$-Amyloid

Immunoregulatory Effects 
 
In  addition  to  its  antimicrobial  activities,  LL-37  can  elicit  host  innate  and  acquired 
immune responses. For example, LL-37 inhibits the binding of endotoxin LPS to its receptor 
complex,  comprising  Toll-like  receptors  (TLRs)  and  CD14,  which  results  in  prevention  of 
sepsis  (Fukumoto  et  al,  2005;  Mookherjee  et  al,  2006)  and  suppression  of  the  synthesis  of 
nitric oxide (Ciornei et al, 2003), TNF-

, prostaglandin E
2
 (PGE
2
), monocyte chemoattractant 
protein-1  (MCP-1),  and  macrophage  inflammatory  protein-2  (MIP-2)  (Ohgami  et  al,  2003). 
Moreover,  LL-37  can  block  macrophage  stimulation  with  lipoteichoic  acid  and 
lipoarabinomannan,  indicating  that  LL-37  can  bind  to  various  molecules  on  bacterial  cell 
membranes (Scott et al, 2002). 
LL-37 chemoattracts monocytes, neutrophils, CD4 T lymphocytes, and eosinophils along 
its concentration gradient via a G-protein coupled receptor, namely, formyl peptide receptor-
like  1  (FPRL1),  on  these  cells  (De  Yang  et  al,  2000;  Tjabringa  et  al,  2006).  However,  the 
appropriate LL-37 concentrations fall within the range between 10
-7
 and 10
-5
 molar, which are 
far greater than those of chemokines used in chemotaxis. In this regard, it is possible that LL-
37  can  play  a  role  as  a  chemoattractant  at  inflamed  periodontal  sites  only  when  elevated 
concentrations  of  LL-37  derived  from  inflamed  gingival  epithelial  cells  and  granules  of 

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Suttichai Krisanaprakornkit and Sakornrat Khongkhunthian 
332 
neutrophils,  which  are  abundant  in  diseased  tissues,  are  sufficient  to  exert  the  chemotactic 
effect. Moreover, LL-37 attracts migration of mast cells in rats (Niyonsaba et al, 2002a) and 
induces  histamine  release  from  mast  cell  granules  via  intracellular  calcium  mobilization 
(Niyonsaba et al, 2001), leading to enhanced phagocytosis of opsonized microorganisms. LL-
37 can also induce dendritic cell differentiation, which then activates cell-mediated acquired 
immunity through a Th1 profile (Davidson et al, 2004). 
Several  studies  have  also  shown  the  inducible  effect  of  LL-37  on  the  expression  of 
several immune-related genes. For instance, LL-37 can induce expression of chemokines and 
chemokine receptors (Scott et al, 2002) via  MAP kinase pathways (Bowdish et al, 2004). It 
can  also  induce  expression  of  intercellular  adhesion  molecule-1  (Edfeldt  et  al,  2006), 
implying  an  indirect  role  for  LL-37 in  chemotaxis  in addition to its  direct  role,  as  indicated 
above.LL-37 transactivates an epidermal growth factor receptor (EGFR) through induction of 
matrix metalloproteinase activity, resulting in interleukin-8 (IL-8) up-regulation and increased 
cell proliferation in human bronchial epithelial cells (Tjabringa et al, 2003). Similarly, LL-37 
enhances  IL-8  expression  and  release  by  human  airway  smooth  muscle  cells,  albeit  through 
purinergic  receptors  (Zuyderduyn  et  al,  2006).  In  addition,  in  the  presence  of  IL-1

,  lower 
LL-37 concentrations can synergistically induce IL-8 synthesis in both human keratinocytes 
and bronchial epithelial cells (Filewod et al, 2009), and up-regulate expression of IL-6, IL-10, 
MCP-1, and MCP-3 in peripheral blood mononuclear cells (Yu et al, 2007).   
With  respect  to  periodontal  cells,  we  have  recently  found  similar  IL-8  mRNA  up-
regulation  by  LL-37  in  both  gingival  epithelial  cells  and  gingival  fibroblasts  in  dose-  and 
time-dependent manners (Figure 1). Interestingly, the kinetics of IL-8 up-regulation between 
these  two  cell  types  shows  distinct  profiles,  indicating  different  signaling  pathways 
controlling IL-8 expression (Figure 1). Therefore, it is possible that LL-37 may be responsible 
for controlling neutrophil transmigration from blood vessels into diseased periodontal tissue 
in chronic periodontitis.