001 Hemostaz bf 9-16

Yüklə 58,67 Kb.

Pdf görüntüsü

tarix	26.03.2018
ölçüsü	58,67 Kb.
	#33450

‹.Ü. Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri

Kanama ve Tromboza E¤ilim

Sempozyum Dizisi No: 36 • Kas›m 2003; s. 9-16

Hemostaz Mekanizmas›

Prof. Dr. Burhan Ferhano¤lu

Hemostaz, kan›n dolaﬂ›mda s›v› halde kalmas›n› sa¤layan fizyolojik me-

kanizmad›r. Fizyolojik mekanizman›n kan›n s›v› halde kalmas›n› sa¤lad›¤› gi-

bi, kan damarlar›nda herhangi bir travma sonucu oluﬂan kanamay› durdurdu-

¤u ve daha sonra ayn› damar›n fonksiyonunu devam ettirmesi için damar›n

p›ht›dan temizlenerek aç›ld›¤› ve bu fonksiyonu da hemostaz arac›l›¤› ile ger-

çekleﬂtirdi¤i bilinmektedir. Hemostaz ile koagülasyon zaman zaman ayn› an-

lamda kullan›lmakta ise de koagülasyonun hemostaz›n sadece bir faz› oldu¤u

unutulmamal›d›r. Hemostaz mekanizmas›n›n üç önemli komponenti vasküler

yap›lar, koagülasyon sistemi ve trombositler, fibrinolitik sistemdir.

Herhangi bir anda damar›n zedelenmesiyle oluﬂan kanamada hemostaz›n

sa¤lanabilmesi amac›yla bu sistemler s›ras›yla; vasküler sistem, trombositler,

koagülasyon sistemi, fibrinolitik sistemin (tamir proçesi) devreye girmesi ile

sa¤lanacakt›r. Ö¤renim kolayl›¤› aç›s›ndan hemostaz bir s›ra ile aç›klanacak

ise de birçok proçesin zamanlama aç›s›ndan birbirinin içine girdi¤i veya para-

lel seyretti¤i unutulmamal›d›r.

Travmadan sonraki 1-2 saniye içinde refleks olarak zedelenen damarda

oluﬂan vazokonstrüksiyon o damarda ak›m›n yavaﬂlamas›na neden olur. Sir-

külasyondaki trombositler endoteldeki hasar› reseptörleri arac›l›¤› ile farkeder

ve zedelenen endotele yap›ﬂ›rlar. Vasküler sistemin antikoagülan ve proko-

agülan özelli¤i oldu¤u bilinmektedir. Endotel; prostasiklin (trombosit adez-

yon ve agregasyonuna engel olarak), trombomodulin (Trombin Trombomo-

dulin ile birleﬂerek Protein C’nin aktivasyonu ve aktive Protein C; FV ve

FVIII’in inaktivasyonuna neden olarak) ve Doku Plasminojen Aktivatörü (tis-

sue plasminogen activator t-PA) sentez ederek antikoagülan özelli¤e sahip

iken, di¤er taraftan Von-Willebrand factor (vWF) sentezi ile trombosit adezyo-

nunu artt›rd›¤› gibi, doku faktörü sentezi ile koagülasyon mekanizmas›n›n ak-

tivasyonuna ve plasminogen activator inhibitor PAI-1 sentezi ile fibrinoliz in-

hibisyonuna neden olabilecektir.

• Burhan Ferhano¤lu

Hemostaz›n sa¤lanmas›nda trombosit aktivasyonu ile koagülasyonun bir-

birinden ayr›lmaz bir bütün oldu¤u tart›ﬂ›lmaz. Trombositler çok çeﬂitli ko-

agülasyon faktörleri ile interaksiyona girerken trombin de güçlü bir trombosit

uyaran› olarak dikkati çeker.

Trombositlerin subendoteliyal

kollajen veya trombin ile stimülas-

yonu prokoagülan fosfolipid olan

fosfatidil serin’in (PS) mikrovesikü-

ler yap› içinde belirginleﬂmesini

sa¤lar. Endotelde sentez edilen NO

ve PGI2 trombositlerin endotele ya-

p›ﬂmas›n› (adezyon) önleyen baﬂl›-

ca yap› olmalar›na karﬂ›n endotel

hasar› ile aç›¤a ç›kan kollajen, Von-

Willebrand (VW) faktörünün ve

trombositlerin bu bölgeye kümelen-

mesine engel olamaz. Adezyonda

trombositlerin GPIb ad›n› verdi¤i-

miz reseptörleri primer olarak gö-

rev al›r. Adezyonu, trombositlerin

agregasyonu takip eder. Agregas-

yon veya trombositlerin birbirine

yap›ﬂarak küme oluﬂturmas› esna-

s›nda trombositlerin GPIIb-IIIa re-

septörleri ve fibrinojen ara ba¤lay›c› molekül görevi üstlenir (ﬁekil 1). Trom-

bositlerde fosfolipaz aktivasyonu araﬂidonik asit üzerinden Tromboxane A2

sentezine varacak reaksiyonlarla trombosit agregasyonuna neden olacakt›r

(ﬁekil 2).

KOAGÜLASYONDA MEMBRAN FOSFOL‹P‹DLER‹N SPES‹F‹K ROLÜ

PS aç›¤a ç›karm›ﬂ trombositler iki önemli koagülasyon mekanizmas›n› ak-

selere ederler.

1. Tenase, 2. Protrombinase reaksiyonlar›

Trombositler bu etkiyi lokal olarak koagülasyon faktörlerinde art›ﬂ, koagü-

lasyon faktörlerinin optimal fonksiyonu için gerekli yap›sal de¤iﬂikli¤in sa¤-

lanmas›, koagülasyon kompleksinde substrate transferini kolaylaﬂt›rma ve ni-

hayet koagülasyonun aktivasyonunu sadece zedelenen bölgede lokalize etme

ﬂeklinde gerçekleﬂtirir.

KOAGÜLASYON MEKAN‹ZMASININ AKT‹VASYONU

Bugün için koagülasyon mekanizmas› n›n transmembran bir protein olup

hücre bütünlü¤ü bozulunca kanla temas eden doku faktörünün FVII’yi aktive

GPIb

Von-Willebrand f.

Trombosit

ﬁekil 1. Trombosit adezyon ve agre-

gasyonu (Harrison’s 14. bas-

k›s›ndan al›nm›ﬂt›r)

ederek baﬂlad›¤› (ekstrinsik yol) görüﬂü hakimdir. Baﬂlang›ç faz› olarak adlan-

d›r›lan bu fazda; Tromboplastin olarak bilinen TF (Tissue factor), FVII/VIIa ile

çok güçlü bir ba¤ oluﬂturur. FVII plazmada inaktif enzim (zymogen) olarak

sirküle ederken sadece %1 veya daha az bir k›sm›n›n aktif formda ( FVIIa) do-

laﬂt›¤› bilinmektedir. TF’e ba¤land›¤› an FVII s›n›rl› bir proteoliz ile FVIIa ya

dönüﬂür. F VIIa, TF ile ba¤land›¤›nda enzimatik aktivitesi çok belirgin artar.

TF membrane proteini oldu¤undan TF:F VIIa kompleksi membrane yüzeyine

yap›ﬂ›r. Bu ﬂekilde koagülasyon mekanizmas› sadece lokal olarak gerekti¤i

yerde aktive olur ve bunun sonucunda s›n›rl› proteoliz ile FIX’u, aktive eder-

ken (FIXa) di¤er bir yoldan do¤rudan do¤ruya FX’u FXa ya dönüﬂtürür. ‹ster

FIXa, FVIIIa-PS (trombosit yüzeyindeki fosfatidil serin) arac›l›¤› ile ister FVIIa

+TF yoluyla oluﬂmuﬂ olsun neticede aktive olan FX (FXa); FVa, FII (Trombin),

PS hep birlikte Protrombinase ad› verilen kompleksi oluﬂturur ve Protrom-

bin’in Trombin’e (FIIa) dönüﬂümü sa¤lan›r. Bu ﬂekilde oluﬂan trombin ve

onun etkisiyle fibrinojenden oluﬂan fibrin’in çok düﬂük düzeyde oldu¤u ve to-

Hemostaz Mekanizmas› •

Aggregation

aspirin

sulphinpyrazone

prostacyclin

dipyridamole

phospholipase

cyclo-oxygenase

thromboxane

synthetase

adenylate

cyclase

phospho-

diesterase

ATP

thromboxane A

endoperoxides

(PGG

and PGH

)

AMP

cAMP

arachidonic acid

GP receptors

dextrans

ﬁekil 2. Trombosit agregasyonuna götüren kimyasal reaksiyonlar ve bu reaksiyonu

uyaran ve inhibe eden ajanlar (Kaynak: AV Hoffbrand ve JE Petit. Clinical

Haematology 2. bask›, Mosby-Wolfe, 1994, London)

• Burhan Ferhano¤lu

talin %4’ünü oluﬂturdu¤u hat›rlanmal›d›r. Trombin Fibrinojen (faktör I) mo-

lekülünden önce FPA, FPB (fibrinopeptid A ve B) fragmanlar›n› kopararak

fibrin monomerleri daha sonra monomerlerin bir araya gelmesi ile fibrin poli-

merlerini oluﬂturur. Trombin ayn› zamanda FXIII’ü (fibrin stabilize eden fak-

tör) aktive ederek fibrin polimerlerinin çapraz ba¤lar›n›n oluﬂmas› ve güçlü

fibrin p›ht›s›n›n meydana gelmesini sa¤lar.

Koagülasyon sisteminde ekstrinsik yol (TF) arac›l›¤›yla baﬂlayan ve az

miktarda fibrin oluﬂumu ile sonlanan ilk koagülasyon aktivasyonu endotel-

den sal›nan TFPI (doku faktör yolu inhibitörü, tissue factor pathway inhibitor)

arac›l›¤› ile bloke edilir.Bu nedenle devreye intrinsik patway girer. ‹ntrinsik

yolun Trombin arac›l›¤›yla FXI’in aktive edilmesiyle devreye girdi¤i, aktive

FXI (FXIa)’in FIX’u aktive etti¤i (FIX a) ve neticede FIX, kofaktör olarak bulu-

nan FVIII, FX ve trombosit PS’in TENASE kompleksini oluﬂturarak FX’u

FXa’ya dönüﬂtürdü¤ü görülür. Bundan sonraki aﬂamada yine yukar›da ifade

edilen Protrombinase kompleksi arac›l›¤› ile Protrombinin Trombine dönüﬂü-

mü ve fibrinojenden çok daha fazla fibrin oluﬂumu ile arzulanan düzeyde ko-

agulum’un meydana geldi¤i görülür. ‹ntrinsik yolun aktivasyonuyla birlikte

yeterli fibrin oluﬂumunun sa¤land›¤› bu faza propogasyon (geliﬂme) faz› ad›

verilir. ﬁekil 3, baﬂlang›ç ve geliﬂme faz›nda oluﬂan koagülasyon aktivasyon

Geliﬂme

Aktivasyon eﬂi¤i

Baﬂlang›ç

Zaman (dak)

n=35

4.7 +/- 0.2

24

6

1214

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

TAT (nM)

ﬁekil 3. 35 örnek üzerinde yap›lm›ﬂ koagülasyon modelinde ortalama clotting time

4.7 dak. olan bu modelde baﬂlang›ç faz›nda nekadar az trombin elde edildi¤i

ve geliﬂme faz›nda ise trombin oluﬂumunun ne kadar artt›¤› gösterilmekte

(Kaynak: KG Mann, K Brummel and S Butenas. What is all that thrombin

for? Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1:1504-1514)

Hemostaz Mekanizmas› •

düzeylerini göstermekte. ﬁekil 4’te hemofililerde geliﬂme faz›nda koagülasyon

sisteminin defekti dikkati çekiyor.

KOAGÜLASYONUN SINIRLANDIRILMASI VE ANT‹KOAGÜLAN YOL

Koagülasyonu aktive eden her yol ayn› seviyede bir inhibitör sistemle

kontrol alt›nda tutulmakta bu ﬂekilde hemostatik mekanizman›n sadece hasar

bölgesinde aktive olmas› ve tamir proçesi tamamlan›r tamamlanmaz zarar gö-

ren vasküler yap›n›n dolaﬂ›ma aç›lmas› mümkün hale gelmektedir.

‹nhibitör mekanizmalar›ndan önemli biri TF ve FVIIa arac›l›¤› ile baﬂlayan

kogülasyonun aktivasyonunun Tissue Faktör Pathway Inhibitor (TFPI) arac›-

l›¤› ile inhibe edilmesidir. TFPI geni yokedilen genetik modifiye farelerde ko-

agülasyon mekanizmas›n›n anormal aktive oldu¤u ve tüketim koagülopatisi

ile öldükleri gösterilmiﬂtir.

TFPI primer olarak endotelde sentez edilir. ‹mmunhistokimyasal analizler

megakaryositlerde varl›¤›n› ortaya koymuﬂtur. Akci¤er ve kalbin TFPI aç›s›n-

dan zengin oldu¤u monositlerin ve makrofajlar›n az miktarda da olsa TFPI

içerdi¤i bilinmektedir.

TFPI %80-85 oran›nda endotel hücre yüzeyinde, %10 plazmada lipoprote-

inlerle sirküle etti¤i ve küçük miktarlarda serbest dolaﬂt›¤› keza %3 oran›nda

Kontrol (n=35)

Hemofili A, 1. hasta

Hemofili A, 2. hasta

Zaman (dak)

1214

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

TAT (nM)

ﬁekil 4. Hemofili A ve B hastalar›n›n propogasyon (geliﬂme) faz›nda trombin oluﬂtur-

madaki yetersizli¤i görülüyor (Kaynak: KG Mann, K. Brummel and S. Bute-

nas. What is all that thrombin for? Journal of Thrombosis and Haemostasis

2003; 1:1504-1514)

• Burhan Ferhano¤lu

trombositlerde bulundu¤u bilinmektedir. ‹V yolla verilen heparinin TFPI dü-

zeyini 2-4 kat artt›rd›¤› bilinmektedir.

TFPI yegane fizyolojik TF:FVIIa kompleksi inhibitörüdür. 3 adet Kunitz ti-

pi inhibitör parçadan oluﬂur. Bir parças› ile TF:FVIIa ile di¤er aktif parças› da

FXa ile birleﬂir. TFPI TF:FVIIa kompleksinin enzimatik yap›s›n› bloke etti¤i gi-

bi TF:FVIIa kompleksini monositler üzerinde parçalar.

Koagülasyonu s›n›rlayan ve karaci¤erde sentez edilen bir di¤er protein

Antitrombin III (ATIII)’tür. ATIII öncelikle serbest dolaﬂan enzimleri inhibe

eder. Bu sayede koagülasyon proçesinin vasküler hasar›n oldu¤u yerle s›n›rl›

kalmas› sa¤lan›r. ATII effektif serin proteaz inhibitörüdür. Heparin benzeri

moleküllerle aktivitesi belirgin artar. ATII; faktör XIa, IXa, Xa, IIa’y› öncelikle

inaktive eder.

FX’ay› inhibe eden bir di¤er protein olan vit K dependan Protein Z (prote-

in Z) ve protein Z dependan inhibitör kompleksi (ZPI) olup negatif yüklü fos-

folipitlere FXa’y› inhibe etmek üzere ba¤lan›r.

Protein C antikoagülan sistemi ise K vitamini dependan protein olup

FVIIIa ve Va’y› inaktive eder. Trombin’in endotelde bulunan trombomodulin

ile birleﬂmesi ile aktive olmakta ve aktive Prot C (aPC) FVII ve FV’i inhibe

XIa

VIII

VIIIa

IXa

VIIa/TF

PLT

TFPI

VII

PLT

Protrombin

Trombin

Fibrinojen

Fibrin

TF

ﬁekil 5. Koagülasyon mekanizmas›

Hemostaz Mekanizmas› •

ederek koagülasyon sistemini inaktive edebilmektedir. Protein C’nin aktivas-

yonunda trombositlerin aktivasyonu artt›r›c› rol oynad›klar› gösterilmiﬂtir.

Vit K dependan kofaktör protein olan Prot S, aPC nin antikoagülan etkisi-

ni artt›rmaktad›r. ‹nsan plazmas›nda protein S’in %30’u serbest dolaﬂ›rken ge-

ri kalan› kompleman regulatuvar protein olan C4b-binding proteine ba¤l› bu-

lunmaktad›r.

F‹BR‹NOL‹T‹K S‹STEM

Trombus içindeki fibrin t-pA’n›n aktivasyonu için en önemli stimülüstür.

Tp-A trombus varl›¤› ile aktive olunca inaktif enzim olan ve karaci¤erde sen-

tez edilen plasminojen aktif enzim olan plasmine dönüﬂür. Urikinase tipi plas-

minojen (u-pA) ise fibrinden ba¤›ms›z bir ﬂekilde aktive olur. T-pA ve u-pA

endotel hücreleri ve aktive trombositlerden sal›nan plasminojen aktivator in-

hibitor-1 (pAI-1) taraf›ndan inhibe edilebilmektedir. PAI-2 ise u-pA’y› tp-A

dan daha fazla inhibe edebilmektedir. Aktif enzim olan plasmin fibrine ba¤-

land›¤›nda major inhibitörü olan alfa2 antiplasminin inhibe edici etkisinden

kurtulabilmektedir. Fibrine ba¤l› plasmin çapraz ba¤lar› olan fibrini parçal›ya-

Heparin

Plazminojen

tPA-i

tPA

Plazmin

FDP

XIIa

APC

PLT

TAF

XIa

VIII

VIIIa

IXa

VIIa/TF

PLT

TFPI

VII

PLT

Protrombin

Trombin

Fibrinojen

Fibrin

Trombomodulin

XII

pZ

ﬁekil 6. Koagülasyonu s›n›rlayan (inhibitör) mekanizmalar

TAFI: Trombin activatable fibrinolysis inhibitor

• Burhan Ferhano¤lu

rak fibrin y›k›m ürünlerinin oluﬂturur. Fibrinolitik sistemi (plasminojen) akti-

ve etme potansiyeli olan daha zay›f aktivatörler ise kallikrein, faktör XI (XIa),

FXII (FXIIa)’dir. Endotel duvar›nda t›pk› monositler ve makrofajlarda oldu¤u

gibi u-pA ve Anneksin II reseptörü ihtiva ederler. Bu ﬂekilde plasmin jeneras-

yonunun etkinli¤ini artt›r›rlar.

KAYNAKLAR

Björn Dahlback. Blood coagulation. Lancet 2000; 355:1627-1632.

Madhu S Bajaj, Jens J Birktoft, Sarah A Steer, S Paul Bajaj. Structure and biology of Tissue Factor Pathway inhi-

bitor. Thromb Haemost 2001; 86:959-972.

Paolo Golino. The inhibitors of the tissue factor: factor VII pathway.Thrombosis Research 2002; 106:257-265.

Peter N Walsh. Roles of platelets and FXI in the initiation of blood coagulation by thrombin. Thromb Haemost

2001; 86:75-82.

JWM Heemskerk, EM Bevers, T Lindhout. Platelet activation and blood coagulation.Thromb Haemost 2002;

88:186-93.

D Gailani, D Ho, M-F Sun, Q Cheng, and P Walsh. Model for a factor IX activation complex on blood platelets:

dimeric conformation of factor XIa is essential. Blood 2001; 973117-3122.

S Butenas, KM Cawthern, CV Veer, ME Di Lorenzo, JF Lock, and KG Mann. Antiplatelet agents in tissue factor-

induced blood coagulation. Blood 2001; 97:2314-2322.

Davie EW, Ratnoff. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964;145:1310-1312.

KG Mann, K Brummel and S Butenas. What is all that thrombin for? Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;

1:1504-1514.

10.

JP Jackson, WS Nesbitt and S Kulkarni. Signaling events underlying thrombus formation. Journal of Thrombosis

and Haemostasis 2003; 1:1602-1612.

11.

CT Esmon. Inflamation and thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1:1343-1348.

16

Yüklə 58,67 Kb.

Dostları ilə paylaş: