6. O. Karamustafalioglu

28

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

Topiramat: 

1. Di¤er  antikonvülzanlara  benzer  flekilde,  voltaj-du-

yarl› Na+ kanallar›n› bloke ederek epileptiform de-

flarjlar›n süresini ve her deflarjda ortaya ç›kan aksi-

yon potansiyellerini azaltmaktad›r. 

2. Valproat, gabapentin ve benzodizepinler gibi beyin-

deki birincil inhibitör nörotransmiter olan GABA ak-

tivitesini,  doza-ba¤l›  olarak  artt›rmaktad›r.  Ancak

topiramat›n  etkilerinin  bir  benzodiazepin  antago-

nisti olan flumazenil taraf›ndan inhibe edilmemesi,

ilginç  olarak  topiramat›n  GABA  reseptör  komplek-

sinde, benzodiazepin-ba¤lanma yerinden baflka bir

yere etki etti¤ini göstermektedir. 

3. Sadece  topiramata  özgü  gibi  görünen  bir  özellik

olarak,  glutamat  reseptör  alt-tiplerinden  kainat  ve

AMPA  reseptörlerini  seçici  olarak  antagonize  eder

(yani; di¤er bir glutamat reseptör alt-tipi olan NMDA

(N-metil-D-aspartik  asit)  reseptörleri  üzerinde  an-

laml› etkisi yoktur). 

4. Karbonik  anhidraz  enzimini  zay›f  olarak  inhibe  et-

mektedir. Ancak bu etkinin antiepileptik aktivitey-

le iliflkili oldu¤u düflünülmemektedir.

5. Valproat  ve  lamotrijin  gibi,  nöronal  uyar›labilirli¤in

kontrolünde rol oynad›¤› bilinen kalsiyum kanallar›

üzerinde düzenleyici etkisi vard›r. 

Topiramat: Farmakokinetik Özellikleri 

Topiramat  g›dalardan  ba¤›ms›z  olarak  h›zla  ve  ne-

redeyse  tümüyle  emilir.  Tek  dozdan  yaklafl›k  2  saat

sonra zirve plazma konsantrasyonlar›na eriflilir. Emilimi

dozla do¤rusal olarak orant›l›d›r, dolay›s›yla doz artt›k-

ça plazma konsantrasyonlar› da artar. Plazma protein-

lerine düflük (%9-17) oranda ba¤lanmas› nedeniyle, di-

¤er  ilaçlarla  etkileflme  olas›l›¤›n›n  az  oldu¤u  bildiril-

mektedir. Topiramat›n hepatik metabolizmas› s›n›rl›d›r.

Böbrekler  de¤iflikli¤e  u¤ramam›fl  (dozun  %80’den  ço-

¤u)  topiramat  ve  metabolitlerinin  at›ld›¤›  ana  yoldur.

Topiramat›n aktif metaboliti bulunmamaktad›r. Sa¤l›k-

l› gönüllülerde plazma ortalama yar›lanma ömrü, gün-

de iki kez kullan›m›n› gerektirecek flekilde, 19-23 saat-

tir. Normal böbrek fonksiyonlar›na sahip kiflilerde yak-

lafl›k  4  günde  kararl›  duruma  eriflilir.  Irk  ve  cinsiyetin

kararl›  durum  farmakokineti¤i  üzerinde  anlaml›  etkisi

yoktur  (1,4-6).  Böbrek  yetmezli¤i  olan  hastalarda  kli-

rens azal›rken, plazma konsantrasyonlar› anlaml› ölçü-

de  artar.  Bu  nedenle  doz  ayarlamas›  önerilmektedir.

Karaci¤er  yetmezli¤inin  ise  topiramat  farmakokineti¤i

üzerinde  çok  az  etkisi  oldu¤u  düflünülmektedir.  Yine

de azalm›fl metabolizasyon aç›s›ndan dikkatli olunma-

l›d›r. Yafla ba¤l› farmakokinetik de¤iflim gözlenmemifl-

tir,  dolay›s›yla  böbrek  hastal›¤›  yoksa  yafll›  hastalarda

doz  azalt›m›n›n  gerekmedi¤i  bildirilmektedir.  Çocuk

hastalarda  da  farmakokinetikler  benzer  ve  lineer  ol-

makla  birlikte,  kararl›  durum  konsantrasyonun  yakla-

fl›k %33 daha az oldu¤u göz önünde bulundurulmal›d›r

(4-6). 

Topiramat›n  klinik  dozlar›yla  ilgili  bilgiler  epilepsi

hastalar›yla  yap›lm›fl  doz  çal›flmalar›ndan  gelmektedir

(7). Epilepside monoterapi için önerilen hedef doz 100-

200 mg/gün, maksimum 500 mg/gündür. Baz› dirençli

epilepsi olgular›nda 1000 mg/güne kadar dozlar›n kul-

lan›ld›¤› bildirilmektedir. Kombinasyon tedavisinde 200

mg/gün en düflük etkili doz olarak saptanm›fl olup, ge-

nel olarak doz aral›¤› 200-400 mg/gündür. Baz› hasta-

larda ek tedavi olarak 1600 mg/güne kadar ç›k›ld›¤› be-

lirtilmektedir.  Yan  etkilerin  tolere  edilmesi  aç›s›ndan

tedaviye  düflük  dozla  bafllanmas›  gereklidir.  Tedaviye

1 hafta süreyle akflamlar› 25 mg/gün dozuyla bafllan-

mas›  önerilmektedir.  Daha  sonra  1-2  haftal›k  aralarla

25 veya 50 mg/gün dozlar›nda artt›r›l›r (4-6). 

Fenitoin ve karbamazepin ile birlikte kullan›ld›¤›nda

topiramat›n  plazma  konsantrasyonlar›  %50  oran›nda

azal›rken,  valproik  asidin  topiramat  plazma  konsant-

rasyonlar›  üzerinde  anlaml›  bir  etkisi  saptanmam›flt›r.

Yeterince araflt›r›lmam›fl olmakla beraber, fenobarbital

ile birlikte kullan›ld›¤›nda topiramat›n plazma konsant-

rasyonun dozla orant›l› olarak artabilece¤i belirtilmek-

tedir.  Di¤er  antiepileptik  ilaçlarla  tedaviye  topiramat

eklenmesi ise, bu ilaçlar›n plazma konsantrasyonlar›n-

da klinik aç›dan anlaml› bir de¤iflime neden olmamak-

tad›r  (4-6).  Topiramat  lityum  düzeylerini  minimum

azaltmaktad›r  (8).  Araflt›rmalar,  topiramat›n  karaci¤er

enzimlerinden sadece CYP2C19’u inhibe etti¤ini göster-

mektedir (9). 

Topiramatla birlikte kullan›ld›¤›nda digoksinin plaz-

ma konsantrasyonu azalabilir. Topiramat özellikle yük-

sek dozlarda oral kontraseptiflerin etkinli¤ini azaltabi-

lir. Barbitüratlar, klasik antipsikotikler, trisiklik antidep-

resanlar,  kafein,  teofilin  ve  kumarin  üzerinde  topira-

mat›n, metabolizma inhibisyonuna yönelik anlaml› bir

etkisinin  saptanmad›¤›  bildirilmektedir.  Alkol  veya  di-

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›

---

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

29

¤er MSS depresan› ilaçlarla etkileflimi araflt›r›lmam›flt›r.

Zay›f bir karbonik anhidraz inhibitörü olan topiramat›n

asetozolamid ve diklorfenamid gibi di¤er karbonik an-

hidraz inhibitörleriyle veya ketojenik bir diyetle birlik-

te kullan›m›ndan, böbrek tafl› oluflumu riskini art›rabi-

lece¤i  için  kaç›n›lmas›  önerilmektedir  (4-6).  Topiramat

gebelikte kullan›m aç›s›ndan C kategorisindedir (1). 

Epilepsi  hastalar›ndan  edinilen  deneyimler  topira-

mat›  n  hepatik,  kardiyak,  pankreatik  ve  hematolojik

toksisiteyle  ba¤lant›l›  olmad›¤›n›  ve  tedavi  s›ras›nda

kan düzeyi izlemi gerektirmedi¤ini göstermektedir. 

Topiramat: Etkinlik

Bipolar Bozuklukta Topiramat

Di¤er antikonvülzan ilaçlar gibi, topiramat› da bipo-

lar  bozuklu¤un  tedavisindeki  etkinli¤i  ve  güvenlili¤i

aç›s›ndan de¤erlendiren klinik çal›flmalar bulunmakta-

d›r. Aç›k etiketli bir çal›flmada, önceki tedavilere yan›t

vermeyen  58  psikiyatri  hastas›nda  topiramat  tedavisi

de¤erlendirilmifltir  (10).  Bu  çal›flmadaki  hastalar›n  bü-

yük bir alt-grubu h›zl› döngülü bipolar bozukluk hasta-

s›d›r (bipolar I, n=14; bipolar II, n=6; karma epizod, n=7;

BTA bipolar, n=7; siklotimi, n=10; toplam, n=48). Hasta-

lar›n  18’inin  daha  önce  geleneksel  duygudurum  den-

geleyicilerinin yan› s›ra lamotrijin ve/veya gabapentin

tedavisine de yan›t vermedi¤i belirtilmektedir. Ortala-

ma 200 mg/gün topiramat›n kullan›ld›¤› 16 haftal›k ça-

l› flma sonucunda, hastalar›n 23’ünde (%52) belirgin ve-

ya orta düzeyde iyileflme oldu¤u bildirilirken; 16 hasta-

da de¤iflim olmam›fl, 6 hastada ise belirtilerde kötülefl-

me meydana gelmifltir. En belirgin düzelmenin bipolar

bozukluk  tip  I  hastalar›nda  oldu¤u  belirtilmifltir  (%64).

Bu çal›flmada topiramata yan›t veren hastalar›n ço¤un-

lu¤unda  tedaviye  yan›t,  optimum  doza  (200  mg/gün)

ulafl›ld›ktan  sonraki  72  saat  içinde,  yani  görece  erken

dönemde gözlenmifltir. Yazarlar tedaviye dirençli bipo-

lar bozukluk hastalar›nda, topiramat›n uygun bir teda-

vi  seçene¤i  olabilece¤i  sonucuna  vard›klar›n›  belirt-

mektedirler. Bununla birlikte, hastalar›n standart bipo-

lar bozukluk ölçüm araçlar› yerine, likert tipi bir ölçek-

te  de¤erlendirilmesi;  bu  çal›flman›n  sonuçlar›n›n  yo-

rumlanmas›nda s›n›rl›l›k yaratmaktad›r. Bir baflka aç›k

çal›flmada önceki tedavilere yan›ts›z veya k›smi yan›t-

l›, manik/karma epizod geçiren 30, depresif epizod ge-

çiren 11 ve görece ötimik durumdaki 13 bipolar hasta-

n›n tedavisine topiramat eklenmifltir (11). Hastalar›n ilk

3 ay süreyle iki haftada bir ve sonras›nda ayl›k olarak

Young  Mani  Derecelendirme  Ölçe¤i  (YMRS)  ve  Klinik

Global ‹zlenimler Ölçe¤i (CGI) ile de¤erlendirildikleri ça-

l›flmada; ortalama tedavi süresi 123 gün, ortalama to-

piramat dozu 256 mg/gün olarak gerçekleflmifltir. Bafl-

lang›çta manik belirtileri olan hastalarda 4. haftan›n so-

nunda  anlaml›  düzelmeler  saptan›rken,  bafllang›çta

depresif belirtileri olan ya da ötimik durumdaki hasta-

larda  ise  bir  de¤iflim  gözlenmemifltir.  Bu  çal›flmada

depresif  belirtiler  üzerinde  bir  etki  saptanmam›fl  ol-

makla  birlikte,  bipolar  I/II  depresif  epizod  geçirmekte

olan  (Hamilton  Depresyon  Derecelendirme  Ölçe-

¤i–HAMD puan› ≥ 16) 36 hastan›n topiramat (ortalama

176  mg/gün)  veya  bupropion  SR  (ortalama  250

mg/gün)  tedavisine  randomize  edildi¤i  8  haftal›k  tek

kör  çal›flmada,  iki  gruptaki  tedaviye  yan›t  oranlar›n›n

benzer oldu¤u bildirilmifltir (12). Tedaviye dirençli bipo-

lar  I  bozuklu¤u  olan  18  (mani,  n=12;  hipomani,  n=1;

karma  epizod,  n=5;  h›zl›  döngülü,  n=6)  ve  flizoafektif

bozuklu¤u olan 2 hastada tedaviye topiramat›n eklen-

di¤i bir baflka aç›k çal›flmada ise ikinci haftadan itiba-

ren  düzelmenin  bafllad›¤›,  beflinci  haftan›n  sonunda

hastalar›n  %60’›n›n  tedaviye  yan›t  verdi¤i  bildirilmifltir

(8). En az bir psikiyatrik komorbiditesi bulunan dirençli

bipolar bozukluk hastalar›n›n geriye dönük de¤erlendi-

rilmesinde, tedavilerine topiramat eklenen 14 hastan›n

9  (%64)’unda  belirtilerin  fliddetinde  azalmayla  birlikte

ifllevsellikte iyileflme oldu¤u, hastalar›n 8 (%73)’inde ise

efllik  eden  komorbid  durum  aç›s›ndan  da  anlaml›  dü-

zelme meydana geldi¤i bildirilmektedir (13). 

Tedaviye dirençli hastalardaki bu sonuçlar›n yan› s›-

ra, direnç kriterinin aranmad›¤› çal›flmalarla ilgili yay›n-

lar da bulunmaktad›r. Geriye dönük bir çal›flmada (14),

bipolar bozukluk klini¤inde izlenen ve tedavisinde topi-

ramat kullan›lan bütün hastalar (n=76) gözden geçirile-

rek,  klinik  yan›t  CGI  ile  de¤erlendirilmifltir.  Hastalar›n

%47’sinde  hafif,  %13’ünde  orta-ileri  düzeyde  iyileflme

oldu¤u gözlenmifltir. Araflt›rmac›lar tedaviye yan›t veren

gruptaki hastalarda, yan›t vermeyenlere göre kullan›lan

ortalama  dozun  anlaml›  olarak  daha  yüksek  (180

mg/gün) oldu¤unu bildirmektedir. Grunze ve arkadaflla-

r›n›n ileriye dönük çal›flmas›nda (15), topiramat›n potan-

siyel  antimanik  etkinli¤inin  de¤erlendirilmesi  için  farkl›

O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran

---