6. O. Karamustafalioglu

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

31

yona kaymay› belirleyebilmek amac›yla HAM-D kulla-

n›lm›flt›r.  Çal›flma  sonunda,  topiramat  tedavisiyle  has-

talar›n  %70.7’sinin  12  ayl›k  çal›flma  süresini  tamamla-

d›¤›,  manik  belirtilerde  2.  haftadan  itibaren  bafllayan

anlaml› düzelmenin çal›flma sonuna kadar korundu¤u,

hastal›¤›n tekrarlama oranlar›n›n çal›flman›n 12 ay› bo-

yunca bir önceki y›ldan anlaml› olarak daha az oldu¤u

ve  depresif  belirtilerde  art›fl  olmad›¤›  bildirilmektedir.

Aç›k tasar›ml› olmas›na ra¤men bu çal›flma topirama-

t›n, akut dönemde sa¤lanan tedaviye yan›t›n uzun dö-

nemde  de  korunmas›nda  faydal›  olabilece¤ini  düflün-

dürmektedir (19).

Topiramat›n  bipolar  bozuklukta  monoterapi  veya

ek tedavi olarak kullan›m›yla ilgili yay›nlanm›fl çift-kör,

kontrollü bir çal›flma henüz bulunmamaktad›r. Bunun-

la  birlikte  Chengappa  ve  arkadafllar›  (20)  2001  y›l›nda

yay›nlad›klar› bir gözden geçirme yaz›s›nda, Daniel Van

Kammen’in  grubunun  yürütmekte  oldu¤u  randomize,

plasebo kontrollü, faz II topiramat çal›flmas›n›n ilk veri-

lerinden söz etmektedirler. Akut bipolar I mani hasta-

lar›nda topiramat›n iki sabit dozunun kullan›ld›¤›, para-

lel gruplu ve 3 haftal›k bu çal›flman›n ilk verilerinin is-

tatistiksel olarak anlaml› olmad›¤› bildirilmektedir. Bu-

nunla birlikte, antidepresan kullan›m›yla ba¤lant›l› ma-

niler  d›flar›da  b›rak›larak  yap›lan  post-hoc  analizlerde,

yüksek doz (512 mg/gün) topiramat tedavi grubunda,

YMRS  puanlar›ndaki  azalman›n  plasebodan  anlaml›

olarak daha fazla oldu¤unun gösterildi¤i de eklenmek-

tedir. 

Bu sonuçlar topiramat›n bipolar bozuklu¤un tedavi-

sinde  bir  seçenek  oluflturabilece¤ini  düflündürmekte-

dir. Bununla birlikte, bipolar bozuklu¤un akut ve idame

dönemde,  tek  bafl›na  veya  ek  tedavi  olarak  kullan›-

m›yla  ilgili  kör  ve  plasebo/aktif  kontrollü  çal›flmalar›n

sonuçlar›n›n yay›nlanmas›, topiramat›n etkinli¤inin da-

ha net de¤erlendirilmesini sa¤layacakt›r. 

Alkol/Madde Kullan›m Bozukluklar›nda

Topiramat 

Son dönemde alkol/madde yoksunluk belirtilerinin

tedavisinde  antikonvülzanlar›n  etkinli¤inin  araflt›r›ld›¤›

çal›flmalar yay›nlanmaya bafllam›flt›r (21). Henüz kont-

rollü çal›flmalar olmamakla birlikte, olgu sunumlar› ve

aç›k  çal›flmalarda,  baz›  antikonvülzan  ilaçlar›n  (karba-

mazepin,  valproat,  gabapentin,  vigabatrin)  alkol  yok-

sunlu¤unun tedavisinde benzodiazepinlere benzer dü-

zeyde etkili oldu¤u öne sürülmektedir (21). Antikonvül-

zan ilaçlar ba¤›ml›l›k riski tafl›mamalar› ve alkolle etki-

le flimlerinin minimum olmas› nedeniyle, alkol yoksun-

lu¤u tedavisinde benzodiazepinlere göre daha avantaj-

l›  olabilirler.  Antikonvülzanlar  ayr›ca,  yoksunluk  send-

romu s›ras›ndaki psikiyatrik belirtilerin tedavisinde de

daha etkili olabilir. 

Topiramat›n  alkol  yoksunluk  sendromu  kaynakl›

epileptik nöbetler üzerindeki etkinli¤i, aç›k etiketli bir

pilot  çal›flmada  de¤erlendirilmifltir  (3).  Çal›flmaya  alkol

ba¤›ml›l›¤› tan›s› konan ve hem alkol kullan›rken, hem

de  yoksunluk  s›ras›nda  tonik-klonik  nöbet  öyküsü

olan 12 hasta al›nm›fl ve hastalara 30 gün süreyle gün-

de iki kez 50 mg topiramat uygulanm›flt›r. EEG çekim-

leriyle izlenen hastalar›n hiç birinde çal›flma süresince

nöbet gözlenmemifl ve 2 hastadaki kilo kayb› (4 hafta-

da 3-3.5 kg) d›fl›nda istenmeyen etki ortaya ç›kmam›fl-

t›r.  Yazarlar  100  mg/gün  dozunda  topiramat›n,  alkol

yoksunluk  sendromuna  ba¤l›  tonik-klonik  nöbetleri

önlemede etkili ve güvenli oldu¤u sonucuna vard›kla-

r›n› belirtmektedirler (3). Çal›flman›n küçük ölçekli, aç›k

ve  kontrolsüz  olmas›n›  ak›lda  tutmakla  birlikte,  kulla-

n›lan  topiramat  dozunun  görece  düflük  olmas›  ve  iyi

tolere  edilmesi,  topiramat›n  alkol  yoksunluk  sendro-

mundaki tedavi seçeneklerinden biri olarak düflünüle-

bilece¤ini göstermektedir. Karaci¤er metabolizasyonu-

nun düflük olmas› (%20) da topiramat›n, karaci¤er has-

tal›klar› aç›s›ndan riskli olan bu grupta avantajl› olma-

s›n› sa¤layabilir. 

Topiramat›n opiat yoksunluk sendromunun tedavi-

sinde  etkili  olabilece¤ini  öne  süren  araflt›rmac›lar,  bu

ilac›n reseptör düzeyindeki etkilerinden yola ç›kmakta-

d›rlar. Biyokimyasal, davran›flsal ve elektrofizyolojik ça-

l›flmalar  opiat  yoksunlu¤u  belirtilerinde  lokus  seruleus

(LC) bölgesindeki noradrenerjik hücrelerin aktivasyonu-

nun önemli bir rol oynad›¤›n› göstermektedir. LC norad-

renerjik  hücrelerinin  yoksunluk  nedeniyle  indüklenen

aktivasyonunda,  nükleus  paragigantosellülaristen  uza-

nan  glutamaterjik  projeksiyonun  önem  tafl›d›¤›  düflü-

nülmektedir (22,23). Bu aktivasyon glutamaterjik NMDA

reseptörleriyle  de¤il,  daha  çok  AMPA  reseptörleri  üze-

rinden  iletiliyor  gibi  görünmektedir.  Dolay›s›yla  opiat

yoksunluk belirtilerinin ortaya ç›k›fl›nda AMPA reseptör-

lerinin aktivasyonunun rol oynad›¤› öne sürülebilir. He-

O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran

---

32

Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 / 

Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

nüz  araflt›rma  aflamas›nda  olan  seçici  AMPA  reseptör

antagonisti LY293558 ile yap›lan in vivo ve in vitro ça-

l›flmalar, bu bilefli¤in LC nöronlar›nda morfinle indükle-

nen aktivasyonu bask›lad›¤›n› göstermifltir (23). Ayn› bi-

leflikle yap›lan hayvan çal›flmalar› AMPA antagonistleri-

nin opiat yoksunlu¤unun davran›flsal belirtilerini de ön-

leyebildi¤ini göstermektedir (23,24). Topiramat›n farma-

kodinamik etkileri aras›nda kainatla aktive edilen AM-

PA  reseptörlerinin  inhibisyonu  da  yer  almaktad›r.  Bu

anlamda topiramat klinikte kullan›labilen tek AMPA an-

tagonistidir (25). 

Topiramat kullanarak opiat yoksunluk sendromunu

baflar›yla tedavi ettikleri 3 olgunun ard›ndan (26), Zulli-

no ve arkadafllar› opiat ba¤›ml›s› 30 hastada, opiat yok-

sunluk  belirtilerinin  tedavisinde  klonidin,  topiramat  ve

karbamazepin/mianserin  kombinasyonunun  etkinlik

ve  güvenlili¤ini  araflt›rm›flt›r  (25).  Kontrol  ilac›  olarak

karbamazepin/mianserin  kombinasyonun  seçilme  ne-

deni ise daha önceki bir çift-kör, randomize çal›flmada

(n=32),  opiat  yoksunluk  sendromunda  karbamazepin/

mianserin kombinasyonunun klonidinle karfl›laflt›r›lm›fl

olmas› ve yoksunluk sendromuyla psikiyatrik belirtile-

rin  iyileflmesi  aç›s›ndan,  her  iki  tedavinin  eflde¤er  dü-

zeyde  etkili  bulunmufl  olmas›  olarak  belirtilmektedir

(27). Çal›flma ilaçlar› hastalara giderek azalt›lan dozlarda

ve gerekli oldu¤unda uygulanan standart tedavi proto-

kolleri eflli¤inde verilmifltir (Tablo 2). Çal›flma sonucunda

topiramat  grubunda,  karbamazepin/mianserin  ve  klo-

nidin gruplar›na göre daha yüksek etkinli¤in göstergesi

olarak,  ek  tedavi  gereksinimi  anlaml›  oranda  daha  az

gerçekleflmifltir.  Ayr›ca  klonidin  dozlar›n›  hipotansiyon,

karbamazepin dozlar›n› ise bulant› ve kusma nedeniy-

le  azaltmak  veya  atlamak  gerekirken;  topiramat  gru-

bunda doz azalt›m› gereksinimi daha az olmufltur. Ya-

zarlar bu sonucu, topiramat tedavisinin daha iyi tolere

edildi¤i fleklinde yorumlam›fllard›r (25).

Bir olgu sunumunda, kannabis ba¤›ml›l›¤› olan bir fli-

zoaffektif  bozukluk  hastas›nda,  duygudurum  dengele-

yici özelliklerinden yararlan›lmak amac›yla antipsikotik

tedaviye  topiramat  eklenmifltir.  Topiramat  dozu  afla-

mal› olarak art›r›lm›fl ve 3’ncü ayda hasta 150 mg/gün

topiramat  kullanmaya  bafllad›¤›nda,  kannabis  kullan›-

m›n›n  dramatik  olarak  azald›¤›  gözlenmifltir.  ‹lginç  bir

flekilde,  tedavinin  7’nci  ay›nda  topiramat  dozu  100

mg/güne azalt›lm›fl ve bu doz azalt›m›n›n ard›ndan has-

tan›n kannabis kullan›m› tekrar eski düzeyine dönmüfl-

tür. Topiramat dozu tekrar 150 mg/güne artt›r›ld›¤›nda

hastan›n madde arama istek ve davran›fl› h›zla azalm›fl

ve  kullan›m›  kesilmifltir  (28).  Topiramat›n  alkol/madde

yoksunlu¤u  tedavisinin  yan›  s›ra,  ba¤›ml›l›k  ve  madde

arama istek ve davran›fl› (craving) üzerindeki olas› etki-

leri üzerinde daha ileri araflt›rmalar›n yap›lmas› gerek-

mektedir. ‹lginç bir bulgu, bu etkilerin doza ba¤›ml› ola-

rak geliflip geliflmedi¤inin gösterilmesi olabilir. 

Topiramat›n nikotinin beyindeki etkileri üzerindeki

aktivitesi in vivo bir çal›flmada araflt›r›lm›flt›r (29). Niko-

tinin  ödüllendirici  ve  ba¤›ml›l›k  yarat›c›  özelliklerinin

mezokortikolimbik dopamin (DA) sisteminin aktivasyo-

nuna  dayand›¤›  düflünülmekle  birlikte,  tek  bafl›na  DA

reseptörleri  üzerinden  etkiyen  farmakolojik  sistemler

nikotin ba¤›ml›l›¤› belirtilerini azaltmada yeterli olma-

maktad›r. Yak›n zamanl› çal›flmalar glutamat reseptör

antagonistlerinin,  nikotinle  indüklenen  nörokimyasal

ve  lokomotor  aktivite  art›fl›n›  azaltt›¤›n›  göstermekte-

Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›

Günler

KBZ

KLN

TPM

Yan etkiler 

Gerekti¤inde verilen ilaçlar

(n=10)

(n= 10)

(n= 10)

1.

600 mg

600 mg

500 mg

Uykusuzluk 

Zolpidem,zopiklon, imipramin

2.

600 mg

600 mg

500 mg

Anksiyete 

Olanzapin, levomepromazin

3.

600 mg

600 mg

500 mg

Ajitasyon 

4.

600 mg

300 mg

400 mg

Kas a¤r›s›

‹buprofen

5.

600 mg

225 mg

300 mg

Kas spazm›

Tizanidin, tolperizon

6.

600 mg

150 mg

250 mg

Diyare

Lopermid

7.

600 mg

75 mg

150 mg

8.

400 mg

100 mg

9.

400 mg

50 mg

10.

200 mg

KBZ:karbamazepin, KLN:Klonidin, TPM:topiramat.

Tablo  2.  Opiat  yoksunlu¤unda  topiramat,  klonidin  ve  karbamazepin/mianserin  kombinasyonunun  karfl›laflt›r›lmas›:  günlere  göre  tedavi

flemas› [Zullino ve ark. (25)].  

---