Adaptivní imunita

Yüklə 3,72 Kb.

Pdf görüntüsü

tarix	17.01.2018
ölçüsü	3,72 Kb.
	#21502

Adaptivní imunita
Marcela Vlková

Major histocompatibility complex (MHC)

Human leukocyte antigens
(HLA)

MHC
• Receptory tvořené glykoproteiny
• Jsou exprimovány na povrchu všech jaderných
buněk
• Slouží k rozpoznání „vlastního a cizího“ pro T, B
a NK lymfocyty
• Hlavní funkce – nabídka zpracovaných
peptidových fragmentů pro T-lymfocyty

Charakteristika molekul (antigenů) MHC

• Molekuly MHC I třídy jsou přítomny na všech jaderných
buňkách(tedy ne na erytrocytech!)
• Molekuly MHC II třídy jsou přítomny na buňkách
imunitního systému (buňky předkládající antigen –
dendritické buňky, makrofágy, B-lymfocyty), dále na
buňkách endotelových a na epitelu thymu.

• Exprese molekul MHC I je na většině buněk zvýšena
působením IFN, TNF, LT (tedy při vrozených imunitních
reakcích)
• Expresi molekul MHC II  na buňkách presentujících
antigen, vaskulárních endotelových buňkách, ale i na
jiných buňkách (ne však na neuronech) zvyšuje IFN

HLA antigeny
• HLA – I
• Prezentace antigenu CD8+ T lymfocytům
• Prezentované antigeny jsou produktem buněčné
proteosyntézy

• HLA-II
• Prezentace na APC
• Antigeny předkládány CD4+ T lymfocytům
• Antigeny jsou exogenního původu

Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM)
© 2005 Elsevier
Vazba antigenu na HLA-I a HLA-II antigeny

Charakteristika genů MHC
• Dvě třídy: MHC I a MHC II
(HLA I, HLA II)
    (krátké raménko 6. chromosomu)

• Polymorfismus:

Geny MHC jsou nejpolymorfnějšími geny v genomu
• Kodominantní exprese:

Každý jedinec má dvě alely (od obou rodičů); označují se
      číslicemi (např. HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 …)
• Soubor MHC alel na chromosomu se nazývá
   haplotyp

Charakteristika interakcí mezi MHC a peptidy

• MHC molekuly neodlišují peptidy vlastní a cizí

• MHC molekuly vážou řadu strukturálně podobných
peptidů (x TCR-epitop)

• Vazba je nekovalentní, ligand pro MHC I sestává z 8-11
aminokyselin, pro MHC II cca z 10-30

Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM)
© 2005 Elsevier

Vztah antigenů HLA k chorobám
• Choroby s imunologickou patogenezí (např. autoimunitní,
jako revmatoidní arthritida, juvenilní diabetes, celiakie..)
• Choroby s etiopatogenezí nejasnou (psoriasis vulgaris,
m. Bechterev)
• Choroby, u nichž se imunopatogenetický mechanismus
neuplatňuje (narkolepsie, idiopatická hemochromatóza,
adrenogenitální syndrom)

Možné příčiny: HLA antigen je znakem přítomnosti patognostického
genu, HLA antigeny jsou receptory pro mikroby, fenomen
molekulárního mimikry a zkřížená reaktivita

Vztah antigenů HLA k chorobám
(pacienti v %, kontroly v %, relativní riziko)
M. Buc, 1997
• Narkolepsie: HLA-DQ6   (100 – 25 -  297,0)

• M. Bechterev: HLA-B27   (96 – 9 – 87,4)

• Celiakie: HLA-DR7/DR3  (34 – 1 -  60,0)
       HLA-DQ2  (100 – 72 – 38,5)

• Juvenilní diabetes mellitus: HLA-DR3/4 (32 – 1 – 47,0)

• Revmatoidní arthritida: HLA-DR4 (50 – 19 – 4)

IMUNITA ADAPTIVNÍ

Antigen prezentující buňky
• Dendritické buňky
• Monocyty, makrofágy
• B-lymfocyty

Dendritické buňky
• Jsou mostem mezi přirozenou a adaptivní
imunitou
• Presentace antigenů T lymfocytům –
adaptivní imunitní reakce
• Zdroj kostimulačních signálů
• Podpora vrozené imunity (interakce s NK, NKT,
Tlymfocyty gd)

APC

APC

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Populace lidských dendritických buněk
• Myeloidní  (
dermis
, dýchací cesty, střevo,
thymus, slezina, játra, lymfoidní tkáně)
• Plasmacytoidní (lymfoidní orgány, játra, plíce,
kůže)
• Langerhansovy  (
epidermis
, slizniční epitel)

Dendritická buňka jako antigen prezentující
buňka

Cesty antigenů
© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Presentace antigenů lymfocytům T
• T-lymfocyty poznávají antigeny pouze ve formě peptidových
fragmentů vázaných na MHC I nebo II.

• HLA antigeny musí být stejné, jako má příslušný konkrétní jedinec
(Fenomen MHC-restrikce).

• Antigen musí být nejdříve v buňkách
„zpracován“ (processing)-
nativní protein je proteolyticky degradován na peptidy, které se
(intracelulárně) váží na molekuly MHC. Tento komplex se dostává na
buněčnou membránu, kde je schopen reagovat s TCR.

• T-lymfocyty jsou schopny poznávat i lipidové a glykolipidové
struktury: je to populace NK-T, která poznává tyto antigeny
„neklasickými molekulami MHC“ – CD1

•
Imunogennost  proteinových antigenů je určena schopností buněk
předkládajích antigen vytvořit peptidy, které se budou vázat na
vlastní  molekuly MHC.

Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM)
© 2005 Elsevier
Interakce TCR-polypeptid-HLA molekula

Lymfocyty T a B jsou základními operačními jednotkami
adaptivní imunity
• T-lymfocyty jsou zaměřeny na intracelulární
antigeny
• B-lymfocyty na extracelulární antigeny
• T-lymfocyty neprodukují imunoglobuliny

Charakteristika adaptivní imunity
Specifičnost
Repertoár
Autotolerance
Paměť
Přiléhavé efektorové mechanismy

ANTIGEN – adaptivní imunita
(Antibody generating substance)

• Struktury, na něž reaguje adaptivní imunitní systém.
• Receptory lymfocytů B a T poznávají epitopy
antigenů (epitopy B, epitopy T).
• Antigenní molekuly jsou proteiny, cukry, nukleové
kyseliny a jejich komplexy, původu exogenního
(mikroorganismy, alergeny, transplantované tkáně) i
endogenního (krevně-skupinové substance,
nádorové antigeny, „autoantigeny“).
Antigennost vs. imunogennost

Adaptivní imunita:
charakteristické rysy
Specifičnost:
Přirozená imunita: Jsou rozeznávány struktury,
které jsou stejné u řady cizorodých agens
(PAMP)

Adaptivní imunitní systém naproti tomu
poznává a odlišuje různé epitopy antigenů (T-, B-)

Adaptivní imunita: specifičnost
Všechny fáze adaptivní imunitní reakce (poznání
antigenu, aktivace lymfocytu, efektorové
mechanismy) jsou zaměřeny na konkrétní
antigenní determinantu (epitop)

Lymfocyt má genetickou informaci pro jeden
„antigenní receptor“ zajišťující tvorbu tisíce
identických kopií tohoto receptoru.

Adaptivní imunita:
charakteristické rysy
Receptory:
U adaptivní imunity receptory lymfocytů T a B
vznikají somatickým  přeskupováním genů.

Adaptivní imunita:
charakteristické rysy
Rozsah repertoáru:
Adaptivní imunitní systém je
schopen odlišit (TCR, BCR lymfocytů) více než

10
7-8

epitopů antigenů.
• Schopnost poznat různé antigeny je takřka
• neomezená.  Odhaduje se, že adaptivní imunitní systém
dokáže odlišit cca 10
12 -15
epitopů.

• Příčiny diverzity:
• Somatické rekombinace (somatické přeskupování genů).
• Mutační mechanismy.

Lymfocyty B a T poznávají odlišné epitopy
antigenních molekul
(epitopy B lymfocytu:
sekvenční i konformační na nativní molekule,
epitopy T lymfocytu: většinou lineární peptidy
tvořené intracelulárně při přípravě antigenu k
presentaci)
Imunodominantní epitopy

Postuláty klonální selekční teorie
(
Macfarlane Burnet)
• Každý lymfocyt má jeden typ receptoru s jedinečnou
specificitou
• Interakce mezi epitopem antigenu a receptorem
schopným ji vázat vede k aktivaci lymfocytu
• Buňky, které vznikly z aktivovaných lymfocytů proliferací
a diferenciací mají receptory stejné specificity.
• Lymfocyty, které mají receptory pro tělu vlastní antigeny
jsou v časném stadiu vývoje lymfoidních buněk
odstraněny a tudíž v repertoáru zralých lymfocytů chybí
(„forbidden clones“)

Klonálně selekční teorie
efektorové
efektorové
buňky
antigen
antigen
paměťové
paměťové
buňky
Eliminace
autoreaktivních
klonů
Eliminace
autoreaktivních
klonů
Krev a periferie
Krev a periferie
expanze
expanze
Smrt
buňky
Smrt
buňky
Smrt
buňky
Smrt
buňky

Vrozená imunita:
charakteristické rysy
Autoreaktivita:
Adaptivní imunita se vytvořila k poznávání
„cizích “, mikroorganismů, ale také vlastních
molekul.

Paměť:
Vytvoření imunologické
paměti je pro adaptivní imunitu příznačné
– primární a sekundární reakce, „booster“.

Downloaded from: StudentConsult (on 15 July 2006 09:09 AM)
© 2005 Elsevier
Dvě větve adaptivní imunity

Produkce
cytokinů

Receptor lymfocytů T (TCR
TCR

T-lymfocyty

Základní subpopulace T-lymfocytů
• Cytotoxické T-lymfocyty (CD8+): zabíjejí cílové buňky.
Rozeznávají komplex HLA-I-antigenní polypeptid.
• Pomocné T-lymfocyty (CD4+): produkcí pomocných
signálů umožňují aktivaci a diferenciaci B- lymfocytů
a aktivaci makrofágů. Rozeznávají komplex HLA-II-
antigenní polypeptid.
• Regulační T-lymfocyty (CD4+): účastní se udržování
imunitní tolerance

Vývoj T a B lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Vývoj T-lymfocytů

Molekulárně genetická podstata
specifičnosti
• Geny pro TCR (BCR) větší počet genových segmentů,
které se při vývoji T- nebo B-lymfocytů přeskupují
• Jsou složeny z Varibilních segmentů, Diversitních
segmentů a Konstantních segmentů
• Na koncích V, D a J jsou krátké sekvence nukleotidů,
které jsou rozeznávány Rekombinázami RAG1 a RAG2,
probíhá vyštěpení segmentů mezi vybranými D a J
segmenty a poté dochází ke spojení odstřižených
konců D a J nově syntetizovaným úsekem N působením
terminální transferázy a dalších enzymů
• Nejprve dochází k D-J přeskupení, poté následuje V-D
přeskupení

VDJ rekombinace při vzniku variabilního místa
Germline configuration
Germline configuration
D to J recombination
D to J recombination
V to DJ recombination
V to DJ recombination
transcription, splicing
transcription, splicing
V segments
V segments
D segments
D segments
J segments
J segments
Constant region exons
Constant region exons
Adapted from Janeway 2001
Adapted from Janeway 2001

Co zvyšuje variabilitu specifických
vazebných míst
• Pro jednotlivé řetězce TcR je různý počet
kombinací VDJ genových segmentů
• Spojovací variabilita: po vyštěpení genových
úseků během DJ a VD přeskupení – zbývající
konce nejsou odstřiženy přesně a spojují se nově
syntetizovaným úsekem N s náhodnou sekvencí
nukleotidů
• Vznik TcR řetězců s odlišnou sekvencí
aminokyselin ve vazebném místě pro antigenní
fragment prezentovaný v kontextu HLA molekul

Vývoj lymfocytů v thymu

Vývoj T lymfocytů v thymu αβ
• Dvojitě negativní pro-T lymfocyty (CD4-CD8-)
přeskupují genové segmenty pro řetězce γδ a
pro řetězec β a preTα
• Vznik 2 heterodimerů na povrchu γδ a β preTα
• Reakce s β preTα vypnutí genu pro TCR γδ,
přeskupení genů pro TCRα
• další maturace  - vznik TcR αβ
• Počátek exprese CD3
• Dvojitě pozitivní pre-T lymfocyty (CD4+CD8+)

Thymová výchova T-lymfocytů
• Pozitivní selekce buněk reagujících s nízkou afinitou s
HLA antigeny na povrchu antigen- prezentujících
buněk. Probíhá v kortikální oblasti. Zajišťuje přežití
jen těch thymocytů, které později rozpoznají komplex
antigen-HLA.
• Negativní selekce – apoptózou hynou thymocyty
reagující s vysokou afinitou s komplexy HLA-
autoantigeny. Probíhá zejména v subkortikální oblasti
thymu. Zajišťuje odstranění autorektivních klonů.
• V průběhu obou procesů hyne více než 85%
thymocytů.

Vývoj T lymfocytů v thymu αβ
• Dvojitě pozitivní pre-T lymfocyty (CD4+CD8+)
• Pozitivní selekce – interakce s HLA kortikálních buněk
thymu
• Negativní selekce – rozpoznání komplexů Ag-HLA I.třídy
(nebo II) prezentovaných dendr. b., makrofágy.
• Pre -T lymfocyty, které reagují s molekulami HLA I.třídy
postupně snižují expresi CD4 a ponechávají si CD8+ se
stávají CD8+ T lymfocyty
• Pre -T lymfocyty, které reagují s molekulami HLA II.třídy
postupně snižují expresi CD8 a ponechávají si CD4+ se
stávají CD4+ T lymfocyty

TCR receptor

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Alelická exkluze
• T lymfocyt, který prodělal přeskupení -
všechny TcR na jeho povrchu rozpoznává
jediný Ag fragment
• U heterozygotních jedinců přeskupení
genových segmentů pouze na 1 chromosomu,
na druhém se přeskupovat nemůže

Aktivace T lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Aktivace T-lymfocytů
• T-lymfocyty mohou být stimulován pouze
komplexy antigen-HLA.
• HLA antigeny musí být stejné, jaké má
příslušný konkrétní jedinec = fenomén HLA
restrikce (syngenní preference).

Presentace antigenů lymfocytům T
• T-lymfocyty poznávají antigeny pouze ve formě peptidových
fragmentů vázaných na MHC I nebo II.
(Fenomen MHC-
restrikce).

• Antigen musí být nejdříve v buňkách
„zpracován“ (processing)-
nativní protein je proteolyticky degradován na peptidy, které se
(intracelulárně) váží na molekuly MHC. Tento komplex se dostává na
buněčnou membránu, kde je schopen reagovat s TCR.

• T-lymfocyty jsou schopny poznávat i lipidové a glykolipidové
struktury: je to populace NK-T, která poznává tyto antigeny
„neklasickými molekulami MHC“ – CD1

•
Imunogennost proteinových antigenů je určena schopností buněk
předkládajích antigen vytvořit peptidy, které se budou vázat na
vlastní molekuly MHC.

Aktivace T lymfocytů
• Naivní T lymfocyt putuje krevním řečištěm do
sekundárních lymfatických orgánů
• Reakce TCR s HLA Antigen prezentující buňky
• + další kostimulační signály – vedou k aktivaci
T lymfocytu, k jeho proliferaci a vzniku
efektorových buněk
• Ef T lymfocyty putují do místa infekce kde pak
reagují s dalšími APC prezentujícími Ag,
kterým byly aktivovány

Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM)
© 2005 Elsevier
Interakce TCR-polypeptid-HLA molekula

Aktivace TCR antigenem a superantigenem
MHC class II
MHC class II
Aktivační
signál
Aktivační
signál
Superantigen
Superantigen
T cell
T cell
APC
APC
TRC
TRC
Aktivační
signál
Aktivační
signál
α
α
β
β
α
α
β
β
α
α
β
β
α
α
β
β
Antigen
Antigen

Kostimulační signály nutné pro
aktivaci T lymfocytu

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Vazba CD40 – CD40L

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Role IL-2

Změny povrchových molekul během
aktivace

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Vývoj CD4+ lymfocytárních populací
• Dendritické buňky předkládají Ag a zároveň
produkují cytokiny
• Různé mikroorganismy mohou stimulovat DB k
produkci různých cytokinů
• Další cytokiny produkují NK buňky a žírné
buňky

Efektorové CD4+ T lymfocyty
• Efektorové CD4+ Th lymfocyty jsou rozděleny
do několika subpopulací na základě svého
cytokinového profilu a funkcí

O vývoji efektorových Th.. lymfocytů
rozhoduje cytokinové prostředí
IFN-γ

Th1, Th2 a Th17 lymfocyty

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Vývoj Th1, Th2 a Th 17 lymfocytů
• Aktivace transkripčních
faktorů stimulujících
produkci cytokinů pro
daný subset
• Tyto produkované
cytokiny pak ovlivňují
další produkci cytokinů
stejného druhu a
podporují vývoj pouze
těchto buněk
• Ostatní Th subpopulace
lymfocyty jsou
suprimovány
© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Th1 odpověď

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Th1 lymfocyty
• CD4+ Th1 lymfocyty rozeznávají Ag
zpracované fagocytujícími buňkami
• Aktivují makrofágy k zabití mikrobů
• Aktivace makrofágů je zprostředkována
IFNgama a CD40L – CD40 interakcí
• Aktivované makrofágy
– zabíjejí fagocytované mikroby za pomocí
reaktivního kyslíku, dusíku a enzymů
– Stimulují zánět a mohou poškozovat tkáně

T
h
1 lymfocyty
• Produkují zejména IFN- , IL-2, IL-3.
• Diferencují se pod vlivem IL-12, IL-18, IFN-
• Působí prozánětlivě, stimulují funkci makrofágů.
• Snad se spolupodílejí se na patogenezi autoimunitní
thyreoiditidy, roztroušené mozkomíšní sklerózy.
• Produkcí IFN- tlumí funkci T
h
2 lymfocytů.
• Hrají důležitou roli v akutní rekci štěpu

Th2 odpověď

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Th2 lymfocyty
• Rozeznávají antigeny produkované parazity a
další mikroby a alergeny
• IL-4 sekretovaný aktivovanými Th2 lymfocyty
– podporují Izotypové přepnutí B-lymfocytů a
produkci IgE, které může pokrýt parazity
– Ovlivňuje degranulaci žírných buněk a zánět
• IL-5 aktivuje eosinofily k uvolnění obsahu
granulí ke zničení parazitů
• IL-4 a IL-13 stimulují ochranu epitelové bariery

T
h
2 lymfocyty
• Produkují zejména IL-3, IL-4, IL-5, IL-10.
• Diferencují se pod vlivem IL-4
• Stimulují tvorbu protilátek.
• Spolupodílejí se na patogenezi atopických
chorob.
• Jejich predominance se objevuje během
těhotenství.
• Produkcí IL-10 a IL-4 tlumí funkci T
h
1 lymfocytů.

Th17 odpověď

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

T
h
17 lymfoycyty
• Vznikají z antigenem-stimulovaných T-lymfocytů
v prostředí TGF-  a IL-6.
• Produkuji IL-17A , IL-17F a IL-23.
• Mají význam v obraně proti extracelulárním
patogenům.
• Patogeneticky se uplatňují při chronických zánětlivých
procesech a vzniku některých autoimunitních chorob (
?Crohnova choroba,  ?RA).

Th17 T lymfocyty
• Stimulují zánětlivou odpověď bohatou na
neutrofily ničící extracelulární bakterie a
houby
• Může být důležitá u poškození tkání u
autoimunitních chorob

Základní typy regulačních T
Základní typy regulačních T--lymfocytů
lymfocytů

T
reg
lymfocyty
• Samostatná subpopulace přirozeně regulačních
buněk.
• Vývoj v thymu.
• Jsou CD4+CD25+.
• Přímo působí na jiné T-lymfocyty
prostřednictvím molekuly CTLA-4 a snad
i membránovou formou TGF-
• Tvoří asi 5-10% CD4+ lymfocytů.
• Je možná i indukce těchto buněk na periferii.

TR-1 lymfocyty
• Jedná se o indukované regulační CD4+
buňky.
• Vznikají z aktivovaných T-lymfocytů
působením IL-10.
• Produkují vysoké hladiny IL-10, IFN- , TGF-
, ne však IL-2.
• Není jasný vztah k obdobným tzv. Th3
buňkám.

Cytotoxické T-lymfocyty
• Jsou CD8+
• Rozeznávají cizorodý antigen prezentovaný na
HLA-I antigenech.
• Cytotoxicky působí perforin, dále různé
mechanismy indikující apoptózu cílové buňky
(granzymy, FasL, lymfotoxin).
• Jsou i důležitými producenty cytokinů (Tc1 a
Tc2 buňky)

Diferenciace efektorových
cytotoxických T lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Mechanismy „zabíjení“ cytotoxických
T lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Cytotoxické CD8+ T lymfocyty
• Zabíjejí buňky exprimující peptidy virových
antigenů, které jsou asociovány s molekulami
MHC I. Třídy
• Zabíjeno je pomocí granulí, které obsahují
granzym a perforin
• Perforin usnadňuje granzymu vstup do
cytoplasmy cílové buňky a granzym iniciuje
několik cest apoptózy
• CD8+ dále sekretuje IFN gama

Gama delta T lymfocyty a NKT buňky
• Malé populace lymfocytů (5% periferní krev),
častější výskyt mezi epteliemi
• Nerozeznávají MHC asociované peptidové Ag
• rozeznávající širokou škálu Ag zahrnující peptidy i
nebílkovinné antigeny: malé fosforylované
molekuly, alkyl aminy, stresové proteiny a lipidy
• Část těchto buněk je přítomno v kůži a ve
sliznicích
• Určeny k obraně proti konzerovaným Ag
strukturám (např. u mykobakterií)

Receptor lymfocytů B (BCR)
(IgM, IgD)

B lymfocyty
• základními buňkami specifické humorální
imunity
• primární funkce - produkce protilátek –
imunoglobulinů (Ig)
• Ig- zaměřeny proti mikroorganismům nebo
jejich toxinům působících v tělních tekutinách
či dutinách tj. mimo buňky

BCR receptor
• Skládá se ze dvou
identických těžkých
řetězců a dvou
identických lehkých
řetězců
• Na každém řetězci
jsou variabilní a
konstantní oblasti
© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Protilátky
• Ig existují ve dvou formách:
– membránově vázané na povrchu B-lymfocytu , kde
fungují jako receptor pro antigen
– sekretované , které jsou v cirkulaci, tkáních,
mukóze
– jsou sekretovány plazmatickými buňkami, které
vznikají z B-lymfocytu po jeho aktivaci a další
diferenciaci
– Vážou se na Ag a aktivují efektorové mechanismy
vedoucí k eliminaci Ag

Vývoj B lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Diferenciace subpopulací B lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Antigeny aktivující lymfocyty B
Thymus-independentní
, typ 1 a 2
   Typ 1: polyklonální aktivátory, mitogeny,
           stimulují B-bb  nespecificky
   Typ 2: polysacharidy bakterií, aktivace je
           specifická
   (především IgM, nízká afinita, krátká paměť)
Thymus-dependentní

Proteiny, glykoproteiny. Vyžadují kooperaci T-B.
   (IgM, IgG, IgA, vysoká afinita, dlouhodobá paměť)

Aktivace B lymfocytů a produkce Ig
• Ag se váže na membránový IgM a IgD receptor
zralého naivního B-lymfocytu – aktivaci buňky
• Aktivace vede k proliferaci Ag specifických B-
lymfocytů, k jejich diferenciaci a vzniku
paměťových a plazmatických buněk
• Jediná buňka během jednoho týdne může
vyprodukovat více než 5000 plazmatických
buněk, které sekretují více než 10
12
molekul Ig
za den

Aktivace B lymfocytu

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

B-lymfocytární subpopulace

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

B lymfocyt jako APC a jeho stimulace T
lymfocytem
© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Protilátková odpověď – T dependentní

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Vazba Ag na BCR receptor

Tucker W. LeBien and Thomas F. Tedder. Blood 2008; 112: 1570-1580

Izotypový přesmyk a funkce
jednotlivých Ig

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

B-buněčná aktivace a produkce Ig u B2
lymfocytů

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Efektorové funkce protilátek

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Tucker W. LeBien and Thomas F. Tedder. Blood 2008; 112: 1570-1580

Efektorové funkce protilátek

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Adaptivní imunita: paměť

Zvýšení imunitní reakce po opakovaném setkání s
původním antigenem.

Klonální selekce – klonální expanze
Diferenciace: terminální efektorové buňky
                 dlouze žijící paměťové buňky

Imunitní reakce
            primární
        sekundární (anamnestická,“booster“)

Imunitní protilátková odpověď

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Regulace v imunitním systému

Regulace imunitní odpovědi
• Uskutečňuje se:
– Interakcí složek imunitního systému.
– Vlastnostmi a kvantitou antigenu a dalších
vnějších aktivačních signálů (PAMP).
– Prostřednictvím neuroendokrinních vlivů: inervace
orgánů imunitního systému, vlivem hormonů na
funkci imunitního systému.

Regulace uvnitř imunitního systému
• Uskutečňuje se především
– Fyzikálními mezibuněčnými interakcemi – účastní
se řada aktivačních povrchových molekul
přenášejících pozitivní nebo negativní signál.
– Prostřednictvím produkce řady cytokinů.

Kostimulační molekuly při aktivaci
a inhibici T-lymfocytů
APC
APC
T-lymphocyte
T-lymphocyte

Regulace T-lymfocyty
• Antagonistický vztah Th1 a Th2 lymfocytů
• Různé typy regulačních T-lymfocytů inhibují
imunitní reakci, jsou zodpovědné za vrozenou i
získanou toleranci.

Th1
cell
Th2
cell
Macrophage
Macrophage
B cell
IFNγ
Activates
IL-4 IL-5
IL-10
Activates
Inhibits production
Mast cell
Mast cell
Eosinophil
Eosinophil
Antibodies (including IgE)
Zdroj: http://pathmicro.med.sc.edu/
Funkce Th1 and Th2 lymfocytů

Regulace protilátkami
• Idiotyp-antiidiotypové interakce.
• Negativní regulace po vazbě protilátky na Fc RII.
• Vazba imunitního komplexu při prezentaci antigenů
dendritickými folikulárními buňkami
v zárodečných centrech výrazně zvyšuje
imunogenicitu.
• C3dg (štěpný produkt C3) vázaný na antigen vazbou na
receptor CD21 má pozitivní stimulační efekt na B-
lymfocyty.

Interakce idiotyp-antiidiotyp
antigen
antigen
Antiidiotyp
Antiidiotyp
idiotyp
idiotyp
Antibody
Ab 1
Antibody
Ab 1
Antibody
Ab 2
Antibody
Ab 2
Antibody
Ab 3
Antibody
Ab 3
Paratop
Paratop
Epitop
Epitop

Inhibiční vliv IgG na aktivaci B-lymfocytů
Hořejší, Bartůňková:Základy imunologie, 3. vydání,Triton, 2005

Adherence fagocytované čáetice k membráně
Adherence fagocytované čáetice k membráně
fagocytující buňky
Tvorba psudopodií, které postupně obalují fagocytovanou částici
Tvorba psudopodií, které postupně obalují fagocytovanou částici
Tvorba fagosomu
Tvorba fagosomu
Splynutím fagosomu a lysozomu vzniká fagolysosom
Splynutím fagosomu a lysozomu vzniká fagolysosom
Uvnitř fagolysosomu dochází k usmrcení
a degradaci fagocytovaného materiálu
Uvnitř fagolysosomu dochází k usmrcení
a degradaci fagocytovaného materiálu
Nedegradovatelný materiál
je uvolněn z buňky
Nedegradovatelný materiál
je uvolněn z buňky
Lysosom
Lysosom
Fagocytóza

Aktivace komplementového systému
© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Th1, Th2 a Th17 lymfocyty

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Základní typy regulačních T
Základní typy regulačních T--lymfocytů
lymfocytů

Efektorové funkce protilátek

© Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com

Adaptivní imunita: autotolerance

Lymfocyty, které by poznávaly „vlastní“ antigeny
jsou buď odstraněny nebo inaktivovány.

Imunologická tolerance centrální.
Imunologická tolerance periferní.

Prolomení tolerance – autoimunizace.

IMUNOLOGICKÁ TOLERANCE
CENTRÁLNÍ
– T lymfocyty
• thymus
– negativní selekce
– B lymfocyty
• kostní dřeň
– negativní selekce
PERIFERNÍ  (T- i B-)
Anergie

k úplné aktivaci lymfocytů chybí
druhé, kostimulační signály
Suprese

reaktivita lymfocytů je tlumena tzv.
Treg

Destrukce nebo inaktivace lymfocytů s BCR nebo TCR,
které poznávají a váží  epitopy vlastních antigenů

Lymfocyty T i B primárně neodlišují vlastní a cizí
                
thymus

kostní dřeň
lymfocyty namířené  proti vlastním antigenům jsou odstraněny při
„negativní selekci“ apoptózou

centrální tolerance

lymfocyty namířené proti vlastním antigenům proniknuvší do periferie
jsou utlumeny (anergie, suprese)


periferní tolerance

prolomení  tolerance
            

nevhodné geny                      nevhodné prostředí
determinující specifickou
zevní i vnitřní
reaktivitu na autoantigeny

i obecnou vnímavost
k autoimunitním reakcím


AUTOIMUNITNÍ CHOROBA

Yüklə 3,72 Kb.

Dostları ilə paylaş: