Ahmet Özel, Fatih S. Ezgü

---

Emel Isıyel, Sevcan A. Bakkaloğlu, Salim Çalışkan, Sema Akman,

İpek Akil, Yılmaz Tabel, Nurver Akıncı, Elif Bahat, Fehime Kara Eroğlu,

Ahmet Özel, Fatih S. Ezgü

PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 1’DE GENETİK TANI 

---

GİRİŞ

• Çocuklarda üriner sistem taş hastalığı sıklığı artmaktadır. 

• Risk faktörleri;  metabolik bozukluklar, İYE, yapısal renal ya da üriner sistem 

bozuklukları 

• Primer hiperoksalüri tip 1 (PH1), sistemik oksalosis, SDBY ve ölüm

• PH1’de glioksilatı glisine çeviren hepatik peroksizomal bir enzim olan alanin

glioksilat aminotransferaz (AGT) aktivitesi azalır ya da yoktur.

---

PH1

• AGT proteini  2q36‐37 kromozomda olan AGXT geni tarafından 

kodlanmaktadır. 

• 150’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonların bir çoğu tek 

bir aileye spesifik mutasyonlardır. 

• p.Gly170Arg, p.Ile244Thr, p.Phe152Ile ve c.33dupC mutasyonları PH1 

allellerinin %50’sinden fazlasını oluşturmaktadır. 

---

İNSİDANS ve PREVALANS

• Gerçek insidans ve prevelans ???

• Kullanılan metotlara ve ele alınan popülasyona göre değişmekle 

birlikte PH1’in prevelansı milyonda 1‐3 arasıdır. 

• İnsidansı ise milyonda 4‐10 arasıdır.

• Türkiye’de yapılan bir çalışmada  SDBY etiyolojisinde PH1 oranı % 2,7 

olarak bulunmuştur. 

• Akraba evliliğinin yüksek olduğu ülkelerde sıklığın arttığı 

görülmektedir.

---

KLİNİK

• Heterojen bir hastalık, farklı klinik belirti ve bulgular, farklı yaşlar 

• İlk etkilenen organ böbrekler

• Böbreklerde nefrokalsinozis, tekrarlayan nefrolitiazis, SDBY

• Sistemik oksalozis ( kemik, göz, diş, ağzı, sinir sistemi, beyin, kalp, 

vasküler yapılar, kemik iliği, kıkırdak ….)

• Böbrek nakli sonrası tekrarlayan taş ve SDBY

• Pozitif aile hikayesi olanlar 

---

TANI

• 24 saatlik idrarda oksalat ya da spot idrarda oksalat/ kreatinin

• Glikolat konsantrasyonu

• Oksalat konsantrasyonu

• AGT aktivite tayini

• Genetik testler 

Hedefli mutasyon analizleri

Dizi analizi

Delesyon‐duplikasyon analizi

Bağlantı analizi 

---

TEDAVİ

1. Semptomların tedavisi

• Medikal tedavi

1.Kalsiyum oksalat süpersatürasyonun

azaltılması, Yeterli sıvı, oral kalsiyum, 

üriner pirofosfat, potasyum sitrat

2.Oksalat biyosentezinin azaltılması,

Pridoksin ( p. Gly170Arg mutasyonu)

• Diyaliz

6‐8 saatlik HD

• Organ Nakli

Karaciğer ve böbrek nakli

Karaciğer nakli

2. Sekonder komplikasyonların

engellenmesi

3. Araştırma aşamasındaki 

tedaviler

•

Oksalat parçalayıcı bakteriler

•

Hepatosit nakli ve gen terapisi

•

Pridoksamin

•

Kimyasal şaperonlar

•

Metabolik yolakların değiştirilmesi

---

AMAÇ

Çalışma; 

Türkiye’de ilk kez, çok merkezli olarak, belirti ve bulguları ile PH1

olabileceğinden

şüphelenilen

hastalarda,

alanin

glioksilat

aminotransferaz (AGXT) geni dizi analizi yapılarak varsa hastalık

yapıcı mutasyonların belirlenmesi, özellikle henüz belirti ve bulguları

ile hastalığın erken dönemlerinde olan hastalara kesin tanı ile

tedavinin erken başlanabilmesi ve SDBY gelişen olgularda nakil

stratejisinin doğru olarak belirlenebilmesi için yol gösterici olması

amacıyla planlanmıştır.

---

• Sık tekrarlayan nefrolitiyazis, ultrasonografi ile bilateral ve çoklu

radyoopak taş saptanan ya da nefrolitiyazise ek olarak anemi ve

metabolik asidozu olan,

• Nefrokalsinozis saptanan (büyük çocuk ve erişkinlerde özellikle

kortikomedüller bölgelerde, küçük çocuklarda diffüz kalsiyum

depolanması şeklinde),

• Böbrek taşı öyküsü ya da nefrokalsinozise ek olarak son dönem

böbrek yetmezliği tanısı alan,

• Böbrek taşı analizinde kalsiyum oksalat monohidrat taşları saptanan

hastalar oluşturdu.

YÖNTEM ‐ Hastalar

---

• Gazi Üniversitesi

• Ek olarak Türkiye’nin pekçok üniversite hastanelerinin (Erciyes, 

Akdeniz, Adnan Menderes, İnönü, Karadeniz Teknik, Çukurova, 

Cerrahpaşa, Dicle, Hacettepe, Ankara, Başkent, 19 Mayıs, Celal Bayar 

Üniversitesi) Pediatrik Nefroloji Bilim Dalları

• Eğitim ve araştırma hastanelerinin (Şişli Etfal, Keçiören, Kayseri, Dr. 

Sami Ulus, Dr. Behçet Uz) Pediatrik Nefroloji Bölümlerinde takip 

edilmekte olan ve PH1 ön tanısı düşünülen 82 olgu çalışmamıza dahil 

edildi.  

YÖNTEM

---

YÖNTEM

• Bu amaçla, DNA izolasyonu için olgulardan EDTA ‘lı tüplere 5’er ml

periferik kan örneği alındı.

• İzolasyonlar Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma

Laboratuvarı’ndaki QiaAmp® DNA Mini Kit izolasyon kiti ile üreticinin

talimatlarına uygun olarak gerçekleştirildi.

• Özel olarak düzenlenmiş primerler ile PCR yapıldı, PCR ürünlerine dizi

analizi uygulandı.

• Daha önce tanımlanmış değişiklikler PH1 mutasyon veri tabanı

kullanılarak araştırıldı.

• Yeni değişikliklerin anlamlılığı Polyfen Analiz Sistemi kullanılarak

araştırıldı.

---

1 1 1

4

3

1 1 1 1

YENİ

BİLİNEN

Sekseniki hastadan üçünde yeni, 

onikisinde bilinen olmak üzere;  15 

hastada (%18) hastalığa neden olan 

anlamlı mutasyon saptanmıştır. En 

sık 

[c.969_970delTG] 

[p.Val324Glyfs*7] 

ve 

c.508G>A(p.G170R)

mutasyonları 

görülmüştür.

Diğer mutasyonlar tek tek 

saptanmıştır.

c.458T>A (p.L153X)

c.508G>A(p.G170R)

[c.969_970delTG] [p.Val324Glyfs*7]

c.733_734delAA (p.Lys245Valfs*11)2

c.823_824dupGA (p.S275Rfs*38)

c.166‐1G>A

c.52 C>T (p.L18F) 2

[c.121 G>C] [p. G41R] 

c.33dupC(p.Lys12Glnfs*156)

BULGULAR

---

MİNİMUM MAKSİMUM ORTALAMA

İlk şikâyet yaşı

6 ay

14 yaş

4,4 ±3,9 yaş 

PH1’den şüphelenme yaşı

1 yaş

17 yaş  

8,3±6,1 yaş 

PH1 kesin tanı yaşı

1,5 yaş

28

11,4±7,9 yaş 

İlk Şikayet

3 yıl

PH1 Şüphesi

İlk Şikayet

5,5 yıl

Kesin Tanı

BULGULAR

---

BULGULAR 

%73

Akraba Evliliği

%71

Ailede Böbrek Taşı

%53

Ailede Böbrek Yetmezliği

%46

Taş düşürme hikayesi

Hastaların

2 hasta 

1 KBH

13 hasta 

5D KBH

Hastaların

---

BULGULAR

%33

%27

%20

%20

Mutasyon saptanan hastaların USG bulguları

Bilateral nefrolitiazis

Bilateral nefrolitiazis ve

nefrokalsinozis

Bilateral nefrokalsinozis

Bilateral nefrolitiazis ve

böbreklerde ekojenite artışı

---

• İki hastada kardiyak, bir hastada nörolojik, iki hastada eklem, iki 

hastada vasküler tutulum saptandı. 

---

İZLEM

• c.508G>A(p.G170R) homozigot olan hastalardan birisine  kesin 

tanıdan önce periton diyalizi ve destek tedavilerine ek olarak 

pridoksin başlanmıştı

• 2 yıllık izleminde böbrek fonksiyonlarında evre 4 KBH’a gerileme oldu, 

periton diyalizi sonlandırıldı, pridoksin ve destek tedavilerine devam 

edilmektedir. 

• Bir başka hastaya da kesin tanıdan sonra annesinden karaciğer ve 

böbrek nakli yapıldı. 

---

SONUÇ

• Çocukluk çağında nefrokalsinozis ya da nefrolitiazis saptanan olgularda hiperoksalüri mutlaka 

düşünülmeli, erken ve doğru tanı için ileri analizler ve genetik çalışma planlanmalıdır. 

• Genetik analiz ile konulacak kesin tanı hastalığın daha yakın izlemi ve SDBY olgularında nakil 

stratejisi açısından önemlidir. 

• Saptanan bazı mutasyonların prognostik öneminin olup olmadığını test etmek ve sık görülen 

mutasyonları saptamak için daha geniş hasta gruplarına gereksinim olduğundan çalışmaya 

devam edilmektedir. 

• Hastalıkta yeni tedavi yaklaşımları açısından da ileri çalışmalara ihtiyacı vardır.

---

EMEĞİ GEÇEN HERKESE TEŞEKKÜR 

EDERİM

Gazi Üniversitesi 

Cerrahpaşa Üniversitesi

Akdeniz Üniversitesi

Celal Bayar Üniversitesi

İnönü Üniversitesi

Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Karadeniz Teknik Üniversitesi

Hacettepe Üniversitesi

Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi 

Gazi Üniversitesi  Çocuk Metabolizma ve Genetik Bölümü

---

---

---