Antikoagülan tedavi Venöz Tromboemboli ve Trombolitik Tedavi Dr. Emre Karakoç

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Venöz Tromboemboli ve Trombolitik Tedavi

• Dr. Emre Karakoç

• Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

• İç Hastalıkları Ana B.D.

• Yoğun Bakım Bilim Dalı

Antikoagülan İlaçlar

• Heparin

• DMAH

• Pentasakkarit

• Direkt trombin inhibitörleri

• (hirudin ve türevleri)

• Oral antikoagülanlar

• Direkt trombin inhibitörleri (argatroban, bivalirudin, lepirudin)

• Enjektabl pentasakkaritler (fondaparinux)

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİNİN MUTLAK KONTRENDİKASYONLARI

• - Aktif kanama varlığı,

• - Aşırı duyarlılık,

• - Heparine bağlı trombositopeni,

• (Pentasakkarit, Trombin inhibitörleri kullanılmalı)

• - Gebelik (Warfarin teratojeniktir)

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİNİN RÖLATİF KONTRENDİKASYONLARI

• Yakın zamanda organ biyopsisi,

• Yakın zamanda gastrointestinal ya da genitoüriner kanama (son 10 gün içinde),

• Trombositopeni ya da belirgin anemi varlığı,

• Kanama eğilimi öyküsü,

• İntrakranial, spinal yada oküler kanama öyküsü,

• Yeni büyük cerrahi, inme ya da travma öyküsü (2 hafta içinde),

• Karaciğer yetersizliği.

VTE’de kontrendikasyon yoksa hemen parenteral antikoagülan başlanmalı:

• VTE’de kontrendikasyon yoksa hemen parenteral antikoagülan başlanmalı:

• Standart heparin

• DMAH

• Pentasakkarit

Heparin’in Etki Mekanizması

• Antitrombin aracılıklı trombin inhibisyonu-İndirekt trombin inhibitörü

Heparin kullanımının olumlu ve olumsuz yönleri

Heparin Kullanımında Sınırlamalar

• Heparin-AT kompleksi sadece çözünmüş trombini inhibe eder, bağlı trombini inhibe etmez.

Heparin Kullanımında Sınırlamalar

• Heparin asidik yapısı nedeniyle plazma proteinlerine ve hücrelere bağlanır.

Heparin Kullanımında Sınırlamalar

• Heparin heterojen yapıda bir moleküldür, sadece 1/3’lük kısmı AT’e bağlanıp, trombin inhibisyonu yapmaktadır.

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler’in (DMAH) Tanımı

• Ortalama moleküler ağırlığı 8 kDa’dan azdır,

• Faktör Xa inhibisyonu ile etki eder

• Anti-Xa aktivitesi ile anti-IIa aktivite oranı 1.5 olmalıdır,

• DSÖ önerisi: anti-Xa/anti-IIa  2. 5 olmalı,

• 1978’de ilk DMAH patenti (Choay),

• 1982’de VJ Kakkar tarafından profilakside kullanıldı.

Trombini Faktör Xa’ ya göre daha az inhibe eder

• Trombini Faktör Xa’ ya göre daha az inhibe eder

• SC uygulandığında biyoyararlanımı yüksektir.

• Yarılanma ömrü daha uzun

• plazma proteinleri ve endotel hücrelerine , makrofajlara daha az bağlanır

• Günde tek veya iki doz olarak kullanılabilir

• Özel koşullar dışında laboratuar izlemi gerekmez

• Platelet Faktör 4’ e daha az bağlanır, HIT (Heparine bağlı immun trombositopeni) daha az

• Osteoklast aktivasyonu ve osteopeni sıklığı daha az

• Kanama riski daha az

DMAH’ ler

• DMAH’ ler

• Her bir molekül kendine ait özel moleküler ve yapısal farklılıklar gösterir

• Tedavi sırasıda anti-Xa aktivitelerine bakarak DMAH’ ler arasında değişim yapmak uygun değil

Heparin Dozu

• Heparin Dozu

• 1. Düşük doz

• 5000 IU SC günde 2 kez

• 2. Orta doz

• 12 500 IU SC günde 2 kez

• İki dozun ortasında aPTZ ölçümü

• 3. İntravenöz infüzyon

• 5000 IU bolus

• 28000 IU/gün sürekli infüzyon

• Bolus dozdan 6 saat sonra aPTZ bakılmalı

• Hedef aPTZ 1.5-2,5 x Kontrol

Pentasakkarit (Fondaparinux)

• Heparin zincirindeki AT’ e bağlanan beş şeker ünitesinden oluşur

• Sadece anti-Xa inhibisyonu yapar

• Ortopedik cerrahi sonrası venöz tromboz proflaksisinde onaylı

Pentasakkarit (Fondaparinux)

• Üstünlükleri

• Tek ve sabit doz kullanılır

• PF4 ile etkileşmez

• Olumsuz yönleri

• Parenteral uygulanır

• Kanama riski DMAH’ den yüksek

• TFPI salınımı yok

• Nötralize edilemez

• Pahalı

Warfarin kullanımı kısıtlayan önemli özellikler

• Etki başlanğıcı geç (4-5 gün),

• Pek çok ilaç (CYP 450), diyetsel ve bireysel faktörlerden etkileniyor,

• Laboratuar izlem gerekli,

• Laboratuar izleminde tromboplastinlerden ve otomatize cihazlardan kaynaklanan sıkıntılar,

• Antikoagülan etkinin nötralizasyonu yavaş olmakta ve kan ürünlerine, vitamin K tedavisine ihtiyaç var,

• Warfarine bağlı deri nekrozları,

Warfarine bağlı cilt nekrozu

WARFARİN KOMPLİKASYONLARI

• KANAMA ( % 10 – 20 )

• İleri yaş, düzensiz kontrol
• Asetaminofen, aspirin, antibiyotik
• Malignite, diyare
• Oral alımın kesilmesi

• DERİ NEKROZU

• 2 – 7 gün içinde
• Uyluk, meme, kalça, topuk
• Demarkasyon hattı
• Protein C, S eksikliği

• EMBRİYOPATİ

WARFARİN İLE ETKİLEŞİM

• Antikoagulan etki artar

• Asetaminofen

• Allopurinol

• İndometazin

• Metimazol

• Salisilat

• Eritromisin

• Simetidin

• Metotreksat

Venöz trombooemboli

• Yoğun bakım hastalarının %10-30’unda bir haftada derin ven trombozu (DVT) gelişmektedir

• DVT riski olan hastaların %2 sinde ağır pulmoner emboli gelişmektedir

DVT Risk Faktörleri

• Kanser

• Cerrahi müdahale

• Kalça protezinde 50

• Major abdominal cerrahide %30-15

• Sepsis

• İleri yaş

• İmmobilizasyon

Venöz Tromboemboli proflaksisi

• Venöz Tromboemboli proflaksisi

• 1. Stazın önlenmesi

• Erken hareket, bacak egzersizleri

• Dereceli kompresyon çorapları

• Aralıklı pnömotik kompresyon

• 2. Kanın koagülabilitesinin azaltılması

• Antikoagülan ilaçlar (heparin, DMAH, OAK)

• Heparin 5000 IU 2-3 kez/gün

• DMAH

• (enoxaparin 40 mg/gün, nadroparin 3075 IU/gün, dalteparin 2500 IU/gün)

Dikkat !!!

• Çorap

• periferik arter hastalığı olanlarda

• İleri alt ekstremite ödemi olan

• periferik nöropatili

• cilt grafti

• olan hastalarda kullanılmamalıdır

Tedavi

• DVT de tedavinin amacı:

• Trombüsün büyümesini önlemek

• Venöz açıklığı yeniden sağlamak

• DVT tekrarını önlemek

• Pulmoner emboli oluşmasını önlemek

• Posttrombotik sendrom gelişimini önlemek

VTE TEDAVİSİ

• VTE TEDAVİSİ

• Antikoagülan ilaçlar

• Vena cava filtreleri

• Trombolitik tedavi

• Cerrahi

VTE Tedavisi Ne zaman hastanede yapalım?

• Eşlik eden ciddi hastalık varlığı

• Yaygın ilio-femoral trombüs

• Semptomatik Pulmoner Emboli

• Kanama riski yüksek

• Venöz gangren şüphesi

• Tedaviye uyumsuz

Oral Antikoagülan Tedavi Süresi

• Baldır ven trombozu (C-DVT) 6 hafta ile 12 hafta

• Proksimal DVT (P-DVT) ya da PE 3 ay ile 6 ay

• En az 5 gün UFH yada DMAH sonrası INR 2-3 olacak şekilde OAK tedavi

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ SÜRESİ İÇİN ÖNERİLER

• BALDIR VEN TROMBOZU SONRASI EN AZ 6 HAFTA

• PROKSİMAL DVT ve PE SONRASI EN AZ 3 AY

• GEÇİCİ RİSK FAKTÖRÜ BULUNAN VE TEKRARLAMA RİSKİ DÜŞÜK OLGULARDA 3 AYLIK ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ YETERLİ OLABİLİR

• İDİOPATİK VTE YADA KALICI RİSK FAKTÖRÜ OLANLARDA EN AZ 6 AY ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ

- DMAH’ler PE’de standart heparin kadar etkili ve güvenlidir

• - DMAH’ler PE’de standart heparin kadar etkili ve güvenlidir

• - Yaygın pulmoner emboli varlığında trombolitik tedavi ya da pulmoner embolektomi düşünülmelidir

Trombolitik Ajanlar

• Reteplase (Retavase)

• Streptokinaz (Streptase)

• Tissue plazminogen activator (Activase)

• Ürokinaz (Abbokinaz)

STREPTOKİNAZ

• Nonspesifik bir fibrinolitik olup plazminojeni plazmine çevirir

• Sistemik bir fibrinolitik etki yapar.

• Başlangıç yarı ömrü 16 dk terminal yarı ömrü 90dkkadır.

• %4 oranında allerjik reaksiyon görülür.%0.5 oranında anafilaksi gözlenir.

• Hipotansiyon ciddi bir yan etkidir.TA’de 35 mmHg düşmeye neden olur.

DOKU PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRÜ

• Doğal bir enzim olduğu için antijenitesi yoktur ve hipotansiyona yol açmaz

• t-PA fibrin spesifik ajandır,fibrine baglanmış plazminojeni dolaşımdaki plazminojenden yüzlerce kat daha hızlı aktive eder.

• Yarı ömrü 3-4 dkkadır.Bu nedenle reoklüzyonu önlemek için t-PA ile birlikte heparin uygulanması gerekmektedir.

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI

• Mutlak Kontrendikasyonlar

• Aktif İnternal Kanama

• Geçirmiş Serebrovasküler Olay(Hemorajik ömür boyu,nonhemorajik 6ay)

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI

• Major relatif kontrendikasyonlar

• Yakın zamanda geçirilmiş internal cerrahi girişim (<10 gün)

• Yakın zamanda geçirilmiş GİS kanaması(<3 ay)

• Uzamış travmatik cardiopulmoner resisutasyon(>15 dk)

• Yakın zamanda geçirimiş ciddi travma,özellikle kafa injürisi

• Ciddi kontrolsüz HT(SKB>175 mmHg)

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI Minör relatif kontendikasyonlar

• Geçirilmiş minör travma

• Endokardit

• Bilinen solda intracaviter trombüs(LV,LA)

• Gebelik

• Koagülasyon bozuklukları

TROMBOLİTİK TEDAVİ KOMPLİKASYONLARI

• Kanama

• Serebral Hemoraji:AMI’da trombolitik tedavi sonrası kanama riski %0,5-1 dir.Trombolitik ajanın dozu ve kanama riski arasındaki ilişki özellikle t-PA da bellirgindir.Bu nedenle <67 kg altındaki hastalarda t-PA kullanıldıgında dozun azaltıması önerilmektedir.

• İntraperitoneal Kanama:Hemen daima kardiyak masajdaki hepatik kompresyon gibi abdominal travmaya baglıdır.

• Gastrointestinal Sistem Kanaması:

• Akut Ciddi Üst GİS Kanaması

• İnce bagırsak,kolon ve rektum kanaması

• Akut diş eti kanaması

• Üriner sistem kanaması: 48 saatten uzun süren üriner sistem kanamalarında malignite araştırılmalıdır.

• Prikardiyal ve miyokardiyal kanama

• Damar Girişim Yerlerinden Kanama

• Ven ponksiyonu

• Santral ven ponksiyonu

• Arteryel ponksiyondan

• Allerjik Reaksiyonlar:SK ve APSAC karşı flushing,raş, hipotansiyon

• Vaskülitik reaksiyonlar

• Glomerulonefrit

• Emboliler

KANAMA KOMPLİKASYONLARININ TEDAVİSİ

• Kontrol edilemeyen ve hayatı tehdit eden vakalarda trombolitik ve heparin tadavisi kesilir.

• Kryopresipitat(10 ünite) ve taze donmuş plazma ile hipofibrinojenemi durumu düzeltilmelidir

• Aminokaproyik asid fibrinin lizin bağlayan bölgesi için plazminojenle yarışarak etki gösteren antifibrinolitik bir ajandır.5 gr yükleme dozunu takiben kanama durana kadar 0,5-1 gr /h infuzyon şeklinde uygulanır.

• Heparini nötralize etmek için İV protamin uygulanır(1 mg protamin 100 U heparini notralize eder)

• Vasküler giriş yerlerinden kanama gelişetiginde lokal kompresyon uygulanır.

Trombolitik tedavi uygulama alanları

• Yaygın ileofemoral trombüs

• Kateter yoluyla uygulanır

• Genç olgularda, venöz gangren riski bulunanlarda

• Yaygın pulmoner emboli

• Senkop

• Ciddi hipoksemi

• Sağ ventrikül yetmezlik bulguları (EKG’de sağ ventrikül yüklenme bulguları, ekoda sağ ventrikül dilatasyon ve diskinezisi,)

• MI

• Akut inme

Trombolitik Tedavi

• Trombolitik Tedavi

• Venöz Tromboz

• Streptokinaz 25 000 U bolus

• 100 000 U/72 saat

• Pulmoner emboli

• Streptokinaz 25 000 U bolus

• 100 000 U/24 saat

• tPA 100 mg Iv infüzyon-2 saatte

• Ürokinaz 4 400 IU/kg bolus

• 4 400 IU/kg/saat – 12 saat

AKUT İSKEMİK STROKE’TA TROMBOLİTİK TEDAVİ

• Stroke semptomlarının başlamasından itibaren ilk 3 saatte t-PA uygulanması(clas 1)

• 3-6 saatler arası uygulanması(class 2)

AKUT ISKEMİK STROK’TA t-PA ENDİKASYONU

• Kranial CT’de intracranial hemoraji veya büyük iskemik infark olmaması(MCA’nın 1/3 dagılım alanından büyük infark)

• Stroke başlangıcında epileptik nöbet olmaması

• PT<15 sn

• PTT normal sınırlarda

• PLT sayısı>100000

• Herhangi bir zamanda geçirimiş hemorajik intracranial kanama olmaması

• Kan şekerinin >50mg , <400mg

• SAK bulgularının olmaması

t-PA’nın Strokta uygulanması

• t-PA’nın bolus dozu 60 saniye içinde 0,09 mg/kg

• Geriye kalan miktar 1 saat içinde 0,81 mg/kg infüzyon şeklinde

• Kabul edilir maksimum infüzyon ve bolus doz 90mgdır.

Akut Myokard İnfarktüsü

• ST yüksekliği veya yeni sol dal bloğu ile seyreden MI da fibrinolitik ajan uygulanır

• İlk 6 saat içindeki olgularda tPA tercih edilmesi daha uygun olacaktır