Fen hastalarinda kliNİK İzlem prof. Dr. Esin Şenol

FEN HASTALARINDA KLİNİK İZLEM

• Prof. Dr. Esin ŞENOL

• Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD.

AMAÇLAR

• FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER

• REHBERLER

• HASTA KLİNİK İZLEMİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLAR

• MODİFİKASYONLAR

• SEFAPERAZON/SULBAKTAM:EAT ve İKİNCİL İNFEKSİYONLAR

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER Bodey GP; Ann Intern Med 1966

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER

• McCabe WR, Jackson GG. Arch Intern Med

• 1962;110: GNBB mortalitesi %91

• EORTC, N Eng J Med 1987; 317: CAZ+AK ,

• mortalite %9

• DOKUMENTE İNFEKSİYON %65-70%25-30

FEN-70-80’LERDE ALGORİTMA

• TÜM FEN HASTALAR

• 

FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER

• RİSK GRUPLARI

• Febril, kemoterapiye bağlı nötropeni

• heterojen grup

• EPİDEMİYOLOJİ

• EMPİRİK GLİKOPEPTİD KULLANIMI

• ETKİ SPEKTRUMU GENİŞ AJANLAR

• Monoterapi

• İYİ ETKİLİ ORAL AJANLAR

KANIT SINIFLANDIRMA SİSTEMİ

REHBERLER

• IDSA:Hughes WT, et al.CID 2002

• IHO:Link H, et al.Ann Hematol 2003;82

• SEQ:Garcia R JA,et al. Rev Esp Quimoter 2001

• Türk FEN Çalışma Grubu: Flora 2004;9(1):5:28

• Recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. CID 2004;39

• ECIL:2005, Akut lösemili hastalarda antimikrobiyel tedavi önerileri,2005

REHBERLER VE KANITLAR Glasmacher A et al.CMI 2005;11(S5):17-23

• Otör görüşleri ve klinik çalışmalar

• Geçerli literatürün tümüyle gözden geçirilmesi söz konusu değil.

• Meta-analizler;yayınlanmış ve yayınlanmamış verilerin tümüyle , taraflılık dikkate alınarak, gözden geçirilmesi.

• Akut MI ve streptokinaz örneği.

OLGU

• 36y,♂, hodgkin lenfoma, allojeneik kök hücre nakli

• Nakil sonrası 2.gün ateş

• FM: Lokalizasyon bulgusu yok, kateter var

SORU 1: Hastaya nasıl bir tedavi başlarsınız

• Pip/Tazo+Amikasin başlarım

• Cefepim +Amikasin başlarım

• Sef/Sulb+Amikasin başlarım

• İmipenem/meropenem ile monoterapi başlarım

• Pip-Tazo/Cefepim/ Sef/Sulb ile monoterapi başlarım

Hospitalize Nötropenik Febril Hastaları: Tedavi

MONOTERAPİ-REHBERLER

• Türk-FEN; MT uygulanacak hastalarda beklenen nötropeni süresi ve derinliği şartları çıkarıldı

• SEF/SLB ve PIP/TAZO

• IDSA; komplike olmayan olgu ve direnç verileri

• AGIHO:deneyimli ekip, yakın izlem

• Japon Grup: SEF/SLB ve PIP/TAZO

Febril Nötropeninin Empirik Tedavisi

• Prospektif, çok merkezli, çift kör çalışma

• 34 İtalyan merkezi (GIMEMA)

• 760 erişkin hasta

• Pip-tazo + plasebo vs pip-tazo + amikasin

• Başarı

• Monoterapi %49, kombinasyon %53 (p=.2)
• Bakteremi, klinik kanıtlanmış infeksiyon ve FUO gruplarında fark yok

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI META-ANALİZ

• 47 çalışma, 7807 hasta

• 9 çalışmada her iki kolda aynı ß –laktam

• Primer sonuç

• Takip süresi sonunda ölüm

• Sekonder sonuç

• Tedavi başarısızlığı, süperinfeksiyon, yan etki

• Subgruplar

• Hematolojik kanser
• Ağır nötropeni(<100/mm3)
• Bakteremi
• Kanıtlanmış infeksiyon
• P. aeruginosa infeksiyonu

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI META-ANALİZ

• Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok (RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02)

• Monoterapi heterojen olarak daha başarılı

• Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı çalışmalarda
• Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda
• Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok

Empirik Monoterapi Metaanaliz

• Monoterapide seçilen beta-laktamın sonuç üzerine etkisini araştırmak

• 33 çalışma incelenmiş

• Sefepimle 30. günde görülen mortalite diğerlerine kıyasla anlamlı yüksek
• Karbapenemlerle modifikasyon daha az
• Pseudomembranöz enterokolit başta olmak üzere, yan etki sıklığı karbapenemlerle daha fazla
• Piperasilin-tazobaktam kombinasyonu ile diğerleri arasında belirgin fark yok

Empirik Monoterapi Metaanaliz

• RR

• Sefepim Karbapenem Pip-tazo

• Mortalite 1.44 0.93 0.62

• İnf.a bağlı mortalite 1.24 0.85 0.52

• Klinik başarısızlık 1.03 0.94 0.93

• Mikr. başarısızlık 0.98 0.98 0.95

• Antibiyotik modif. 1.01 0.88 1.06

• Glikopeptid ekleme 0.96 0.83 1.02

• Antifungal ekleme 0.94 1.14 1.33

• Süperinfeksiyon 0.87 0.89 veri yok

• Bakteriyel süperinf. 1.70 0.86 veri yok

• Yan etki 0.87 1.65 0.25

ß-Laktam Monoterapisi vs Aminoglikozid Kombinasyonları Metaanaliz

• Superinfeksiyon sıklığı aynı

• Kombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazla

• Monoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler

• Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidim

• Kombinasyon grubundakiler “eski”

• Üreidopenisilin veya sefalosporin

Sonuç

• Antipsödomonal beta-laktamlar empirik tedavide güvenle kullanılabilir

• Beta-laktam seçiminde

• Lokal direnç verileri
• Önceden beta-laktam kullanımı
• Direnci indükleme potansiyeli
• Yan etki profili

• Sefepim çalışmalarında görülen yüksek mortalitenin ayrıntılı araştırılması gerekli

Avrupa Kılavuzu-2005 Monoterapi Sorgulaması

• Başlangıç tedavisinde monoterapi kullanımı

• Toplam 37 merkez yanıtlamış
• 26 merkez (%71) monoterpi
• Seftazidim (%7)
• Sefepim (%13)
• İmipenem (%15)
• Meropenem (%16)
• Piperasilin tazobaktam (%21)
• 10 merkez beta-laktam + aminoglikozid
• 1 merkez beta-laktam + aminoglikozid + glikopeptid

Avrupa Kılavuzu-2005 Monoterapi Sorgulaması

• Modifikasyon amacıyla aminoglikozid ekleme nedenleri (22 merkez)

• Ciddi sepsis (%29)
• Şüpheli P. aeruginosa infeksiyonu (%26)
• Şüpheli dirençli Gram-negatif inf. (%26)
• Sekonder infeksiyon (%10)
• Pnömoni (%5)
• Kinolon profilaksisi altında empirik tedavi (%2)

Empirik Aminoglikozid Kullanımı

• Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin (AI) ve daha az toksik (AI)

• Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz (CII)

• Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek gereksiz (CIII)

• P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri inf.u şüphesi (CIII), pnömoni varlığında (CIII) ve direnç gelişimini engellemek için (BI) eklemek gereksiz

• Tek doz uygulamak yeterli (CIII)

• Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı (CIII)

SORU 2: Empirik antibakteriyel seçiminizi nasıl belirliyorsunuz?

• Rehberlere göre, protokolsuz

• Rehberler ve merkezin protokolü var

• Her hasta için değişir

• Merkez izolatları ve duyarlılıklara göre

• Dünyadaki ve diğer merkezlerdeki eğilime göre

Başlangıç Antibiyotik Seçimini Etkileyen Faktörler

• Lokal/Kurumsal faktörler

• Merkezdeki etken dağılımı/duyarlılık paternleri

• ESBL ve VRE prevalansı

• Hastayla ilişkili faktörler

• Son antibiyotik kullanımı (kinolon pfx)

• İlaç alerjisi

• Organ disfonksiyonu

SORU 3: Empirik antibakteriyel tedavi başlanan hastaların ne kadarında ateş düşer

• Tümünde

• Yarıdan azında

• Yarıdan fazlasında

• Hiçbirinde

ÇALIŞMALARDA ATEŞ DÜŞME SÜRESİ-PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI

• CAZ+AK→ %60

• PİP/TAZO+AK →%55 (1)

• 3. gün cevap: MT→%32, KT → %45.7

• 7.gün cevap:MT →%64.2, KT → %76.6(2)

• Hastaların %50’si 5-7 gün(3,4)

• Ateş düşme süresi yüksek riskli hastalarda 5 gün, düşük riskli hastalarda 2-3 gün(5,6)

PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI

• 3.Gün ateşi olanların %50’sinde ateş 5.gün düşüyor

• 15 yıl önceki çalışmalarda ateş

• hastaların %35 ↓, %65 ‘in %30-50’si

• modifikasyonlara cevap veriyor

• Empirik Tedavi: %60 iyileşiyor, %20 stabil, %20

• kötüleşiyor

• Corey L,Boeckh M.NEngl J Med 2002;346:222

• DEPauw etal.Ann Hematol 1996

OLGU

• 48.saat ateş yanıtı alınıyor

• Kültürleri (-)

• Kateteri var, genel durumu iyi.

• Derin nötropenik

• 5 ateşsiz günü, toplam tedavide 7 günü tamamlıyor

Soru:4 Başlangıç antibiyotik tedavisini ne kadar sürdürelim

• 2 ateşsiz gün sonra kesilebilir

• 5-7 ateşsiz gün sonra kesilebilir

• Toplam 2 hafta tedavi edelim

• Tüm nötropeni süresince devam edelim

• 5-7 ateşsiz gün sonra hastanın kliniğine göre karar verelim

Tedavi Esnasında

Nötropeniye Karşın Antibiyotiklerin Kesilmesi

• Klinik olarak iyi

• Başlangıçta düşük risk

• İnfeksiyon bulgusu klinik/lab/rady.olarak yok

• İnfeksiyon odağı yok

• 5-7 ATEŞSİZ GÜNDE KESİLEBİLİR (KANIT YOK)

• Hematolojik iyileşme öngörülmüyor ,ancak klinik stabil

• İnfeksiyon odağı yok

• Hasta yakın gözlemde

• TOPLAM 2 HAFTADA KESİLEBİLİR.(C-III)

• Tüm nötropeni boyunca, özelikle ANC<100/mm3 (BII)

Olgu

• Antibiyoterapiye devam ediliyor.

• Tedavinin 11.günü, ANC: 192/mm3, ateş:39°C

• FM Bulguları: Kateter çevresinde hiperemi

• Pa. Ac grafisi: Bilateral effüzyon

• Teikoplanin ekleniyor

• Kan Kültürleri alınıyor

• HRCT çekiliyor.

Olgu

• Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyor

• HRCT:Bilateral effüzyon

• Pan Fungal PCR(-)

• GM(-)

• Kan Kültürü:Üreme

Soru:5 Nasıl bir tedavi modifikasyonu yapalım

• Tedaviye antifungal bir ajan ekleyelim

• Tedaviye kinolon ekleyelim

• Tedaviyi kesip, karbapeneme geçelim

• AGA ekleyelim

• Hem antifungal ekleyelim hem antibiyotik deişimi yapalım

Yeni epizod: “İlk nötropenik epizoddan sonra 7 ateşsiz gün”

• Yeni epizod: “İlk nötropenik epizoddan sonra 7 ateşsiz gün”

Olgu

• Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyor

• HRCT:Bilateral effüzyon

• Pan Fungal PCR(-)

• GM(-)

• Kan Kültürü:Üreme

Olgu

• Pip/Tazo kesilip ,İmipeneme geçiliyor

• Kateter çevresi endüre, ekimotik

• Tiplendirme öncesi etken duyarlılık:IMI:R, SCF:D, MXF:D

• Hem kateter çekiliyor, hem tedavi değiştirliyor: SEF/SULB +MXF

• Üreme: S.maltophilia

• Hasta tedavinin 11.günü nötropeniden çıkıyor

• Tedavi 3 haftaya tamamlanıp kesiliyor.

Olgu-2

• T-ALL, allojeneik kök hücre nakli

• HRCT: nodüler infiltrasyon,

• Ambizom 3mg/kg

• Nakil sonrası 3 gün ateş, Pip/Tazo

• 48.sa ateş yanıtı

• 10.gün tekrar ateş,İmipenem

• Kateter kan k: Acinetobacter spp.

• SCF,TZC duyarlı

• SEF/SULB 3 hafta, kateter çekildi.

Olgu-3

• Granulositik sarkom, Pelvik kitle

• Ateş, kan kültürlerinde:E.coli,ESBL(+)

• İmipenem

• Sebat eden ateş

• İdrar k:Candida spp.,Caspofungin

• Ateş yanıtı

• 19.gün ateş tekrarı, SEF/SULB

• İdrar k: S.maltophilia

• SEF/SULB tedavisi

GERÇEKTEN NE ZAMAN MODİFİKASYON?

• Vital bulguların kötüleşmesi

• Antibiyotikle ilişkili yan etki

• Gerçek bir patojen persistansı

• Dirençli patojen, klinik iyileşme yok

• Yeni ateş, yeni patojen, ilerleyen odak

MODİFİKASYONLAR

• Persistan ateş: 3-4.gün %51 AFT,%40 Ab. Değişimi

• MT ise %61 başka antibiyotik

• KT ise %42 başka antibiyotik(1)

• 24-48.saat ; %32 GP, %31 GP+KP(2)

• Yoshida M, Ohro R.CID 2004;39:11-14

• Ziglam HM. Clin Lab Hem 2005;27:374-78

• 1951 FEN, randomize çalışmalar

• Modifikasyon %39; %76 kurallı, gece vardiyaları %75 kuralsız, %32 GP’ler

• En çok klinik odak, %70pulmoner ,%50cilt/yumuşak doku,%44 karın

• Empirik değişimler, izole edilen mog.eradikasyonunda %30 başarısız

• İkincil infeksiyon→ nötropeni <28 gün: %21

• →nötropeni >4 hf. %55

FEN ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA YENİ KARŞILAŞILAN PROBLEMLER

• Gr(+) bakteri sıklığında artış

• Gr (-) bakterilerde, ESBL nedeni ile direnç

• Antibiyotik dirençli patojen sıklığında artış (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.)

• Kullanılan antibiyotiklere direnç

• Kullanılan tedavilerin istenen etki spektrumunu sağlamaması

2001-2003 GÜTF FEN HASTALARINDAN İZOLE EDİLEN ESBL (+), GR(-)ETKENLER VE DİRENÇ ORANLARI

TR 9 Merkez ,1997

• TR 9 Merkez ,1997

• ESBL (+) : E.coli %16 Klebsiella spp.%60.5

• ESBL(+)E.coli CEF R %0, MIC≥4µg/ml

• YORUM: ESBL(+) E.coli suşları yeni sefalosporinleri daha fazla hidrolize ediyor olabilir.

E.coli'de antibiyotiklere direnç (%)

K.pneumoniae'de antibiyotiklere direnç(%)

P.aeruginosa'da antibiyotiklere direnç(%)

Acinetobacter'de antibiyotiklere direnç(%)

SONUÇLAR

• EMPİRİK TEDAVİ ETKİNLİĞİ AZALIYOR

• DİRENÇ: Kinolon R E.coli

• MDR Enterobacter spp.

• Karbapenem R P.aeruginosa

• S.maltophilia

• Acinetobacter spp.

• ESBL

• Akova M. Int J Infect Dis2006

• Safdar A et al. Eur J Clin Microbiol Infect 2006

• Picazo J CID 2004;39

SONUÇLAR

• Modifikasyonlarda strateji?

• Karbapenem ve AGA modifikasyonu?

• Surveyans ve merkez protokollerinin Önemi

• Sürekli İzlem

• SEF/SULB: EMPİRİK TEDAVİ

• Modifikasyonlar