Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

9 

disease (Myers et al. 1996). This leaves a lot to explain, and probably several 

small effect susceptibility genes work together in a complex manner to cause 

the  disease.  Other  risk  factors  are  female  sex,  and  vascular  disease  and  its 

associated risk factors (Reitz et al. 2011; Bendlin et al. 2010). 

1.2

 

Synapses 

The brain is the organ responsible for our mental experiences and abilities. It 

achieves this through the workings of a complex network of neurons and glial 

cells. The human brain houses approximately 100 billion neurons, these are 

interconnected via approximately 100 trillion synapses (Squire 2008). 

1.2.1

 

Synaptic transmission 

Synapses  transfer,  process  and  store  information;  accordingly,  the  synapse 

should  be  regarded  as  the  ultimate  functional  unit  in  the  central  nervous 

system (CNS). The vast majority of synapses in the brain are glutamatergic 

(Megias et al. 2001), meaning that the transmitter substance released from the 

presynaptic bouton in order to convey a signal from the presynaptic cell to 

the  postsynaptic  cell,  is  glutamate.  There  also  exist  GABAergic  synapses, 

these are typically inhibitory; further there is a class of modulatory synapses 

which  utilize  a  vast  range  of  transmitters,  modulating  neural  activity  via 

volume  transmission,  the  lack  of  specificity  is  why  these  structures  should 

not be considered as synapses. 

The basis  for  neural  transmission  is excitability.  When  a  neuron  is  excited 

enough,  it  fires  an  action  potential  along  its  axon,  thereby  increasing  the 

probability of exciting the neurons it is connected to. Excitability is regulated 

in part by the neuron itself, this is called intrinsic excitability, and in part by 

the  sum  of  synaptic  input  it  receives  from  other  neurons,  extrinsic 

excitability.  Extrinsic  excitability  is  positively  regulated  by  excitatory 

synaptic  input,  and  negatively  regulated  by  inhibitory  synaptic  input  –  the 

balance between excitation and inhibition is of utmost importance in neuronal 

networks. 

When  a  great  enough  number  of  excitatory  synapses  are  activated,  either 

spatially or temporally, onto a given neuron, it will fire an action potential 

that  will  spread  along  its  axon,  reaching  all  of  the  presynaptic  terminals 

where  it  will  give  rise  to  a  Ca

2+

  transient,  and  through  this  momentarily 

increase the probability of transmitter release, if transmitter is released, the 

transmitter substance will diffuse over the synaptic cleft and bind to receptor 

molecules in the postsynaptic membrane. These receptors are coupled to ion 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

10 

channels, and in the case of an excitatory synapse, this opening will lead to a 

transient  depolarisation  of  the  postsynaptic  membrane,  known  as  an 

excitatory  postsynaptic  potential  (EPSP).  If  this  EPSP  is  accompanied  by 

several  other  EPSPs  in  the  postsynaptic  neuron,  this  neuron  will  in  turn 

convey  the  signal  to  the  neurons  it is  connected  to. However,  this is  not  a 

linear process; it depends on the efficacy of each synapse, if the signal will be 

transferred to the postsynaptic neuron. 

Synaptic efficacy is determined by three parameters, n*p*q, where n is the 

number of synapses or release sites, p is the release probability of a single 

synaptic  vesicle,  and  q  is  the  quantal  size,  which  is  the  magnitude  of  the 

postsynaptic response to release of a single synaptic vesicle (Korn and Faber 

1991). 

1.2.2

 

Synaptic plasticity 

Plasticity  is  a  fundamental  aspect  of  neural  networks  -  neither  intrinsic 

excitability  nor  synaptic  efficacy  is  fixed.  These  parameters  are  constantly 

changing  in  an  activity-dependent  manner.  During  development  these 

phenomena ensure that the neuronal network is efficiently wired; in the more 

mature brain, however, they provide the brain with the necessary means to 

adapt  to  a  changing  environment,  and  to  store  information,  thus  enabling 

anticipation of the future (Kandel and O'Dell 1992). 

One  of  the  more  thoroughly  investigated  forms  of  plasticity  is  long-term 

potentiation (LTP) of the glutamate synapse in the hippocampus (Kerchner 

and  Nicoll  2008).  LTP  is  commonly  regarded  as  the  neurophysiological 

substrate  for  learning  and  memory.  Although  there  are  good  reasons  to 

believe that this is actually true, it has not been shown that LTP is neither 

necessary nor sufficient for learning and memory (Martin et al. 2000). The 

concept  was  invented  by  Donald  Hebb  in  the  monumental  book  The 

organisation of behaviour  (Hebb  1949).  Briefly,  he  suggested  that  the 

connections  between  neurons  that  are  active  simultaneously,  should  be 

strengthened, thus providing a physiological substrate for lasting association. 

More  than  two  decades  later  this  hypothetical  phenomenon  was  indeed 

observed by use of extracellular field recordings in rabbits (Bliss and Lomo 

1973),  and  spurred  new  interest  in  the  search  for  the  engram.  A  puzzling 

question that was left unanswered was how two neurons could “know” that 

they  were  active  simultaneously.  The  putative  coincidence  detector  was 

finally  shown  to  be  the  N-methyl-D-aspartate  receptor  (NMDAR)  by 

Wigström  and  Gustafsson  in  1986  (Wigstrom  and  Gustafsson  1986).  The 

NMDAR  is  both  voltage-  and  ligand-gated,  meaning  that  in  order  for  the 

---