Kalsiumkanaler, muskelkontraksjon

Kalsiumkanaler, muskelkontraksjon
Læringsmål:

• 
  Ha grundig forståelse for oppbygningen, funksjonen og utbredelsen av kalsiumkanaler.
  

• 
  Kunne beskrive prinsippene for kalsiums effekt ved kontraksjon av muskulatur.
  

Kalsiumkanaler

Muskelkontraksjon

Cytoskjelettet = Nettverk av proteinfilamenter

• 
  Struktur
  
• 
  Bevegelse
  
• 
  Celleform
  
• 
  Kontraksjon
  
• 
  Bevege organeller
  

3 typer proteinfilamenter:

A – mikrofilamenter

B – mikrotubuli

C – intermediær-filamenter

Består av protein monomerer

Regulatorproteiner (lengde, posisjon, assosiasjon)

A – mikrofilamenter

Monomer: aktin – 6 isoformer

Polymerisering av G-aktin monomerer til

2 sammenflettede aktinpolymerer (F-aktin)

Aktinbindende proteiner

Myosin: hale + hode m/ATPase-aktivitet

Symmetrisk pakking i tykke filamenter

Tropomyosin
Skjelettmuskel

Muskelcelle (myofiber) inneholder myofibriller som består av aktin og myosin

Polart arrangert (pluss- og minusende)

A-bånd, I-bånd, Z-linje, sarkomer

Muskelkontraksjon

Sliding filament modell

Myosinhodets binding til aktin er ATP-drevet

Aktin + tropomyosin + troponin krever Ca-binding for å aktiveres

Sarkoplasmatisk retikulum – Ca-lager
3 typer muskelvev

Skjelettmuskel

• 
  Stripete
  
• 
  Multinukleære fibre
  

Hjertemuskel

• 
  Stripete
  
• 
  Celler med en kjerne
  
• 
  Forbundet med interkalert disk
  
• 
  Hjertespesifikke isoproteiner
  

Glatt muskel

• 
  Ikke stripete
  
• 
  Enkeltceller
  
• 
  Fibre på skrå i forhold til lengderetning
  
• 
  Myosinet aktiveres ved fosforylering vha MLCK.
  

Kalsium som signalsubstans
Læringsmål:

• 
  Ha grundig forståelse for kalsiums rolle som intracellulær signalsubstans.
  

Kalsium som ”second messenger”

Kalsiumhomeostasis:

Ca²⁺-ATPase i - plasmamembranen

• 
  mitokondrier
  
• 
  ER
  

Ca²⁺-Na⁺ antiport pumpe (i nerveceller og muskelceller)
Intracellulær Ca²⁺ kons.: 10^-7 M
Signal for økt Ca²⁺:

• 
  Frisetting fra ER (Gp, PLC)
  
• 
  Ionekanaler
  

Calmodulin: Ca²⁺ -bindende protein i cytoplasma.

Andre kalsiumbindende proteiner: TroponinC.

Ca²⁺ aktiverer CaM kinaser, bl.a.:

• 
  Myosin light chain kinase (MLCK)
  
• 
  CaM kinase I: fosforylerer synapsin
  
• 
  CaM kinase II: mange substrater
  

Aktiverer andre enzymer:

• 
  PLC
  
• 
  PKC
  
• 
  Kalpain
  

Kalsium fra ER

Fosfolipase C

Substrat: fosfatidylinositol (PIP₂)

Produkter: IP₃ + DAG

IP₃-reseptor:

Ca²⁺ -kanal i ER (glatt muskel)

RyR:

Ca²⁺ -kanal i ER (tverrstripet muskel)

Diacylglycerol (DAG):

Aktiverer protein kinase C

Ekstracellulært kalsium

• 
  VOC
  
• 
  LOC
  
• 
  Na⁺-Ca²⁺ pumpe
  

Spenningsavhengige kalsiumkanaler (VOC)

• 
  L – (long lasting, large), blokkes av kalsiumantagonister
  
• 
  T – (transient, tiny)
  
• 
  N – i nevroner, intermediære egenskaper, nødvendig for nevrotransmitter frisetting (presynaptisk).
  

Postsynaptisk kalsium

NMDA-reseptor, LTP, læring, NOS

Dihydropyridinderivater
Læringsmål:

• 
  Kunne kort og skjematisk redegjøre for kalsiumkanalblokkeres anvendelsesområder
  

• 
  Kjenne til hvordan kalsiumkanalblokkere metaboliseres.
  

• 
  Kjenne til grunnlaget for kalsiumkanalblokkeres toksiske effekter.
  

Kalsium i hjerte og blodkar
Kalsiumavhengig hjertekontraksjon

Kalsiumavhengig hjerteaksjonspotensial

Fase 0, rask depolarisering (natrium)

Fase 1, partiell repolarisering (natrium)

Fase 2, platå (kalsium)

Fase 3, repolarisering (kalium)

Fase 4, pacemaker-potensial (natrium)
Rekkefølge: SA-knute, atrium, AV-knute, His-Purkinje, ventrikkel
EKG
Kontroll av vaskulær glatt muskel
Kalsiumantagonister

Kalsiumkanalblokkere/-inhibitorer

Slow channel blocker/inhibitor

Calcium entry blocker

Anvendelsesområder:

Angina pectoris, hypertensjon, arytmier, Raynaulds sykdom.

Vevsselektive effekter av kalsiumantagonister:

• 
  Avhengighet av eksternt kalsium
  
• 
  Kalsiumkanal subtype
  
• 
  Spenningsavhengighet
  
• 
  Frekvensavhengighet
  

Dihydropyridiner (amlodipin), effekt på blodkar: angina, hypertensjon.

Verapamil, effekt på hjerte: (angina, hypertensjon), arytmier.

Diltiazem, effekt på blodkar og hjerte: angina.
Metabolisme
Kalsiumkanalblokkeres bivirkninger og toksiske effekter:

Hodepine, konstipasjon (verapamil)

Hjertesvikt/hjerteblokk (verapamil)

Ankelødem (dihydropyridiner)

Refleks tachykardi (dihydropyridiner)