Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g. Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g

Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g.

• Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g.

• 100000 raznih hemijskih supstanci u radnoj i životnoj sredini

• Kontaminacija vode vazduha hrane zemljišta

• Razni putevi ulaska u organizam

Nasledno izmenjen automan rast tkiva

• Nasledno izmenjen automan rast tkiva

• Benigne i maligne neoplazme

• Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne neoplazme

• Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko krvi se prenose u udaljene organe

Kancer-maligne neoplazme

• Kancer-maligne neoplazme

• Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor(benigni i maligni)

• Naziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili maligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivo

• Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks om(fibrom lipom adenom)

• Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom osteosarkom)

• Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz karcinom(hepatocelularni karcinom)

Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane

• Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane

• Indukcija neoplazmi koje se inače ne javljaju

• Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali ranije sada nego obično

• Indukcija neoplazmi u većem broju

Organskog porekla

• Organskog porekla

• Neorganskog porekla

• Vlakna

• Hormoni

• Smeše poznatog i nepoznatog porekla

Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja

• Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja

• Azo jedinjenja iz hrane karcinogen za jetru

• Aromatični amini-bešika čoveka

• Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni iperit

• Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u ljudi

• Nitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinja

• Mikotoksin aflatoksin B1 proizvod gljivice Aspergillus flavus na jetru svih bioloških vrsta

• Etionin proizvod fiziološkog metabolizma aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod pacova

Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje

• Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje

• Kod radnika u topionicama arsen karcinom kože pluća i leukemiju-ne kod životinja

• Kadmijum-karcinom prostate i pluća

• Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS.

• Berilijum kobalt gvožđe olovo titan cink- karcinogena dejstva kod eksperimentalnih životinja

Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja

• Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja

• Plastične materije koje se koriste za izradu medicinskih sredstava-sličan efekat na drugim tkivima

• Metalni filmovi kojima su prekrivene razne proteze

Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije

• Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije

• Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T3 i T4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod uticajem hipofize i hipotalamusa

• Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova koncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizme

• Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF-)

• Sintetski hormoni-dietilstilbestrol etinil estradiol tamoksifen

• Muški polni hormoni imaju manji karcinogeni potencijal od ženskih

• Muški i ženski polni hormoni mogu da postaknu karcinogene efekte drugih karcinogena

Pušenje duvana

• Pušenje duvana

• Udisanje izduvnih gasova automobila

• Udisanje proizvoda spaljivanja

• Nije uvek poznata potpuno hemijska struktura karcinogena niti je definisana njihova količina

• Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B1)-neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi)

• Nedostatak prirodnih antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.

Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene

• Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene

• Neki poznati karcinogeni metaboličkim promenama gube to svojstvo(uvođenje hidroksilne grupe u neke policiklične ugljovodonike)

• Vezivanjem za proteine karcinogena može da smanji njihovu toksičnost

• To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih kritičnih proteina i makromolekula-indukcija karcinoma

Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše

• Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše

• Prva faza-reakcije aromatična i alifatična hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupe

• Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelija

• Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezima

Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška

• Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška

• Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450 oksidaze

• Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4-aminobifenil

• Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne veze

• Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P450 oksidaze i prostaglandin H sintaza

• Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikala-antioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno dejstvo

Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata

• Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata

• Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK

• Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste mutacije hromozomske aberacije aneuploidija

• Reakcije metilacije etilacije hidroksilacije sa DNK

• Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti DNK i procesima reparacije

• Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše oksidativna oštećenja DNK u ćelijama

• Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega

Mehanizmi tolerancije oštećenja

• Mehanizmi tolerancije oštećenja

• Mehanizmi reparacije

• Direktna reparacija

• Ekscizioni mehanizmi reparacije

Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju

• Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju

• Kod bakterija replikacioni mehanizam preskače izmenjeni primarni dimer ili mesto gde je vezan razgranati deo molekula nekog otrova ostavljajući prazninu u jednom lancu DNK koja se popunjava prema komplementarnom lancu

Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru

• Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru

• Direktnom reparacijom mogu se ispraviti neke kovalentne modifikacije u DNK u prisustvu enzima koji koristeći UV zrake razgrađuju veze između dva susedna pirimidina

• Direktna reparacija može se izvršiti i demetilacijom O6 položaja guanina ili O4 položaja timina u čemu učestvuju neke metiltransferaze

Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim

• Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim

• Ekscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotida

• Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK uklanjaju se pomoću ekscizije baza

• Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje N-glikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez purinske i pirimidinske baze

• Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na odgovarajuće mesto u DNK

• Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih nukleotida

• Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27-29 nukleotida kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida novostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg dela

• Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i hemijske promene na bazama

Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer pluća izazvan azbestom

• Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer pluća izazvan azbestom

• Faza inicijacije

• Faza promocije

• Faza progresije

Ireverzibilna indukcija neke genske promene

• Ireverzibilna indukcija neke genske promene

• Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije sa nekim hemijskim karcinogenom

• Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se deli

• Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu apoptozi-programiranoj ćelijskoj smrti

• U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički faktori)

• Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao posledica dejstva agenasa u fazama promocije i progresije

U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije)

• U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije)

• Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti reaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi način

• Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje promocija neoplazmi

• Saharin-promocija neoplazme mokraćne bešike fenobarbiton-neoplazma jetre dioksin-jetra pluća koža holna kiselina-kolon pacova bezolovni benzin-neoplazma bubrega

• Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične hrane starenje organizma hormonalni i imunološki status

• Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i maksimalnog efekta

• Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije rasta iniciranih ćelija

Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije

• Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije

• U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne neoplazme

• Faktori okoline mogu uticati na progresiju izmenom genske ekspresije i podsticanjem proliferacije ćelija

• Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze promocije u fazu progresije-izazivaju hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu inicijaciju neoplazmi

• Benzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlakna

Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija

• Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija

• Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija)

• Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski geni

• Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih mogu nastat onkogeni

• Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji DNK(ras-fos-jun-myc geni)

• Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p53

• Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje se transformišu već neoplastično značaj im se gubi

Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu

• Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu

• Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom promenom u prenosu signala u ćeliji

• Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozoma

• Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao ubrzan rast-invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim genima

Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi

• Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi

• Dovoljno dokaza da su karcinogeni za ljude

• Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni efekti mogu objasniti i na drugi način

• Podaci na ljudima su nedovoljni zato što epidemiološke studije nisu dobro izvedene

Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života

• Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života

• Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži mnogo masti ugljenih hidrata i proteina

• Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih jedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organa

• Uzimanje hrane-nitrate- nitrite-amine-nitrozo jedinjenja

• Antioksidansi-selen--karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju karcinogena pomoću citohrom P450 oksidaze i oksidativne promene u DNK

• Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko tridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decu

• Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke endometrijuma i jajnika

• Najčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvana

• 85-90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu

• 30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji RS)

• Prestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka pluća

PRIMUM NON NOCERE

• PRIMUM NON NOCERE

• Na vagi korist i šteta

• Talidomid

• Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle puberteta

• Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer dojke

• Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične anemije-karcinom jetre

• Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su karcinogeni-sekundarna neoplazma-akutna mijeloidna leukemija u roku od deset godina posle terapijske primene

Sigurni karcinogeni-verovatni-potencijalni

• Sigurni karcinogeni-verovatni-potencijalni

• Azbest-karcinom bronha-mal.mezoteliom

• Aromatični amini i boje-kancer bešike

• Benzen-akutna mijeloidna leukemija

• Vinil hlorid-angiosarkom jetre

• Herbicidi derivati fenoksisirćetne kiseline-karcinogeni za životinje-verovatno za ljude sarkom mekih tkiva

Dve trećine raka kod ljudi može se sprečiti

• Dve trećine raka kod ljudi može se sprečiti

• Lične odluke-društvene odluke i propisi

• Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji i najjeftiniji oblik zaštite zdravlja

• Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti na aktivne i pasivne

Prestanak pušenja

• Prestanak pušenja

• Unošenje manjih količina hrane

• Prestanak unošenja alkohola

• Promena ličnih navika kao što su one seksualne prirode

• Smanjeno izlaganje UV zracima

• Mere pasivne zaštite su znatno efikasnije od aktivnih mera

Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima

• Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima

• Promena vrste hrane

• Primena kozmetičkih preparata sa zaštitom protiv UV zraka

• Uzimanje antihormona