Nobel Medicus 4. Sayı icindekiler sayfa cizgisiz. Fh11

---

Habip Gedik MD

Republic of Turkey Ministry of Health, Çan Hospital, Dept. of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Çan, Çanakkale, TURKEY

Crýmean-Congo

Hemorrhagýc Fever Výrus,

Týcks and Base Measures

ABSTRACT

Crimean-Congo haemorrhagic fever (CCHF) is a viral

haemorrhagic fever of the Nairovirus, of the Bunyaviridae

family of viruses. CCHF virus possesses a negative-sense

RNA genome consisting of three RNA segments: the large

(L), medium (M), and small (S) segments. For an arthropod-

borne virus, the genomic plasticity of CCHF virus is

surprisingly high. It seems likely that genetic reassortment

may primarily occur during coinfection of ticks due to the

transient nature of vertebrate infections relative to the

long-term persistent virus infections seen in ticks and their

obligation to obtain blood meals at metamorphic junctures.

Substantially,  movement of genetic lineages of CCHF virus,

particularly over greater distances and between regions

not linked by livestock trade, likely also involves migratory

animals or birds that are either infected or are carrying

virus-infected ticks. Consequently, however migratory birds

those mediate genetic lineages of CCHF exist critical point

 for CCHF struggle such as avian influenza, ticks should

be targeted at first. Especially, fields with high risk should

be out of order for pasturing and disinfected with repellent

medicines. Acaricide treatment of livestock in CCHFV

endemic areas is effective in reducing the population of

infected ticks.

• Key Words:

 

Crimean-Congo haemorrhagic fever virus,

tick, measures. Nobel Med  2009; 5(2): 10-14

ÖZET

KIRIM-KONGO KANAMALI ATEÞÝ VÝRÜSÜ,

KENELER VE TEMEL ÖNLEMLER

Kýrým-Kongo Kanamalý Ateþi (KKKA), Bunyaviridae

ailesi virüslerinden Nairovirüs'ün yapmýþ olduðu viral

kanamalý ateþi hastalýktýr.

KKKA virüsü büyük (L), orta (M) ve küçük (S) olmak

üzere üç adet RNA segmentinden oluþmuþ negatif

RNA sarmalýndan oluþmaktadýr. Artropod aracýlý bir

virüs olmasýna raðmen KKKA virüsünün genetik

deðiþkenliði dikkat çekici bir þekilde yüksektir. Görünen

o ki, kenelerin yaþamsal döngüsünü devam ettirmek

için kanla sürekli beslenmesi gerektiðinden ve infeksiyon

sürecinin vertebralýlardaki kadar kýsa süreli olmamasý

nedeniyle, virüsün genetik yapýdaki deðiþikliklerini

kenelerde gerçekleþtirdiði ko-infeksiyonlarla saðlamaktadýr.

KKKA virüsünün genetik deðiþkenliðinde büyükbaþ

hayvan ticaretinden çok kuþlar ya da bunlarýn taþýdýðý

keneler aracýlýk etmektedir. Sonuç olarak, her ne kadar

göçmen kuþlar genetik deðiþkenlikte önemli rol alsalar

da; KKKA hastalýðý ile mücadelede keneler birincil

hedef olmalýdýrlar. Özellikle hayvanlarýn otladýðý yüksek

riskli alanlar repellentlerle dezenfekte edilmelidir. Zira,

akarasid adý verilen maddelerle yapýlan dezenfeksiyon,

KKKA' nin endemik olduðu yerlerde infekte kene

sayýsýný azaltmakta önemli derecede etkin olmuþtur.

• Anahtar Kelimeler:

 

Kýrým-Kongo kanamalý ateþi

virüsü, kene, önlemler. Nobel  Med2009; 5(2):10-14

DERLEME 

REVIEW

10

NOBEL MEDICUS 14    |    CÝLT: 5, SAYI: 2

---

INTRODUCTION

Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) is a viral

haemorrhagic fever of the Nairovirus, a group of

related viruses forming one of the five genera in the

Bunyaviridae family of viruses. All of the 32 members

of the Nairovirus genus are transmitted by argasid

or ixodid ticks, but only three have been implicated

as causes of human disease: the Dugbe and Nairobi

sheep viruses and CCHF, which is the most important

human pathogen amongst them. Tree topology supports

previous evidence for the existence of three groups

of genetically related isolates, A, B and C (Figure 1).

1

Within group A there are two clades: an African clade

and a predominantly Asian clade comprising isolates

from Pakistan, China, Iran, Russia and Madagascar.

Group B includes isolates from southern and West

Africa and Iran, and group C includes a single isolate

from Greece (Figure 2). Despite the potential which

exists for dispersal of the virus between Africa and

Eurasia, it appears that circulation of the virus is

largely compartmentalized within the two land masses

and the inference is that the geographic distribution

of phylogenetic groups is related to the distribution

and dispersal of tick vectors of the virus.

1, 2

CCHF virus possesses a negative-sense RNA genome

consisting of three RNA segments: the large (L),

medium (M), and small (S) segments. The S segment

encodes a nucleoprotein (NP), the M segment encodes

a glycoprotein precursor, which is cleaved into mature

glycoproteins, G1 and G2, and the L segment encodes

RNA polymerase (Figure 3). Discrepancies among the

virus S, M, and L phylogenetic tree topologies

document multiple RNA segment reassortment events.

An analysis of individual segment datasets suggests

genetic recombination also occurs. For an arthropod-

borne virus, the genomic plasticity of CCHF virus

is surprisingly high.

1-4

 As expected, the greatest

accumulation of mutations was seen in the surface

glycoprotein encoding M RNA segment (31% nucleotide

and 27% amino acid divergence). This may reflect

varying positive selection operating in the form of

immune selection or selection for efficient attachment

to different combinations of arthropod and vertebrate

host cells in different natural cycles throughout the

virus geographic range. The virus exists across numerous

ecologic zones, with different Hyalomma species tick

vectors important in different regions.

3-6

 CCHF virus

M segment reassortment events are more frequent

than for S and L segments or more frequently result

in high fitness viable virus. Reassortment between

viruses from different geographic groups and its

dependence on coinfection reinforces the point, that

movement and mixing of viruses over large geographic

distances is occurring with some frequency. It seems

likely that genetic reassortment may primarily occur

during coinfection of ticks due to the transient nature

of vertebrate infections relative to the long-term

persistent virus infections seen in ticks and their

obligate need to obtain blood meals at metamorphic

junctures.

7

Virus was isolated from 30 kinds of tick which include

28 Ixodidae, 2 Argasidae. Hyalomma marginatum

marginatum, H.m.rufipes ve H.anatolicum anatolicum

are the most common porter-ticks but Ixodes ricinus,

Dermacentor spp., Rhipicephalus spp. and Boophilus

annulatus could have be porters in some countries.

8

Once infected, the tick remains infected through its

developmental stages and the mature tick may transmit

the infection to large vertebrates, such as livestock.

Figure 1. Phylogenetic analysis of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV)

1

11

NOBEL MEDICUS 14    |    CÝLT: 5, SAYI: 2

Crýmean-Congo

Hemorrhagýc Fever

Výrus, Týcks and Base

Measures

SPU70/01, South Africa (AY905650)

SPU51/01, South Africa (AY905849)

Ard39554, Mauritania (U15089)

SPU128/81/7, South Africa (DQ076415)

IbAr10200, Nigeria (U88419)

Arb604, Congo (U15092)

7803 XinJiang, China (AF354296)

SPU190/00/18, Ýran (AY905654)

Uzbek/TI10145, Uzbekistan (AF481799)*

0.1

BT958, Central African Rep (EF123122)

Babhdad-12, Irag(AJ538196)

SPU280/02/10, Pakistan (AY905663)

ArMg951, Madagascar (U15024)

Ug3010, Dem Rep Congo (U88416)

Drosdov, Russia (DQ211643)**

Hoti, Kosovo (DQ133507)

SPU9/00/5, Ýran (AY905553)

4348/02, Turkey (DQ211649)

SPU80/89, South Africa (AY905836)

ArD8194, Senegal (DQ211639)*

AP92, Greece(DQ211638)***

II. DRC

III, South Africa/ West Africa 2

IV, Asia

IV. Middle East

V. Europe/Turkey

I. West Africa 1

VI. Greece

---

Domestic ruminant animals, such as cattle, sheep and

goats are viraemic (virus circulating in the bloodstream)

for around one week after becoming infected (Figu-

re 4).

8

However, CCHFV or antibodies to it have been found

in numerous smaller wild mammalian species, including

hedgehogs, bats, hares, mice, rats, squirrels, eland

antelopes, gerbils, genets.

9-15

 These animals rarely

have large numbers of ticks, but the large populations

of these animals may indirectly create a strong density

of ticks. Infection in these animals generally results

in inapparent or subclinical disease but generates

viremia levels capable of supporting virus transmission

to uninfected ticks. Antibodies against CCHF virus

have been detected in the sera of horses, donkeys,

goats, cattle, sheep, and pigs in various regions of

Europe, Asia, and Africa.

16

 Although CCHFV has

never been definitively isolated from large mammals

in the wild, antibodies to CCHFV have been found

in foxes in Central Europe and in baboons and gazelles

in Africa.

11, 17

 Natural infection of  large domestic

mammals does occur, such as in camels, horses, and

donkeys; in fact, cattle in Central Europe and goats

and sheep in western Africa are the primary reservoirs

for CCHFV infection in those areas.

18, 19

 High

prevalences of antibody occur in domestic ruminants

in areas infested by Hyalomma ticks and the virus

causes inapparent infection or mild fever in cattle,

sheep and goats, with viraemia of sufficient intensity

to infect ticks.

9, 20

 Movement of CCHF virus-infected

livestock (or uninfected livestock carrying infected

ticks) via trade may explain some of the movement

of virus genetic lineages within regions. For instance,

there is considerable movement of sheep and goats

into the Arabian Peninsula from countries in the horn

of Africa or Iran and Pakistan, particularly in association

with major religious festivals. The genetic links seen

between virus strains and detailed epidemiologic and

genetic analysis of past CCHF virus outbreaks in

United Arab Emirates and Oman are consistent with

this view.

21

 Furthermore  these researchers also

showed that even sheep that were infected previously

and had anti-CCHF virus IgG can be reinfected and

transmit the virus.

22

CCHFV is transmitted to humans through one of the

following modes: 1-the bite of a tick, 2-contact with

the tissues or blood of a recently slaughtered infected

animal in the viremic phase of infection (butchers

are particularly at risk), 3-contact with the blood of

viremic-phase patients, most frequently in a hospital

setting.

23-27

 Human epidemics of CCHF rarely affect

more than a few individuals. Human-to-human

transmission of CCHFV is rare, except in the presence

of hemorrhage, unsafe injections, unprotected

venipuncture, or other types of hospital exposures.

It is believed that infected blood plays an important

role; in Pakistan in 1976, 10 hospital staff members

who had contact with a patient with CCHF became

ill and all those infected had been heavily exposed

to blood from the infected patient.

28

The role of birds in the ecology and epidemiology

remains unclear. Antibodies to CCHFV have been

detected in many species of wild birds (hornbills,

guinea fowl, and blackbirds) and in one domestic

bird (ostriches).

15, 29

 Their role in virus transmission

has been demonstrated experimentally.

30

 For example,

birds experimentally infected with CCHFV remained

healthy, with no evidence of viremia or antibody

response. This also seems to mimic the natural

Figure 2. Geographic distribution of CCHF virus. Context: World Health Organization (WHO)

Figure 3. Viral structure of CCHF virus

33

12

NOBEL MEDICUS 14    |    CÝLT: 5, SAYI: 2

North limit for the geographic distribution

of genus Hyalomma ticks

CCHF viral leolation

Country at risk

(serological evidence+vector)

Country with lowrisk

(presence of vector only)

Ribonucleocapsids

Lipid envelope

N-linked

carbohydrates

G1&G2

Polymerase (L)

80-120 nm

---

reducing the population of infected ticks.

27

 The

migratory birds should be pursued all season and

their residence should be researched for infected ticks

and virologic sampling.

This problem could not be resolved just local measures

so endemic countries should collaborate about

measures, instructions about bird, livestock and their

carrying infected tick existence and virologic studies.

21

CCHF cases are related with person that encounter

tick-born and work about breeding, so that people

that live in rural areas and breeds, should be educated

situation because work by the same group showed

that even though CCHFV could be isolated from

nymphal ticks collected from over 600 birds, the

birds remained ser-negative and no virus could be

isolated from their blood or organs. Thus, it appears

that birds are refractory to CCHF infection, even

though they can support large numbers of CCHF-

infected ticks.

31

 One interesting exception is ostriches,

which become infected with CCHFV and have been

the source of several cases of CCHF associated with

the slaughtering ostriches in South Africa. Although

some studies have suggested birds are not readily

infected with CCHF virus, ostriches and several West

African ground-feeding birds have been shown to be

susceptible to infection, and even refractory species

could move attached infected ticks without themselves

becoming infected.

30, 31

 Examination of major migratory

bird flyways suggests this type of movement could

provide a plausible explanation for virus lineage

linkages between such areas as West and South Africa,

for instance. Substantially, movement of genetic

lineages of CCHF virus, particularly over greater

distances and between regions not linked by livestock

trade, likely also involves migratory animals or birds

that are either infected or are carrying virus-infected

ticks.

7

CCHF  has been emerged in Turkey since 2002, in

which  suspicious deaths became an outbreak in

middle region of Anatolia and were confirmed by

ELISA and PCR methods. Between 2000 and 2003

years six exitus  in 150 cases,  in 2004 13 exitus in

249, in 2005 13 exitus  in 266, in 2006 27 exitus

in 438, in 2007 33 exitus in 717 and in 2008 63

exitus in 1315 cases reveal that CCHF is a infectious

disease problem for Turkey at that and  should be

examined not only about treatment  which had been

issued  but also  about ticks, rural areas, preventive

measures which had not been taken up comprehensively

yet (Figure 5).

32

 Moreover, Turkey should collaborate

with endemic countries such as Iran, Russian, Greece,

Bulgaria etc. which have neighborhood, since CCHF

is not a local infectious disease problem.

Consequently, however migratory birds those mediate

genetic lineages of CCHF exist critical point for CCHF

struggle such as avian influenza, ticks should be

targeted at first. Since increasing infected ticks rates

lead to reassortment of virus due to viruse has not

proofreading mechanism and tends to mutation.

2

 So

livestock and their pasturing rural ares should be

researched about carrying infected ticks and virus

mutation by tick and virologic sampling. Fields with

high risk should be out of order for pasturing and

disinfected with repellent medicines. Acaricide treatment

of livestock in CCHFV endemic areas is effective in

Figure 4. Example of CCHF virus circulation: transmission by the Hyalomma marginatum rufipes ticks.

Context: Pierre Nabeth. Crimean-Congo Haemorrhagic Fever Viruse In  Emerging Viruses in Human

Populations ( Edward Tabor, editor)  Elsevier Science, 2007, England). Figure-3, p 307.

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Case

Death

800

700

600

500

400

300

200

100

0

17

133

249

6

13

266

13

438

27

717

33

1315

63

Figure 5. Number of  Crieman-Congo hemorrhagic fever cases and deaths in Turkey between 2002-2008.

32

13

NOBEL MEDICUS 14    |    CÝLT: 5, SAYI: 2

Crýmean-Congo

Hemorrhagýc Fever

Výrus, Týcks and Base

Measures

Year

Number 

of 

cases 

and 

death

Hospital

Man

Ungulates

Imago (Adult)

Nymph

Eggs

Larvae

TICK CYCLE

Small mammals, birds

---

about  ticks and CCHA. Control and disinfection

programs should be put into practice for domestic

ruminant animals which contact the rustic unsure

areas and probable infected ticks carrying by

veterinarians.

21

 Suppression of rodent populations

apparently reduced the numbers of D. marginatus

in Europe and H. a. asiaticum in the Asian deserts

and semideserts. Hyalomma ticks were reduced in

Europe by controlling hares and hedgehogs. Control

of birds could also limit the dispersion of tick vectors.

33

DELIVERING DATE: 

15 / 06 / 2008      •      ACCEPTED DATE: 14 / 10 / 2008

CORRESPONDING AUTHOR:

 

Habip Gedik MD, Republic of Turkey Ministry of Health, Çan Hospital, Dept. of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Çan, Çanakkale,TURKEY  [e-mail]

C

REFERENCES:

1 Burt FJ, Swanepoel R. Molecular epidemiology of African and Asian

Crimean-Congo haemorrhagic fever isolates. Epidemiol Infect 2005;

133: 659 - 666.

2 Varough M D, Marina L K, Pierre E R. Crimean-Congo hemorrhagic

fever virus genomics and global diversity. J Virol 2006; 80: 8834-

8842.

3 Honig J E, Osborne J C, and Nichol S T. Crimean-Congo hemorrhagic

fever virus genome L RNA segment and encoded protein. Virology

2004; 321: 29-35.

4 Kinsella E, Martin SG, Grolla MA, et al. Sequence determination of 

the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus L segment. Virology 

2004; 321: 23-28.

5 Marriott, A C, Nuttall P A. Large RNA segment of Dugbe nairovirus

encodes the putative RNA polymerase. J Gen Virol 1996; 77: 1775-

1780.

6 Chamberlain J, Cook N, Lloyd G, et al. Co-evolutionary patterns of 

variation in small and large RNA segments of Crimean-Congo 

hemorrhagic fever virus J Gen Virol 2005; 86: 3337-3341.

7 Zeller HG, Cornet JP, Camicas JL. Crimean-Congo haemorrhagic 

fever virus infection in birds: field investigations in Senegal. Res 

Virol 1994; 145: 105-109.

8 Zeller HG, Cornet JP, Camicas JL. Experimental transmission

of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus by West African wild 

ground-feeding birds to Hyalomma marginatum rufipes ticks. Am 

J Trop Med Hyg 1994; 50: 676-681.

9 Causey OR, Kemp GE, Madbouly MH, et al. Congo virus from domestic

livestock, African hedgehog, and arthropods in Nigeria. Am J Trcp 

Med Hyg 1970; 19: 846-850.

10 Tkachenko EA, Khanun K, Berezin VV. Serological investigation of 

human and animal sera in agar gel diffusion and precipitation (AGDP)

test for the presence of antibodies of Crimean hemorrhagic fever 

and Grand Arbaud viruses. Mater 16 Nauchn Sess Inst Polio Virus 

Entsefalitov Moscow October 1969 [2] 1969; 2: 265. (In English, 

NAMRU3-T620).

11 Chumakov MP. On 30 years of investigation of Crimean hemorrhagic

fever (in Russian). Tr Inst Polio Virusn Entsefalitov Akad Med Nauk

SSSR 1974; 22: 5-18 (In English, NAMRU3-T950).

12 Saluzzo JF, Digoutte JP, Camicas JL, et al. Crimean-Congo 

haemorrhagic fever and Rift Valley fever in south-eastern Mauritania.

Lancet 1985b; 1: 116.

13 Swanepoel R, Struthers JK, Shepherd AJ, et al. Crimean Congo 

hemorrhagic fever in South Africa. Am J Trop Med Hyg 1983; 32: 

1407-1415.

14 Darwish MA, Hoogstraal H, Roberts TJ, Ghazi R, Amer T. A sero-

epidemiological survey for Bunyaviridae and certain other arboviruses

in Pakistan. Trans R Soc Trop Med Hyg 1983; 77: 446-450.

15 Hoogstraal H. The epidemiology of tick-borne Crimean Congo 

hemorrhagic fever in Asia Europe and Africa. J Med Entomol 1979;

15: 307-417.

16 Watts DM, Ksiazek TG, Linthicum KJ, et al. Crimean-Congo Hemorrhagic

Fever. 177 - 222. In: Monath Thomas P. The Arboviruses: Epidemiology

and Ecology Volume II 1988. CRC Press, Boca Raton, Florida.

17 Zarubinski VI, Klisenko GA, Kuchin VV, et al. Application of the indirect

hemagglutination inhibition test for serological investigation of Crimean

hemorrhagic fever focus in Rostov Oblast (in Russian). Sb Tr Inst 

Virus imen D.I. Ivanovsky, Akad Med Nauk SSSR 1975; 2: 73-77. (In

English, NAMRU3-T1145).

18 Pak TP. Structure of the distribution area of Crimean hemorrhagic 

fever in Tadzhikistan. Mater 9 Simp Ekol Virus (Dushanbe, October 

1975) 1975; 39-43. (In English, NAMRU3- T1131).

19 Gonzalez JP, Camicas JL, Cornet JP, et al. Biological and clinical 

responses of West African sheep to Crimean-Congo haemorrhagic 

fever virus experimental infection. Res Virol 1998; 149: 445-455.

20 Woodall JP, Williams MC, Simpson DIH, et al. The Congo group 

of agents. Rep E Afr Virus Res Inst (1963-1964) 1965; 14: 34-36.

21 Rodriguez LL, Maupin GO, Ksiazek TG, et al. Molecular investigation

of a multisource outbreak of Crimean-Congo hemorrhagic fever 

in the United Arab Emirates. Am J Trop Med Hyg 1997; 57: 512-518.

22 Gozalan A, Esen B, Fitzner, et al. Crimean-Congo haemorrhagic 

fever cases in Turkey. Scand J Infect Dis 2007; 39: 332-336.

23 Chapman LE, Wilson ML, Hall DB, et al. Risk factors for Crimean-

Congo hemorrhagic fever in rural northern Senegal. J Infect Dis 

1991; 164: 686-692.

24 Williams RJ, Al-Busaidy S, Mehta FR, et al. Crimean-Congo 

haemorrhagic fever: a seroepidemiological and tick survey in the 

Sultanate of Oman. Trop Med Int Health 2000; 5: 99-106.

25 Papa A, Bozovi B, Pavlidou V, et al. Genetic detection and isolation 

of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, Kosovo, Yugoslavia. 

Emerg Infect Dis 2002b; 8: 852-854.

26 Athar MN, Baqai HZ, Ahmad M, et al. Short report: Crimean-Congo

hemorrhagic fever outbreak in Rawalpindi, Pakistan, February 2002.

Am J Trop Med Hyg 2003; 69: 284-287.

27 Nabeth P, Cheikh DO, Lo B, et al. Crimean-Congo hemorrhagic 

fever, Mauritania. Emerg Infect Dis 2004a; 10: 2143-2149.

28 Burney MI, Ghafoor A, Saleen M, Webb PA, Casals J. Nosocomial 

outbreak of viral hemorrhagic fever caused by Crimean hemorrhagic

fever-Congo virus in Pakistan, January 1976. Am J Trop Med Hyg 

1980; 29: 941-947.

29 Shepherd AJ, Swanepoel R, Leman PA, et al. Field and laboratory 

investigation of Crimean-Congo haemorrhagic fever virus (Nairovirus,

family Bunyaviridae) infection in birds. Trans R Soc Trop Med Hyg 

1987; 81: 1004-1007.

30 Swanepoel R, Leman P A, Burt F, J et al. Experimental infection 

of ostriches with Crimean-Congo haemorrhagic fever virus. Epidemiol

Infect 1998; 121: 427-432.

31 Hoogstraal, H. Migrating birds and their ectoparasites in relation 

to disease. East Afr Med J 1961: 38: 221-226.

32 Crieman-Congo Haemorrhagic Fever Cases in Turkey, up to years.

Extracted from Ministery of Health Formal Web Page: http://www.kirim-

kongo.saglik.gov.tr

33 Whitehouse CA. Crimean-Congo hemorrhagic fever. Antiviral Res 

2004; 64: 145-160.

14

NOBEL MEDICUS 14    |    CÝLT: 5, SAYI: 2