Népegészségügyi genomika Tartalom

2.5.2. Hemosztázis tényezők

Azon genetikai eltérések, melyek befolyásolják a trombociták, az alvadási kaszkád és a fibrinolízis fehérjéinek funkcióját, az alvadás inhibitorainak mennyiségét vagy funkcióját, fontos szerepet tölthetnek be a betegség kialakulásában.

4.7. ábra - A véralvadás aktivációja és limitáló tényezői

A nyilak az aktivációs, a gömb végű vonalak a gátló útvonalakat jelölik. TF: szöveti faktor, ES: endothel sejt, T: trombocita, tPA: szöveti plazminogén aktivátor, PAI-1: plazminogén aktivátor inhibitor, ATIII: antitrombin III, TFPI: szöveti faktor útvonal inhibitor, vWF: von Willebrand faktor, PC: protein C, PS: protein S.  

Fibrinogén

A fibrinogén b-lánc génjének promoter régiójában talált G-854A, G-455A és C-148T polimorfizmusokról kimutatták, hogy emelkedett fibrinogén szinttel járnak, de az ateroszklerózissal direkt kapcsolatukat nem sikerült igazolni.  

Faktor VII

A FVII génjében talált Arg353Gln polimorfizmus kapcsán kimutatták, hogy a Gln353 allél hordozása alacsonyabb plazma FVII szinttel jár, de a polimorfizmus és a MI összefüggését (nevezetes a Gln353 allél protektív hatását) nem sikerült igazolni. A gén promoter régiójában található –402G/A polimorfizmus esetében igazolták, hogy az A2 allél jelenléte csökkent promoter aktivitással jár, ami alacsonyabb FVII koncentrációt eredményez, így feltehetően protektív a MI vonatkozásában.  

Faktor XIII

A FXIII A alegységének génjében található Val34Leu aminosavcserével járó polimorfizmus tekintetében igen ellentmondásos volt az irodalom. A legfrissebb meta-analízis eredménye szerint a Leu34 allél hordozása mérsékelten védő hatású az ateroszklerózissal szemben.    

PAI-1

A PAI-1 fehérje génjének promoterében található –675 4G/5G polimorfizmusról kimutatták, hogy a 4G/4G genotípus emelkedett PAI-1 szinttel jár. Szerepe a koronariabetegségek kockázatában még tisztázatlan.  

Trombocita fehérjék

A GPIIIa gén 2. exonjában található T>C nukleotid csere Leu33Pro aminosavcseréhez vezet (PlA2 allél). Ennek a polimorfizmusnak az előfordulása az európai populációban gyakori (kb. 25%). A PlA2 allél hordozása esetén a trombociták könnyebben aktiválódnak, ezért hordozása fokozott MI kockázatával jár. Ezen egyének esetében az Aspirin kezelés csökkent hatékonyságú.  

A GPIa génben talált 807 T>C polimorfizmus szintén fokozza a MI kockázatát.

2.5.3. A gyulladásos folyamatokat befolyásoló tényezők

A lokális, viszonylag enyhe krónikus gyulladás az ateroszklerózis patogenezisében az újabb kutatások eredményei szerint kulcsfontosságú tényező.  

A C-reaktív protein (CRP) génben található azon polimorfizmusok, melyek a CRP szérumszintjének emelkedéséhez vezetnek, az iszkémiás érbetegségek fokozott kockázatával járnak.  

A gyulladásos folyamatokban szereplő interleukinok, citokinek, adhéziós molekulák, kemokinek génjeiben számos polimorfizmust azonosítottak, de az ateroszklerózissal, illetve az akut aterotrombotikus eseményekkel való közvetlen kapcsolatot egyetlen polimorfizmus esetében sem sikerült igazolni.

A ciklooxigenáz-1 (COX-1) enzim (erős trombocita aktiváló ágens) génjében (PTGS1) leírt G1006A polimorfizmus hatására az enzim aktivitása csökken, előnytelenül befolyásolva az agyi véráramlást; az 1006A allél hordozása és az iszkémiás stroke kockázata között pozitív összefüggést találtak. A COX-2 enzim génjének (PTGS2) G765C polimorfizmusáról feltételezik, hogy védő hatású a MI-sal és a stroke-kal szemben.

2.5.4. Endotél diszfunkcióra hajlamosító genetikai eltérések

Az endotél eredetű nitrogénoxid szintetáz (eNOS) által termelt nitrogén-oxid (NO) felelős az artériák relaxációjáért, a trombocita aggregáció gátlásért, valamint a fehérvérsejtek endotélhez történő adhéziójának gátlásáért. Az eNOS-t kódoló NOS3 gén G894T polimorfizmusa (az un. “T” allél előfordulási gyakorisága az európai populációban kb. 34%) a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezője.

2.5.5. Az oxidatív stressz mértékét befolyásoló tényezők

A myeloperoxidáz (MPO), az extracelluláris szuperoxid dizmutáz (EC-SOD)gének esetében egyaránt azonosítottak olyan polimorfizmust, mely feltehetően fokozott ateroszklerózis kockázattal jár. A mitokondriális uncoupling protein 2 (UCP2) génjének promoter régiójában azonosított –866G/A polimorfizmusról is feltételezik, hogy az ateroszklerózis kockázati tényezője. A hem-oxigenáz (HO) enzim génjének promoter régiójában található GT repetitív szakasz magas ismétlődésszámú jelenlétének csökkent enzim koncentrációt és fokozott ateroszklerózis rizikót tulajdonítanak.

A glutation peroxidáz 1 (GPX1) és a glutation-s-transzferáz (GST) enzimek génjeiben több SNP-t találtak, de ezek jelentősége ma még nem tisztázott.

2.5.6. A vaszkuláris struktúrát befolyásoló tényezők

A transzformáló növekedési faktor (TGF) b gén polimorfizmusainak szerepét az ateroszklerózisban számos tanulmány igazolta. A matrix metalloproteináz (MMP) enzimek (MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12) génjeiben talált polimorfizmusok is kockázati tényezői lehetnek az ateroszklerózisnak.
5. fejezet - Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága

A betegségek etiológiájának népegészségügyi értelmezése kapcsán közel egy évszázada általánosan elfogadott álláspont, hogy az egészségi állapotot, ill. annak alakulását környezeti és genetikai tényezők együttesen határozzák meg. „Genes load the gun, but the environment pulls the trigger” (A gének töltik be a fegyvert, de a környezet húzza meg a ravaszt.) - írta Elliot Joslin már 1921-ben.

1. Fenotípus prevenció

A genetikai és környezeti tényezők sajátos kölcsönhatásának eredményeként kialakuló és módosuló egészségi állapot, ill. betegség koncepciójára épül a prevenció sajátos szintje, az un. fenotípus prevenció, mely a klasszikus primer és szekunder prevenció határán létezve a betegségre hajlamosító genetikai konstelláció esetén azok kifejeződésének gátlását célozza a manifesztációt segítő környezeti expozíciók kiiktatása/kivédése által.

  A humán genom projekt eredményeinek hatására a genetikai tényezők súlya felértékelődött, de az egészség fő determinánsai a környezeti tényezők (ezen belül az egészségmagatartás, azaz az életmódtényezők) körébe tartoznak. A magatartás genetikai meghatározottsága nem csekély mértékű.

5.1. ábra - Az egészségi állapot meghatározó tényezőinek eloszlása

(Forrás: McGinnis et al., Health Affairs 21(2):78-93 (2002).)

A viselkedési jellemvonások között a káros magatartásformák, mint dohányzás, a kontrollálatlan alkoholfogyasztás és az egészségtelen életmód táplálkozás (melynek következménye a fejlett gazdaságú országokban az elhízás) számos betegség kockázati tényezői.

2. Dohányzás

A dohányzás prevalenciája a fejlett országok lakossága körében jellemzően igen magas.

5.2. ábra - A dohányzás prevalenciája a fejlett országok lakossága körében

A 2003-ban elvégzett Országos Lakossági Egészségfelmérés (OLEF 2003) szerint a 15 éven felüli magyar férfiak körében 36.9%, nők körében 24,6% a dohányzás prevalenciája.

5.3. ábra - A magyar lakosság egészségmagatartásának specifikumai

Számos irodalmi adat támasztja alá, hogy a dohányzás gyakorisága egy adott ország lakosságán belül jelentős etnikai variabilitást mutat. Hazánkban a roma lakosság körében a dohányzás prevalenciája jelentősen meghaladja az általános populáció körében észlelt gyakoriságot.

5.4. ábra - A dohányzás aránya a telepeken élők és az általános populáció körében

A prevalencia etnikai csoportok szerinti változékonysága, az ikervizsgálatok során monozigóta ikrek körében észlelt magas (46-84%) konkordancia a dohányzási szokások hátterében genetikai meghatározottságra utal.

2.1. A nikotin élettani hatása

A dohányzás ill. a dohánytermékek biológiai hatással bíró komponensei között a nikotin az egészségkárosító magatartás kialakulása/rögzülése szempontjából kiemelt jelentőséggel bír.

A nikotin nikotin a tüdő erein keresztül jut a vérbe, s a keringés eljuttatja az agyba, ahol a nikotin-érzékeny acetil-kolin-receptorokhoz kötődik, s a középagyban (nucleus accumbens) dopamin felszabadulását váltja ki. A felszabaduló dopamin élénkséget, kellemes közérzetet (örömérzetet) okoz, oldja a feszültséget, javítja a koncentrálóképességet; ez a vegyület felel az un. jutalmazó hatásért, mely nikotin-függőség kialakulásához vezet.

2.2. A nikotinfüggőség genetikai háttere

2.2.1. A CYP2A6 gén hatása

A nikotint kotininné átalakító citokróm-P450 enzimet kódoló CYP2A6 gén egyes mutált vagy deletált változatainak termékei aktivitással nem vagy alig rendelkeznek. Az európai populációkban az inaktív allél frekvenciája alacsony, míg az ázsiai populációkban viszonylag magas (15-20%).    

A japán populációban a csökkent enzimaktivitással társuló CYP2A6*4C (a gén deletált verziója) hordozók körében szignifikánsan alacsonyabb dohányzás gyakoriságot írtak le. Hasonló összefüggést kaukázusi populációkon végzett vizsgálatok során nem találtak.  

A CYP2A6 státusz ismerete a nikotinpótlással támogatott leszoktatás során fontos lehet (a pótló-dózis beállítása).

2.2.2. A dopamin metabolizmusban involvált gének hatása

A genetikai vizsgálatok a nikotin-függőség és a dopamin metabolizmusban (2. ábra) involvált (1) nikotinos acetil-kolin receptor (CHRN), (2) dopamin D4-es receptor (DRD4), (3) dopamin transzporter (DAT) és (4) katekolamin-O-metiltranszferáz (COMT) gének polimorfizmusainak összefüggését tanulmányozták.  

Részletes elemzést l. Ádány R.:  Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága. In: Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2012  

(1) - Nagy mintaszámú eset-kontroll vizsgálatban a CHRNA4 gén (mely az a4 alegység szintézisét kódolja) egyik mutációjának (rs2236196) nikotin-függőséget fokozó hatását igazolták.

- A CHRNA5-A3-B4 klaszterrel jellemezhető haplotipusú rs1051730 mutációt hordozó egyének esetében súlyos leszoktatási nehézségekkel kell számolni, s igen nagy a visszaesés valószínűsége.

- A receptor b2 alegységének (CHRNB2) GG genotipusát hordozó egyének esetében a leszoktatási program sikerességének valószínűsége szignifikánsan nagyobb, mint az AA és AG genotípushoz tartozók esetében.  

(2) A dopamin receptorok számos altípusa ismert, közöttük a genetikailag legvariábilisabb D4 receptor (DRD4) a legtöbbet vizsgált, nemcsak a dohányzási szokásokkal, de egyéb magatartási problémákkal (temperamentum jegyek, figyelemhiány, hiperaktivitás, kötődési anomáliák, stb) kapcsolatban is.

- A DRD4 epidemiológiai vizsgálatokban is legtöbbet elemzett hosszúság-polimorfizmusa egy 48 bázispár hosszúságú szakasz 2-10-szeres ismétlődése a 3-as exonban, melynek 4-szeres (64%) és a 7-szeres (20%) ismétlődése fordul elő a leggyakrabban a kaukázusi populációban. A 7-szeres ismétlődéssel jellemezhető genotípusú egyének körében a dohányzás gyakorisága lényegesen magasabb, mint az egyéb genotípusú egyének csoportjaiban, míg a legjelentősebb leszoktatási problémákat a 10-szeres ismétlődést hordozók esetében észlelték. A vizsgálatok arra utalnak, hogy a DRD4 allél-változatok a dohányzás elkezdésével (ill. az erre irányuló motiváltsággal) mutatnak elsősorban összefüggést.

- a DRD2 gén T alléljának (azaz az rs4648317 SNP-nek) a jelenlététől függ a nikotin-függés mértéke (azaz a dohányzási szokások további alakulása). Azok esetében, akik ezt az allél hordozzák, a nikotin-függőséget igen súlyos mértékűnek találták, s esetükben a nikotin-pótlással kombinált leszoktatási programok látszanak hatékonynak. A DRD2 gén Taq1A polimorfizmusa számos vizsgálat tárgyát képezte, s két allélvariánsnak, a csökkent aktivitású terméket kódoló Taq1A1-nek és a fokozott működésű receptor szintézisét kódoló Taq1A2-nek a választandó leszoktatási program szempontjából differenciáldiagnosztikai jelentőséget tulajdonítanak. Bár az eredmények igen ellentmondásosak (29 vizsgálat eredményeinek metaanalizisével nem találtak összefüggést a Taq1 polimorfizmus és a dohányzási szokások között), diagnosztikai teszt is forgalomban van a Taq1 státusz meghatározására, mert Taq1A1 hordozás esetén a nikotin-pótló kezelést, míg Taq1A2 polimorfizmus hordozóknál a bupropion kezelést tartják inkább célravezetőnek.

(3) a DAT azon polimorfizmusai, melyek következménye a transzport funkció lelassulása, a nikotinfüggőség kialakulásának kedveznek, hisz a DAT funkció csökkenés eredményeként a dopamin hosszabb időn át marad a szinaptikus résben, azaz hatása elhúzódóbb. Az rs27072-A allél hordozók esetében a korai kezdetű dohányzás és a nikotin függőség kialakulásának veszélye háromszor nagyobb, mint a homozigóta rs27072-G genotipusúak esetében. A DAT gén DAT1 és SLC6A3 polimorfizmusainak kiterjedt vizsgálata alapján feltételezik, hogy a DAT státusz alapján a leszoktatási program sikere ill. sikertelensége prediktálható.

(4) A COMT Val158Met funkcionális polimorfizmusával kapcsolatban egy a japán populációra reprezentatív mintán elvégzett vizsgálat során igazolták, hogy a Val/Val genotípusú férfiak kockázata a legnagyobb, hogy erős dohányzóvá váljanak (nők esetében hasonló összefüggést nem találtak), ugyanis esetükben a dopamin lebontása háromszor gyorsabb, mint a Met allél-hordozók esetében.  Ugyanakkor a leszoktatási programok szempontjából a Met hordozó allélt minősítik kockázati tényezőnek férfiak és a nők esetében egyaránt. A Met génvariánsú egyének leszokás során általában súlyos kognitív problémákkal szembesülnek.

2.2.3. A dohányzásról való leszokást támogató (gyógy)szerek hatásmechanizmusa

Számos gyógyszer esetében mintegy mellékhatásként vált ismertté, hogy a dohányzásról való leszokás támogatására is használhatóak. Közülük a legelterjedtebben használtak a bupropion és a vareniklin.  

A bupropion hatását elsősorban azáltal fejti ki, hogy lassítja a dopamin visszavételét a szinaptikus résekből, azaz a DAT aktivitását gátolja, ezáltal enyhíti a rágyújtásra való késztetést és csökkenti az elvonási tüneteket (szorongás, nyugtalanság, a koncentrálóképesség zavara).

A vareniklin a CHRN-hez kötődik, s kétféleképpen hat: egyrészt, mint a nikotin részleges agonistája (ezáltal enyhíti a nikotin utáni vágyat), másrészt a nikotinnal ellentétes hatást fejt ki azáltal, hogy elfoglalja annak helyét, s használata mellett nem vagy csak mérsékelten érvényesül a rágyújtás megszokott, a dohányzó által kellemesnek ítélt, hatása.

A polimorfizmus vizsgálatoktól remélt elsődleges haszon az lenne, hogy a genetikai státusz alapján célzott gyógyszeres támogatásra kerülhetne sor a leszoktatási programok keretében. Bár számos vizsgálat történt annak megállapítására, hogy mely gének, mely polimorfizmusai milyen stratégia alkalmazását indikálják, a tudományos megalapozottságú egyértelmű állásfoglalás ma még hiányzik.

3. Kontrollálatlan alkoholfogyasztás

Az alkoholizmus familiáris aggregációja, mely egy állapot/betegség genetikai meghatározottságának egyik indikátora, régóta ismert. Azok, akiknek egyik vagy mindkét szülője alkohol-problémával küzd(ött), átlagosan nyolcszor veszélyeztetettebbek alkoholizmus kialakulása szempontjából, mint a hasonló családi anamnézis nélküliek. Az alkoholfogyasztás és a dohányzás motivációs tényezői, s hatásmechanizmusuk között egyaránt számos rokon vonás figyelhető meg. Mindkét káros élvezet esetében a stressz-oldó hatás (de legalábbis szándék) nagymértékben magyarázza használatukat, s nem ritka együttes előfordulásuk sem (az alkoholisták döntő többsége dohányzik, s igen gyakori, hogy alkalmi dohányzók alkoholfogyasztás esetén gyújtanak rá.)

3.1. Az alkohol metabolizmus

A szervezetbe kerülő alkohol a béltraktusból gyorsan felszívódik, az elfogyasztás után általában 6 perccel már megjelenik a keringésben, s kifejti – az elfogyasztott mennyiségtől függő - hatását. A lebontást (mely egy összetett oxidációs folyamat) a máj végzi, viszonylag lassan: alkohol oxidációs kapacitása óránként kb. 8-9 g etanol. A lebontás első lépését az alkohol-dehidrogenáz (ADH) enzim katalizálja, melynek eredményeként acetaldehid keletkezik, majd az acetaldehidet ecetsavvá az acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) enzim oxidálja tovább. Az ecetsav szén-dioxidra és vízre bomolva választódik ki a szervezetből .

3.2. Az alkohol lebontás sebességét befolyásoló polimorfizmusok

Az alkoholfogyasztásra adott válasz szintjén is lényeges eltérés van az egyének között: vannak, akik egy pohár italtól erősen befolyásoltakká válnak, míg mások „asztal alá” isszák társaságukat (kevésbé érzékenyek az alkoholra). Az alkohol érzékenység utóbbi, alacsony szintje alkoholizmusra kifejezetten hajlamosít. Az alacsony érzékenység genetikai meghatározottsága bizonyítottnak tekinthető.

-          Az ADH enzimet kódoló hét gén a 4. kromoszómán helyezkedik el; közöttük az ADH1B gén különös jelentőséggel bír, hisz Arg47His genetikai polimorfizmusához (ADH1B*2) – a vad típus aktivitásához viszonyítva – nagyságrenddel nagyobb enzim-aktivitás társul. Azok az egyének, akik ezt a génvariánst hordozzák, az alkoholt igen gyorsan metabolizálják, rövid idő alatt nagy mennyiségű acetaldehid halmozódik fel szervezetükben, ami hányáshoz, súlyos keringészavarhoz, rosszullét kialakulásához vezet. Az acetaldehid toxikus hatása visszatartja az érintett egyént az alkoholfogyasztástól, tehát az ADH1B*2 allél hordozása az alkoholizmussal szemben védő polimorfizmusként interpretálható.

-          Acetaldehid felszaporodáshoz vezet az a genetikai konstelláció is, ami alacsony aktivitású ALDH szintéziséhez vezet, s ezáltal az acetaldehid lebontás folyamata lényegesen lelassul. Az ALDH enzimcsaládon belül az ALDH2 izoenzim ALDH2*2 allélje egy olyan enzimfehérjét kódol, melyben a 487. aminósavhelyen Lys helyettesíti a Glu-t. Ha az egyén erre az allélra nézve heterozigóta akkor jelentős enzimaktivitás csökkenés észlelhető, míg homozigóták esetében ALDH enzimaktivitás gyakorlatilag nem detektálható. Adott, azonos mennyiségű alkohol elfogyasztása után, azonos időtartam elteltével az acetaldehid vérkoncentrációja heterozigóták esetében hatszor, homozigóták esetében hússzor magasabb, mint a nem mutált allélal rendelkező egyének esetében.

Populációs genetikai vizsgálatok úgy az ADH, mint az ALDH mutánsok esetében jelentős etnikai variabilitást mutattak ki. Az ADH1B*2 allél eloszlását tekintve Kelet-Nyugat gradiens mutatható ki: ázsiai populációkban az allél prevalenciája 70%-90%, az orosz népesség körében kb. 40%, míg az európai populációkban 0%-20 % között variálódik. Az ALDH2*2 prevalenciában hasonlóan jelentős eltérések figyelhetők meg: a kínai, japán és koreai populációban az allél előfordulási gyakorisága kb. 50%, míg a kaukázusi (köztük a magyar) és a negroid populációkban gyakorlatilag nem fordul elő. Több metaanalízis vizsgálat is kimutatta, hogy az ADH1B*2 allél absztinensek körében halmozottan észlelhető, s az ALDH2*2 allél is olyan erős védettséget jelent az alkoholizmussal szemben, hogy ALDH2*2-homozigóta alkoholista gyakorlatilag nincs is. Természetesen genetikailag az a státusz jelent az alkoholizmussal szemben legnagyobb védettséget, amikor a gyors acetaldehid keletkezéshez vezető ADH és a lassú acetaldehid lebomlást eredményező ALDH variánsok (azaz az ADH1B*2 és az ALDH2*2 allélek) együttesen fordulnak elő. A közelmúltban koreaiak körében elvégzett vizsgálat kimutatta, hogy a mindkét allélt hordozó egyének esetében annak a valószínűsége, hogy alkoholistákká válnak kb. százszor kisebb, mint az alléleket nem hordozók kockázata.

3.3. Az alkohol központi idegrendszeri hatását befolyásoló polimorfizmusok

Az alkohol – a nikotinhoz hasonlóan - hatását elsősorban a középagy ventrális tegmentumában és a nucleus accumbens nevű idegmagban fejti ki.  

Az alkohol hatása számos idegi szabályozó mechanizmuson keresztül érvényesül:  

- Az agyi eredetű neurotrop faktor (brain-derived neurotrop factor – BDNF) a dopaminerg és a szerotoninerg folyamatokra egyaránt hatással van. Genetikai vizsgálatok során a BDNF gén esetében nem mutattak ki olyan polimorfizmust, ami alapján alkoholisták és nem-alkoholisták között különbséget lehetne tenni, de igazolták, hogy a G196A polimorfizmus (ill. az A allél) frekvenciája lényegesen magasabb az agresszív magatartású, alkohol-elvonás esetén deliriumra hajlamos alkoholisták körében.  

- Az alkohol elsődleges idegrendszeri hatásának a gamma-amino-vajsav (GABA) és a glutamát receptorokon kifejtett hatását tekintik. A glutamát serkentő, a GABA pedig gátló hatású ingerület átvivő anyag. Az alkohol a GABA receptorokat serkenti, a glutamát receptorát gátolja: azaz kettős gátló hatást fejt ki, hisz a gátlást stimulálja, s a serkentést pedig gátolja. Ez a hatás jelenti a feszültség oldás, „búfelejtés”, „gondűzés” élettani hátterét.

A glutamát receptorok két fő csoportba sorolhatók: ionotróp és metabotróp glutamát receptorok. Az ionotróp receptorok közül a legtöbbet vizsgált a N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR), melynek alegységei egy olyan membrán-csatornát formálnak, melyen keresztül – a receptor aktivált állapotában – kationok (köztük CA2+) áramlanak a sejtbe. Az akut alkohol expozició a NMDAR csatorna-funkcióját gátolja, krónikus alkoholizmusban a szervezet a receptorok számának növelésével próbálja a funkció csökkenést korrigálni.  

- A COMT Val158Met polimorfizmus hatása – akárcsak a nikotin függőség esetében – az alkoholizmussal kapcsolatban is kimutatható.

- A szerotonin transzporter (5-HTT) génjének azt a promoter polimorfizmusát (5-HTTLPR ss), mely a transzport fehérjében egy vagy két rövid allél jelenlétét eredményezi az alkoholizmussal szemben védő hatásúnak találták számos epidemiológiai vizsgálatban.

- A dopaminerg rendszer polimorf variánsai, - mint a DRD2 gén TaqI A polimorfizmusa, a gén promoter regiójában és a 8. exonban lévő inszerciós/deléciós polimorfizmusa, valamint a DAT  génben egy 40bp hosszúságú  VNTR  (variable number tandem repeat, változatos számú tandem ismétlődés) polimorfizmusa – is befolyással vannak az alkohol függőség kialakulására.  

Részletes elemzést l. Ádány R.:  Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága. In: Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika. Medicina Kiadó, Budapest, 2012

3.4. Az alkohol- és a nikotin-függőség társulása

Régóta ismert tény, hogy a dohányosok sokkal több alkoholt fogyasztanak, mint azok, akik nem dohányoznak. Ez fordítva is igaz: az alkoholisták között – adott létszámú csoportban - háromszor annyi a dohányzók száma, mint azok között, akik nem isznak alkoholt. A COMT gén Val158Met polimorfizmusát hordozók esetében valószínűsítették, hogy hordozása az un. komorbid (alkohol- és nikotinfüggő) fenotípusban manifesztálódhat, de a 219 amerikai alkohol-függő és erősen dohányzó családon elvégzett „Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism” (COGA) nem támasztotta alá ezt a feltételezést.