Okülokutanöz albinizim
Ali KARAMAN (*), Cengiz ÖZTÜRK (**)
Gönderilme tarihi: 18.10.2008
Kabul tarihi: 03.11.2008
Erzurum E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Genetik Ünitesi, Uz. Dr.*; Anatomi Uz. Dr.**
DERLEME
Genetik
Epidemiyoloji
Albinizm bütün etnik toplumlar› etkileyebildi¤i bi-
linmektedir. Yaklafl›k insanlar›n 17000’de birinde
albinizm tiplerinden biri mevcuttur
(1)
. Toplumun
yaklafl›k 70’de birinin OKA için bir gen tafl›y›c›s›
oldu¤u düflünülmektedir. Albinizmin de¤iflik form-
lar›n›n prevalans›n›n dünya genelinde önemli dere-
cede de¤ifliklik göstermesi farkl› genlerdeki farkl›
mutasyonlar›n oluflmas›yla k›smen izah edilir
(2)
.
OKA2 dünya genelinde en yayg›n tipidir
(3)
.
OKA1 ço¤u toplumlarda yaklafl›k 40.000’de birlik
bir prevalansa sahiptir
(4)
, fakat Afrikal›lar ve
Amerikal›lar aras›nda prevalans› çok s›k de¤ildir.
OKA1’in aksine OKA2 Afrikal› siyah OKA hasta-
lar›nda albinizmin en az görülen tipidir. OKA2’nin
genel prevalans› Amerika’da 36000’de bir oldu¤u
tahmin edilir, fakat Afrika kökenli Amerikal›lar
aras›nda yaklafl›k 10.000’de birdir. Afrika’n›n gü-
ÖZET
Okülokütanöz albinizm (OKA) göz, deri ve saç›n pigmentasyo-
nunda yayg›n bir azalmayla karakterize melanin biyosentezi
dozukluklar›n›n herediter bir grubudur. Albinizmin bütün
formlar›n›n prevalans› dünya genelinde önemli ölçüde de¤i-
fliklik gösterir ve yaklafl›k 17000’de bir oran›nda tahmin edil-
mektedir. OKA’nin klinik spektrumu de¤ifliklikler gösterir. Or-
ta derecedeki formlarda (OKA1B, OKA2, OKA3 ve OKA4)
uzun sürede bir miktar pigment birikimi görülürken, OKA1A
formunda yaflam boyu melanin üretiminin komple yoklu¤u ile
en fliddetli tipi oldu¤u görülür. Klinik manifestasyonlar› de¤i-
flik derecelerde konjenital nistagmus, iris hipopigmentasyonu
ve yar› saydaml›k, retinal pigment epitelyumunda azalm›fl pig-
mentasyon, foveal hipoplazi, genellikle azalm›fl görme keskin-
li¤i (20/60’dan 20/400’e) ve k›rma kusurlar›, renkli görmede
bozulma ve göze çarpan fotofobi. Optik sinirlerin yanl›fl seyri
azalm›fl steroskopik görme ve flafl›l›kla sonuçlanan karekteris-
tik bir bulgudur. Deri ve saç›n hipopigmentasyon derecesi
OKA’n›n tipine göre de¤ifliklik gösterir. OKA’nin 4 tipinin
hepsi otozomal resesif hastal›klar olarak kal›tsal geçifllidir.
En az 4 gen hastalar›n farkl› tiplerinde (TYR, OCA2, TYRPl
ve MATP) sorumludur. Teflhis karakteristik oküler semptomla-
ra ilaveten deri ve saç›n hipopigmentasyonunun klinik bulgu-
lar›na dayan›r. OKA formlar› aras›ndaki klinik kar›flmadan
dolay› moleküler teflhis gen defektini ve OKA subtipini tesbit
etmek için genelde gereklidir.
Anahtar kelimeler:
Okülokütanöz albinizm, mutasyon, ay›r›c›
tan›
SUMMARY
Oculocutaneus Albinism
Oculocutaneous albinism (OCA) is a group of inherited disor-
ders of melanin biosynthesis characterized by a generalized
reduction in pigmentation of hair, skin and eyes. The preva-
lence of all forms of albinism varies considerably worldwide
and has been estimated at approximately 1/ 17,000. The clini-
cal spectrum of OCA ranges, with OCA1A being the most se-
vere type with a complete lack of melanin production throug-
hout life, while the milder forms OCA1B, OCA2, OCA3 and
OCA4 show some pigment accumulation over time. Clinical
manifestations include various degrees of congenital nystag-
mus, iris hypopigmentation and translucency, reduced pig-
mentation of the retinal pigment epithelium, foveal hypoplasi-
a, reduced visual acuity usually (20/60 to 20/400) and refrac-
tive errors, color vision impairment and prominent photopho-
bia. Misrouting of the optic nerves is a characteristic finding,
resulting in strabismus and reduced stereoscopic vision. The
degree of skin and hair hypopigmentation varies with the type
of OCA. All four types of OCA are inherited as autosomal re-
cessive disorders. At least four genes are responsible for the
different types of the disease (TYR, OCA2, TYRP1 and
MATP). Diagnosis is based on clinical findings of hypopig-
mentation of the skin and hair, in addition to the characteris-
tic ocular symptoms. Due to the clinical overlap between the
OCA forms, molecular diagnosis is necessary to establish the
gene defect and OCA subtype.
Key words:
Oculocutaneus albinism, mutation, differential di-
agnosis
Göztepe T›p Dergisi 23(4):149-155, 2008
149
ISSN 1300-526X
ney bölgelerinin baz› kesimlerinde populasyonun
3900’da birini etkiler
(5)
. OKA3 (Rufous oküloku-
tanöz albinizm) Afrikal› bireylerin 8.500’de birini
etkiledi¤i rapor edilmifltir. Buna karfl›n OKA3 Kaf-
kas ve Asya toplumlar›nda çok nadirdir
(6)
.
Son zamanlarda, yeni bir gendeki mutasyonun al-
binizmin OKA4 tipinin sebebi oldu¤u gösterilmifl-
tir
(7)
ve albinizmli Alman hastalar›n yaklafl›k % 5-
8’inde hastal›¤› aç›klad›¤› belirtilmifltir
(8)
, fakat
Japon hastalarda % 18 oran›nda hastal›¤a sebep ol-
du¤u rapor edilmifltir
(9)
.
Klinik
OKA ve oküler albinism (OA)’in bütün tipleri de-
¤iflik derecelerde konjenital nistagmus, iris say-
daml›¤›na yol açan iris hipopigmentasyonu, retinal
epitelin hipopigmentasyonu, foveal hipoplazi, k›r-
ma kusurlar› ve 20/60’dan 20/400 aral›¤›nda ge-
nellikle azalm›fl görme keskinli¤i ve bazen renkli
görmede bozulma vard›r
(1,10)
. Fotofobi belirgin
olabilir. Karakteristik bir bulgu optik sinirlerin
seyrinin bozulmas› (optik kiazmada fibrillerin afl›r›
çaprazlaflmas›), ki bu durum flafl›l›kla ve sterosko-
pik görmede azalma ile sonuçlanabilir
(11)
. Liflerin
anormal çaprazlaflmas› tek gözün uyar›lm›fl görme
potansiyeliyle tespit edilebilir
(12)
ve yanl›fl yöneli-
min yoklu¤u albinizmin tan›s›n› ekarte ettirir. Deri
ve saç hipopigmentasyonun derecesi albinizmin
tiplerine göre de¤iflir fakat genelde azalm›flt›r
(10)
.
OKA1A’da saç, kirpikler, kafllar ve deri beyazd›r,
irisler aç›k renklidir (pembe renkli) ve daima tam
saydamd›rlar. Pigment geliflmez ve amelanotik ne-
vuslar mevcut olabilir. Semptomlar farkl› yafllarda
ve ›rklarda de¤ifliklik göstermez. Görme keskinl¤i
1/10 veya daha azd›r ve fotofobi fliddetlidir.
OKA1B’de deri ve saçta zamanla (1-3 y›lda) biraz
pigment geliflebilir ve mavi irisler yeflilden kahve-
rengiye kadar de¤ifliklik gösterebilir. Görsel kes-
kinlik 2/10’dur. Bu fenotip daha önceleri sar› albi-
nizm olarak bilinirdi.
OKA2’de kutanöz pigment miktar› de¤iflebilir ve
yenido¤an hemen daima pigmentli k›la sahiptir.
Nevus ve çiller yayg›nd›r. ‹ris rengi de¤ifliklik gös-
terir ve OKA1A’da görülen pembe gözler genel-
likle mevcut de¤ildir. Görme keskinli¤i genellikle
OKA1’den daha iyidir ve 3/10’a eriflebilir. Afrika-
l›larda, kahve rengi OKA’de hafif kahverengi k›l-
lar ve deri ve gri irisler vard›r. Görme aktivitesi
3/10’a eriflebilir.
OKA3 (Rufous albinizm), k›rm›z› saça ve k›rm›-
z›ms› kahverengi cilde (ksantizm) sahip olup, Afri-
kal›larda k›rm›z› OKA’in nedenidir. Görsel ano-
maliler her zaman tespit edilemez. OKA4, klinik
bulgularla OKA2’den ay›rtedilemeyebilir.
Etiyoloji
OKA melanositlerde melanin biyosentezinin kon-
jenital heterojen bozukluklar› ile karakterize hasta-
l›klar›n›n bir grubudur. Asgari 4 gen OKA
Tablo 1. Okülokutanözalbinizmin dört tipi.
Gen
TYR
OCA2
TYRP 1
MATP
Lokalizasyonu
11q14.3
15q11.2-q12
9p23
5p13.3
Prevalans›
1:40,000
1:36,000 (Avrupal›larda)
1:3,900-10,000 (Afrikal›larda)
1:8,500 (Afrikal›larda)
1:85,000 (Japonlarda)
Gen ürünü
Tyrosinase
OCA2 proteini
Tirosinase-related protein I (TYP I)
Membrane-associated transporter-protein (MATP)
Hastal›k tipi
OKA I
OKAIA
OKAIB (Sar› albinizm)
OKA2 (Kahverengi OKA)
OKA3
OKA4
Göztepe T›p Dergisi 23(4):149-155, 2008
150
(OKA1-4)’in farkl› tiplerinden sorumludur (Tablo
1). Hastalar›n ço¤u heterozigot yap›ya sahiptir.
OKA1 kromozom 11q 14.3 üzerinde tyrosinase ge-
ni (TYR)’ndeki mutasyonlarla oluflur
(13)
. Gen
yaklafl›k 65 kb’l›k genomik DNA’n›n 5 ekzon
snaps›ndan oluflur ve 529 amino asitli bir protein
kodlar
(14)
. TYR (EC1. 14.18.1) melanin biyosen-
tez yolunda ilk iki ad›m› katalizleyen bak›r ihtiva
eden bir enzimdir. Tirosini L-dihydroxy-phenyla-
lanine (DOPA) ve ard›fl›k olarak DOPAquinone
çevirir
(15)
.
Baz› enzim aktivitelerine bir miktar müsade eden
mutasyonlar uzun sürede melanin pigmentinin bir
miktar birikimine izin vererek OKA1B ile sonuçla-
n›r. TYR’de yaklafl›k 200 mutasyon bilinir
(16)
. Ça-
l›flmalarda gösterilmifltir ki fare TYR genindeki
mutasyonlar ard›fl›k olarak erken hasar ile endop-
lazmik retikulumda biriken TYR proteinine sebep
olur (fiekil 1)
(17)
.
OKA2 genindeki mutasyonlar OKA2 fenotipine se-
bep olur
(18)
. Genler 24 ekzondan (23 kodon) oluflur,
15q11.2-q12 bölgesinde genomik DNA’n›n yakla-
fl›k 345 kb bölgesinde yer al›r ve 838 aminoasitli bir
proteini kodlar
(19)
. OKA2 proteini varsay›lan 12
transmembran domainli bir 110 kDa integral mela-
nozomal proteindir
(18,20)
. OKA2 proteini melano-
zomlar›n normal biyogenezisi için önemlidir
(21,22)
,
ve TYR ve TYRPl gibi melanozomal proteinlerin
fiekil 1. TYR ve TYRPI prosesi ve melanosit ve melanozom içindeki melanin biyosentez yolu. A. Melanosit içindeki melanozom biyogenezisi-
nin ve melanozom gelifliminde golgi vas›tas›yla endoplazmik retikulumdan TYR ve TYRPl trafi¤i. Melanozomlarda endoplazmik retikulum
(ER) içindeki TYR ve TYRPl sentezinde k›salma yada transport yerlerindeki OCA (OCAl-OCA4) dan sorumlu dört gendeki mutasyon yer-
leri gösterilmifltir. B. Melenozom içindeki melanin (eumelanin/ pheomelanin) biyosentezis yolu gösterilmifltir. DHI:5,6-Dihydroxyindole,
DHICA: 5,6-Dihydroxyindole-2-carboxylic acid, TYR:tyrosinase, TYRPl: Tyrosinase-related protein l (DhlCA oxidase), DCT: Dopachrome
tautomerase.
A. Karaman ve ark., Okülokutanöz albinizim
151
transportu ve normal oluflumu için önemlidir
(23-26)
.
‹nsan genleri mutasyonu veri bankas›nda (HGMD)
OKA2 genindeki 72 mutasyon listelenmifltir.
OKA3 tyrosinase ile ilgili protein 1 (TYRP1 geni,
9p23 kromozom bölgesine lokalizedir) genindeki
mutasyonlar taraf›ndan oluflturulur
(27)
. TYRP1
yaklafl›k 17kb’lik genomic DNA’da yer al›r ve 536
aminoasitli bir proteini kodlayan 8 ekzondan olu-
flur
(28)
. TYRP1 melanin içindeki 5,6-dihidroxyin-
dole-2-carboxylic asid (DHICA) monomerlerinin
oksidasyonunu katalizleyen melanin biyosentezi
yolundaki bir enzimdir. Fare melanositlerindeki
araflt›rmalar gösterdiki TYRP1 fonksiyonu TYR’yi
stabilize etmektir ve TYRP1’deki mutasyonlar ge-
cikmifl maturasyona ve Tyr’nin erken tahribine se-
bep olur (fiekil 1)
(17)
. Son zamanlara kadar,
OKA3 sadece Afrika soylu bireylerde bilinirdi.
Buna karfl›n flimdi TYRP1’deki mutasyonlar hem
Pakistan’daki genifl bir ailede hemde Kafkas’l› bir
hastada ortaya konmufltur
(6)
. Membranla iliflkili
transporter protein genlerindeki mutasyonlar
(MATP, SLC45A2, olarak bilinen) OKA4’e sebep
olur.7 MATP geni, 5p13.3 kromozomal pozisyo-
nunda haritalanm›fl yaklafl›k 40kb’lik genomik
DNA daki 7 ekzondan oluflur. 530 aminoasitli
MATP proteini 12 varsay›lan transmembran doma-
in içerir ve bitki sukroz transporterlerine yap›sal
benzerlik gösterir
(30,31)
. MATP’nin fonksiyonu
hala bilinmemektedir fakat Medaka bal›¤›ndaki
araflt›rmalar, MATP proteini melanozomlardaki bir
membran proteini olarak pigmentasyonda önemli
bir rol oynad›¤›n› gösterdi
(30)
. MATP ‘deki mutas-
yonlar ilk kez bir Türk OKA hastas›nda
(7)
. bulun-
du ve bundan sonra Alman, Japon ve Koreli OKA
hastalar›nda gösterildi
(8,9,32,33)
.
Tan› Metodlar›
OKA’in tan›s› gözle ilgili karakteristik semptomla-
ra ilaveten deri ve saç›n hipopigmentasyonunun
klinik bulgular›na dayan›r. Buna karfl›n OKA sub-
tipleri aras›ndaki klinik kar›fl›kl›ktan dolay› mole-
küler testler ile gen defektlerini göstermek, OKA
subtipini belirlemek için gereklidir. Moleküler ge-
netik testler genlerin mutasyon analizi temelinde,
stranded conformational polymorphism (SSCP)
veya denaturating high performance liquid chro-
matography (DHPLC) gibi standart tarama metod-
lar› ile DNA dizi analizine dayan›r.
Prenatal tan›
OKA’in 4 tipinin hepsi OR genetik geçifl gösterir.
Böylece, etkilenmifl bir çocu¤un ebeveynleri zo-
runlu tafl›y›c›d›rlar, bir di¤er çocuk için tekrarlama
riski % 25’tir. Etkilenmifl bir bireyin çocuklar› zo-
runlu tafl›y›c›d›rlar. Tafl›y›c›lar asemptomatiktir.
Ço¤u vakada, albinizmin daha önceki aile hikayesi
yoktur. Mutasyona sebep olan hastal›k ailede gö-
rüldü¤ünde tafl›y›c› tespiti ve prenatal tan› müm-
kündür. Test gebeli¤in 10-12. haftalar›nda koriyo-
nik villus örne¤inden (CVS) elde edilen DNA dan
veya kültüre edilmifl amniyositlerden elde edilen
DNA dan yap›labilir. Moleküler genetik analiz ya-
p›larak preimplantasyon genetik tan› (PGT) pren-
sip olarak mümkün olabilir, fakat bu henüz gerçek-
lefltirilememifltir. Daha önceleri fetusun deri biyop-
sisinde prenatal tan› gerçeklefltirilmifltir
(34,35)
.
Destek tedavisi
Azalm›fl görme keskinli¤i, gözlükler (muhtemelen
bifokal) ile s›kl›kla düzeltilebilir. Fotofobiyi, koyu
gözlükler veya fotokromatik lensler hafifletebilir.
Nistagmus, kontakt lensler ile ya da göz kaslar›na
cerrahi müdahaleyle düzeltilebilir. Çocuklara okul-
da özel bir dikkat gösterilmelidir; z›t renkli koyu
yaz›lm›fl materyaller ve kitaplar, büyütme makine-
leri, optik aletler, televizyon ve bilgisayarlar kulla-
n›lmal›d›r. OKA’n›n fliddetli formlar›na sahip in-
sanlar›n ço¤u kolayl›kla günefl yan›¤› olabilirler.
Bu kiflilere koruyucu günefl kremleri tavsiye edilir.
Ultraviyole ›fl›nlar› ince tiflörtlere penetre olabilir
(özellikle nemli oldu¤unda). Son zamanlarda ›slak
olsa bile günefle karfl› koruyucu tiflörtler gelifltiril-
mifltir. Deri kanseri insidans› OKA’l› hastalarda ar-
t›fl gösterir
(3)
. Cilt kanserinin erken teflhisi için dü-
zenli cilt kontrolleri önerilir. OKA’l› hastalarda ya-
flam süresi s›n›rl› de¤ildir ve t›bbi problemler genel
Göztepe T›p Dergisi 23(4):149-155, 2008
152
populasyondakilerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda genellikle
artmam›flt›r. Geliflim ve entellektüel düzeyleri nor-
maldir. OKA’l› flah›slar normal fertilite gösterirler.
Ay›r›c› Tan›
OKA’in aksine, oküler albinizm (OA) de hipopig-
mentasyon gözlerde mavi-kahve rengi irisle s›n›rl›-
d›r. Nistagmus, strabismus, foveal hipoplazi, optik
liflerde anormal krossing ve azalm›fl görme kes-
kinli¤i OA’da hafiftir
(36)
. OA1 geni X kromozo-
mu üzerinde lokalizedir
(37)
. Albinizm, Her-
mansky-Pudlak sendromu, Chediak-Higashi sen-
dromu, Griscelli sendromu ve Waardenburg sen-
dromu type II (WS2) gibi daha büyük bir sendrom
grubunun parcas›d›r. WS2 hariç, hepsi otozomal
resesif kal›tsal geçifl gösterir ve klinik ve biyokim-
yasal kriterler temelinde ay›rtedilebilirler. Ayr›ca
15q11 deki bir delesyonla karekterize Angelman
sendromu ve Prader Willi sendromunun da hipo-
pigmentasyonla birlikteli¤i vard›r
(38)
.
Hermansky-Pudlak sendromu: Hipopigmentas-
yonla ve vücudun her yerindeki dokularda ceroid
denen bir materyal birikimiyle karekterizedir
(39)
.
Ayr›ca, hastalar nötropenili fliddetli immunolojik
yetmezlik ve killer hücrelerinin olmay›fl› ile bir
tablo sergiler
(40)
. Porto Rico hariç HPS çok nadir-
dir
(41)
. HPS’de en önemli medikal problemler, in-
terstisiyel akciger fibrozisi, granülomatöz kolitis
ve trombosit granüllerin yetmezli¤inden dolay› or-
ta derecede kanama problemleriyle iliflkilidir
(42)
.
Chediak-Higashi Sendromu: Bakteriel enfeksi-
yonlara artm›fl duyarl›l›k, hipopigmentasyon, uza-
m›fl kanama zaman›, kolay zedelenme ve periferik
nöropatiyi içeren nadir bir durumdur. Deri,saç ve
göz pigmenti azalm›flt›r veya seyrelmifltir
(43,44)
.
Griscelli sendromu: immün veya nörolojik defi-
sit, saç ve derinin hipopigmentasyonu ve saç›n flaf-
t›nda büyük pigment kümesinin mevcudiyetiyle il-
gili nadir bir hastal›kt›r
(45)
.
Sensory deafness sendromu (Duyusal tip sa¤›r-
l›k) ve parsial albinizm: Albinizm-sa¤›rl›k sen-
dromu veya Waardenburg sendromu olarak adlan-
d›r›l›r
(46)
.
Prader-Willi ve Angelman Sendromu: OKA2 ve
hipopigmentasyon ile Prader-Wille sendromu ve
Angelman sendromu aras›nda bir iliflki vard›r. Pra-
der-Willi sendromu, neonatal hipotoni, hiperfaji ve
obezite, hipogonadizm, küçük el ve ayaklar ve
mental gerilik ile karakterize bir geliflim sendro-
mudur. Ço¤u Prader-Willi sendromlu kifli hipopig-
mentasyonlu olmas›na karfl›n ço¤unda albinizmin
oküler etkileri bulunmaz ama azda olsa birkaç kifli-
nin hem Prader-Willi hemde OKA’dan etkilendi¤i
görülmüfltür.
Angelman sendromu: Geliflme gecikmesi ve flid-
detli zihinsel gecikme, mikrosefali, hipotoni, atak-
sik hareketler ve uygunsuz gülmeyi içeren bir kar-
mafl›k geliflim gecikmesidir. Angelman sendro-
munda aç›k renkli deri ve saç ile karakterizedir.
Kromozom 15 üzerinde Prader-Willi ve Angelman
sendromu bölgesinde OKA2 (P geni) geninin bu-
lunmas› nedeniyle, Angelman sendromlu kiflilerde
OKA2’nin oldu¤u düflünülmektedir.
Sonuç olarak, OKA’in teflhisi, karakteristik oküler
semptomlara ilaveten deri ve saç›n hipopigmentas-
yonu gibi klinik bulgulara dayan›r. Ancak OKA
formlar› aras›ndaki klinik kar›flmadan dolay› mole-
küler teflhis, gen defektini ve dolay›s›yla OKA’in
subtipini tesbit etmek için genelde gerekli olabilir.
KAYNAKLAR
1. Witkop CJ: Albinism: hematologic-storage disease, sus-
ceptibility to skin cancer, and optic neuronal defects shared in
all types of oculocutaneous and ocular albinism. Ala J Med
Sci 1979;16:327-330.
2. Oetting WS, King RA: Molecular basis of albinism: muta-
tions and polymorphisms of pigmentation genes associated
with albinism. Hum Mutat 1999;13:99-115.
3. Lee ST, Nicholls RD, Schnur RE, Guida LC, Lu-Kuo J,
Spinner NB, et al: Diverse mutations of the P gene among
African-Americans with type II (tyrosinase-positive) oculocu-
taneous albinism (OCA2). Hum Mol Genet 1994;3:2047-
2051.
4. King RA, Hearing VJ, Creel DJ, Oetting WS: Albinism.
A. Karaman ve ark., Okülokutanöz albinizim
153
In The Metabolic and Molecular bases of inherited Disease
Edited by: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS and Valle D.
New York, McGraw-Hill, Inc. 1995, pp. 4353-4392.
5. Kromberg JG, Jenkins T: Prevalence of albinism in the
South African negro. S Afr Med J 1982;61:383-386.
6. Rooryck C, Roudaut C, Robine E, Musebeck J, Arveiler
B: Oculocutaneous albinism with TYRP1 gene mutations in a
Caucasian patient. Pigment Cell Research 2006;19:239-242.
7. Newton JM, Cohen-Barak O, Hagiwara N, Gardner
JM, Davisson MT, King RA, Brilliant MH: Mutations in
the human orthologue of the mouse underwhite gene (uw) un-
derlie a new form of oculocutaneous albinism, OCA4. Am J
Hum Genet 2001;69:981-988.
8. Rundshagen U, Zuhlke C, Opitz S, Schwinger E, Kas-
mann-Kellner B: Mutations in the MATP gene in five Ger-
man patients affected by oculocutaneous albinism type 4.
Hum Mutat 2004;23:106-110.
9. Inagaki K, Suzuki T, Shimizu H, Ishii N, Umezawa Y,
Tada J, et al: Oculocutaneous albinism type 4 is one of the
most common types of albinism in Japan. Am J Hum Genet
2004;74:466-471.
10. King RA, Summers CG: Albinism. Dermatol Clin
1988;6:217-228.
11. Creel D, O'Donnell FE Jr., Witkop CJ Jr.: Visual sys-
tem anomalies in human ocular albinos. Science
1978;201:931-933.
12. Bouzas EA, Caruso RC, Drews-Bankiewicz MA, Kai-
ser-Kupfer MI: Evoked potential analysis of visual pathways
in human albinism. Ophthalmology 1994;101:309-314.
13. Tomita Y, Takeda A, Okinaga S, Tagami H, Shibahara
S: Human oculocutaneous albinism caused by single base in-
sertion in the tyrosinase gene. Biochem Biophys Res Commun
1989;164:990-996.
14. Kwon BS, Haq AK, Pomerantz SH, Halaban R: Isolati-
on and sequence of a cDNA clone for human tyrosinase that
maps at the mouse c-albino locus. Proc Natl Acad Sci U S A
1987;84:7473-7477.
15. Cooksey CJ, Garratt PJ, Land EJ, Pavel S, Ramsden
CA, Riley PA, Smit NP: Evidence of the indirect formation
of the catecholic intermediate substrate responsible for the au-
toactivation kinetics of tyrosinase. J Biol Chem
1997;272:26226-26235.
16. Halaban R, Cheng E, Hebert DN: Coexpression of wild-
type tyrosinase enhances maturation of temperature-sensitive
tyrosinase mutants. J Invest Dermatol 2002;119(2):481-488.
17. Toyofuku K, Wada I, Valencia JC, Kushimoto T, Fer-
rans VJ, Hearing VJ: Oculocutaneous albinism types 1 and
3 are ER retention diseases: mutation of tyrosinase or Tyrp1
can affect the processing of both mutant and wild-type prote-
ins. FASEB J 2001;15:2149-2161.
18. Rinchik EM, Bultman SJ, Horsthemke B, Lee ST,
Strunk KM, Spritz RA, et al: A gene for the mouse pinke-
yed dilution locus and for human type II oculocutaneous albi-
nism. Nature 1993;361:72-76.
19. Lee ST, Nicholls RD, Jong MT, Fukai K, Spritz RA:
Organization and sequence of the human P gene and identifi-
cation of a new family of transport proteins. Genomics
1995;26:354-363.
20. Rosemblat S, Durham-Pierre D, Gardner JM, Nakatsu
Y, Brilliant MH, Orlow SJ: Identification of a melanosomal
membrane protein encoded by the pink-eyed dilution (type II
oculocutaneous albinism) gene. Proc Natl Acad Sci U S A
1994;91:12071-12075.
21. Orlow SJ, Brilliant MH: The pink-eyed dilution locus
controls the biogenesis of melanosomes and levels of melano-
somal proteins in the eye. Exp Eye Res 1999;68:147-154.
22. Rosemblat S, Sviderskaya EV, Easty DJ, Wilson A,
Kwon BS, Bennett DC, Orlow SJ: Melanosomal defects in
melanocytes from mice lacking expression of the pink-eyed
dilution gene: correction by culture in the presence of excess
tyrosine. Exp Cell Res 1998;239:344-352.
23. Puri N, Gardner JM, Brilliant MH: Aberrant pH of me-
lanosomes in pink-eyed dilution (p) mutant melanocytes. J In-
vest Dermatol 2000;115:607-613.
24. Manga P, Boissy RE, Pifko-Hirst S, Zhou BK, Orlow
SJ: Mislocalization of melanosomal proteins in melanocytes
from mice with oculocutaneous albinism type 2. Exp Eye Res
2001;72:695-710.
25. Toyofuku K, Valencia JC, Kushimoto T, Costin GE,
Virador VM, Vieira WD, et al: The etiology of oculocuta-
neous albinism (OCA) type II: the pink protein modulates the
processing and transport of tyrosinase. Pigment Cell Res
2002;15:217-224.
26. Chen K, Manga P, Orlow SJ: Pink-eyed dilution protein
controls the processing of tyrosinase. Mol Biol Cell
2002;13:1953-1964.
27. Boissy RE, Zhao H, Oetting WS, Austin LM, Wilden-
berg SC, Boissy YL, et al: Mutation in and lack of expressi-
on of tyrosinase-related protein-1 (TRP-1) in melanocytes
from an individual with brown oculocutaneousalbinism: a new
subtype of albinism classified as "OCA3". Am J Hum Genet
1996;58:1145-1156.
28. Box NF, Wyeth JR, Mayne CJ, O'Gorman LE, Martin
NG, Sturm RA: Complete sequence and polymorphism study
of the human TYRP1 gene encoding tyrosinase-related protein
1. Mamm Genome 1998;9:50-53.
29. Forshew T, Khaliq S, Tee L, Smith U, Johnson CA,
Mehdi SQ, Maher ER: Identification of novel TYR and
TYRP1 mutations in oculocutaneous albinism. Clin Genet
2005;68:182-184.
30. Fukamachi S, Shimada A, Shima A: Mutations in the
gene encoding B, a novel transporter protein, reduce melanin
content in medaka. Nat Genet 2001;28:381-385.
31. Harada M, Li YF, El Gamil M, Rosenberg SA, Rob-
bins PF: Use of an in vitro immunoselected tumor line to
identify shared melanoma antigens recognized by HLA-
A*0201-restricted T cells. Cancer Res 2001;61:1089-1094.
32. Inagaki K, Suzuki T, Ito S, Suzuki N, Adachi K, Oku-
yama T, et al: Oculocutaneous albinism type 4: six novel mu-
tations in the membrane-associated transporter protein gene
and their phenotypes. Pigment Cell Res 2006;19:451-453.
33. Suzuki T, Inagaki K, Fukai K, Obana A, Lee ST, To-
mita Y: A Korean case of oculocutaneous albinism type IV
caused by a D157N mutation in the MATP gene. Br J Derma-
tol 2005;152:174-175.
34. Chaki M, Mukhopadhyay A, Ray K: Determination of
variants in the 3'-region of the tyrosinase gene requires locus
specific amplification. Hum Mutat 2005;26:53-58.
35. Rosenmann E, Rosenmann A, Ne'eman Z, Lewin A,
Bejarano-Achache I, Blumenfeld A: Prenatal diagnosis of
oculocutaneous albinism type I: review and personal experien-
ce. Pediatr Dev Pathol 1999;2:404-414.
36. O'Donnell FE Jr., Hambrick GW Jr., Green WR, Iliff
WJ, Stone DL: Xlinked ocular albinism. An oculocutaneous
macromelanosomal disorder. Arch Ophthalmol 1976;94:1883-
1892.
Göztepe T›p Dergisi 23(4):149-155, 2008
154
37. Bassi MT, Schiaffino MV, Renieri A, De Nigris F, Galli
L, Bruttini M, et al: Cloning of the gene for ocular albinism
type 1 from the distal short arm of the X chromosome. Nat
Genet 1995;10:13-19.
38. Lee ST, Nicholls RD, Bundey S, Laxova R, Musarella
M, Spritz RA: Mutations of the P gene in oculocutaneous al-
binism, ocular albinism, and Prader-Willi syndrome plus albi-
nism. N Engl J Med 1994;330:529-534.
39. Hermansky F, Pudlak P: Albinism associated with he-
morrhagic diathesis and unusual pigmented reticular cells in
the bone marrow: report of two cases with histochemical stu-
dies. Blood 1959;14:162-169.
40. DePinho RA, Kaplan KL: The Hermansky-Pudlak
syndrome. Report of three cases and review of pathophysio-
logy and management considerations. Medicine (Baltimore)
1985;64:192-202.
41. Witkop CJ, Nunez BM, Rao GH, Gaudier F, Summers
CG, Shanahan F, Harmon KR, Townsend D, Sedano HO,
King RA: Albinism and Hermansky-Pudlak syndrome in Pu-
erto Rico. Bol Asoc Med P R 1990;82:333-339.
42. Dimson O, Drolet BA, Esterly NB: Hermansky-Pudlak
syndrome. Pediatr Dermatol 1999;16:475-477.
43. Chediak MM: [New leukocyte anomaly of constitutional
and familial character.]. Rev Hematol 1952;7:362-367.
44. Fukai K, Ishii M, Kadoya A, Chanoki M, Hamada T:
Chediak-Higashi syndrome: report of a case and review of the
Japanese literature. J Dermatol 1993;20:231-237.
45. Mancini AJ, Chan LS, Paller AS: Partial albinism with
immunodeficiency: Griscelli syndrome: report of a case and
review of the literature. J Am Acad Dermatol 1998;38:295-
300.
46. Waardenburg PJ: A new syndrome combining develop-
mentalanomalies of the eyelids,eyebrows and nose root with
pig-mentary defects of the iris and head hair and with conge-
nital deafness. Am J Hum Genet 1951;3:195-253.
A. Karaman ve ark., Okülokutanöz albinizim
155
Dostları ilə paylaş: |