Phosphatase-2 (shp-2) Region 2-Containing Protein Tyrosine Activation Via Recruitment of Src Homology kir2DL5 Can Inhibit Human nk cell



Yüklə 198,76 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/6
tarix15.03.2018
ölçüsü198,76 Kb.
#31863
  1   2   3   4   5   6


of March 14, 2018.

This information is current as



Phosphatase-2 (SHP-2)

Region 2-Containing Protein Tyrosine

Activation Via Recruitment of Src Homology 

KIR2DL5 Can Inhibit Human NK Cell

Sei-ichi Yusa, Tracey L. Catina and Kerry S. Campbell

http://www.jimmunol.org/content/172/12/7385

doi: 10.4049/jimmunol.172.12.7385

2004; 172:7385-7392; ;

J Immunol 

References

http://www.jimmunol.org/content/172/12/7385.full#ref-list-1

, 31 of which you can access for free at: 

cites 57 articles

This article 

        

average

*

   



 4 weeks from acceptance to publication

Fast Publication!

 •  


   

 Every submission reviewed by practicing scientists



No Triage!

 •  


   

 from submission to initial decision



Rapid Reviews! 30 days*

 •  


   

Submit online.

 

?

The JI

Why 

Subscription

http://jimmunol.org/subscription

 is online at: 

The Journal of Immunology

Information about subscribing to 



Permissions

http://www.aai.org/About/Publications/JI/copyright.html

Submit copyright permission requests at: 

Email Alerts

http://jimmunol.org/alerts

Receive free email-alerts when new articles cite this article. Sign up at: 

Print ISSN: 0022-1767 Online ISSN: 1550-6606. 

Immunologists All rights reserved.

Copyright © 2004 by The American Association of

1451 Rockville Pike, Suite 650, Rockville, MD 20852

The American Association of Immunologists, Inc.,

 is published twice each month by

The Journal of Immunology

 by guest on March 14, 2018

http://www.jimmunol.org/

Downloaded from 

 by guest on March 14, 2018

http://www.jimmunol.org/

Downloaded from 



KIR2DL5 Can Inhibit Human NK Cell Activation Via

Recruitment of Src Homology Region 2-Containing Protein

Tyrosine Phosphatase-2 (SHP-2)

1

Sei-ichi Yusa, Tracey L. Catina, and Kerry S. Campbell

2

Human NK cells use class I MHC-binding inhibitory receptors, such as the killer cell Ig-like receptor (KIR) family, to discriminate

between normal and abnormal cells. Some tumors and virus-infected cells down-regulate class I MHC and thereby become targets

of NK cells. Substantial evidence indicates that the mechanism of KIR-mediated inhibition involves recruitment of the protein

tyrosine phosphatases, Src homology 2-containing protein tyrosine phosphatase-1 (SHP-1) and SHP-2, to two phosphorylated

cytoplasmic immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs (ITIMs). KIR2DL5 is a type II member of the KIR2D family with

an atypical extracellular domain and an intracytoplasmic domain containing one typical ITIM and one atypical ITIM sequence.

Although KIR2DL5 structure is expressed by

ϳ50% of humans and is conserved among primate species, its function has not been



determined. In the present study, we directly compared functional and biochemical properties of KIR2DL5, KIR3DL1 (a type I

KIR with two ITIMs), and KIR2DL4 (the only other type II KIR, which has a single ITIM) in a human NK-like cell line. Our

results show that KIR2DL5 is an inhibitory receptor that can recruit both SHP-1 and SHP-2, and its inhibitory capacity is more

similar to that of the cytoplasmic domain of KIR2DL4 than KIR3DL1. Interestingly, inhibition of NK cell cytotoxicity by

KIR2DL5 was blocked by dominant-negative SHP-2, but not dominant-negative SHP-1, whereas both dominant-negative phos-

phatases can block inhibition by KIR3DL1. Therefore, the cytoplasmic domains of type II KIRs (2DL4 and 2DL5) exhibit distinct

inhibitory capacities when compared with type I KIRs (3DL1), due to alterations in the canonical ITIM sequences. The Journal

of Immunology, 2004, 172: 7385–7392.

N

atural killer cells are a subset of lymphocytes that play



an important role in innate immunity by directing cyto-

lytic attack toward class I MHC (MHC-I)-deficient tu-

mor cells and virus-infected cells (1, 2). NK cells also contribute

to acquired immunity by secreting various cytokines, including

IFN-

␥ (1, 2). NK cell activation is controlled by a balance between



activating and inhibitory receptors (3). Although T and B cells are

activated by single clonotypic surface Ag receptors, activation of

NK cells is derived from a combination of numerous positive sig-

nals generated by many receptors engaging with ligands on target

cell surfaces, including CD16, activating forms of killer cell Ig-

like receptors (KIRs),

3

activating forms of CD94/NKG2 dimers,



NKG2D, and natural cytotoxicity receptors (NKp30, NKp44, and

NKp46). These potent activating receptors associate noncovalently

with dimers of accessory chains, named TCR-

␨, Fc⑀RI-␥, DAP12,

or DAP10, which contain the immunoreceptor tyrosine-based ac-

tivation motif or a YxxM motif for positive signaling (4, 5). Con-

versely, NK cell activation is abrogated by MHC-I-binding inhib-

itory receptors that have a long cytoplasmic tail containing

immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs (ITIMs) (6). In-

hibitory KIRs are the major classical MHC-I-binding inhibitory

receptors expressed on human NK cells and a subset of T cells (7).

Engagement of these inhibitory receptors with appropriate MHC-I

ligands has been shown to block natural cytotoxicity, Ab-depen-

dent cellular cytotoxicity (8, 9), and adhesion toward target cells

(10). Thus, inhibitory KIRs are important not only for tumor sur-

veillance, but also for immunological tolerance to discriminate be-

tween normal and abnormal cells.

ITIM sequences are found in many inhibitory receptors, and the

critical role of ITIM sequences on negative signaling has been well

established (11, 12). Phosphorylated ITIM sequences recruit Src

homology region 2 (SH2)-containing negative effector phospha-

tases, such as SH2-containing protein tyrosine phosphatase-1

(SHP-1), SHP-2, and SH2-containing inositol 5

Ј-phosphatase

(SHIP). Substantial evidence indicates that SHP-1 is involved in

KIR-mediated inhibition, including SHP-1 binding and activation

by KIR ITIM phosphopeptides, recruitment of SHP-1 to tyrosine-

phosphorylated KIRs in NK cells, and blockade of KIR inhibition

with a dominant-negative (DN) form of SHP-1 (8, 9, 13–19). In

addition, we have recently used similar approaches to demonstrate

that KIR inhibition in human NK cells also involves recruitment of

SHP-2 (20). In contrast, KIR inhibition does not appear to involve

SHIP (17). Thus, both SHP-1 and SHP-2 protein tyrosine phos-

phatases (PTP) play roles in inhibitory KIR function. However,

how KIRs selectively use these phosphatases and whether they

function through dephosphorylation of distinct substrates are

unknown. KIR2DL5 (2DL5) is a recently described member of the

Division of Basic Science, Fox Chase Cancer Center, Institute for Cancer Research,

Philadelphia, PA 19111

Received for publication July 22, 2003. Accepted for publication April 14, 2004.

The costs of publication of this article were defrayed in part by the payment of page

charges. This article must therefore be hereby marked advertisement in accordance

with 18 U.S.C. Section 1734 solely to indicate this fact.

1

This work was supported by Grant CA083859 to K.S.C. from the National Institutes



of Health. The research was also supported in part by National Institutes of Health

Centers of Research Excellence Grant CA06927 and an appropriation from the Com-

monwealth of Pennsylvania. Its contents are solely the responsibility of the authors

and do not necessarily represent the official views of the National Cancer Institute.

2

Address correspondence and reprint requests to Dr. Kerry S. Campbell, Fox Chase



Cancer Center, Institute for Cancer Research, 333 Cottman Avenue, Philadelphia, PA

19111. E-mail address: kerry.campbell@fccc.edu

3

Abbreviations used in this paper: KIR, killer cell Ig-like receptor; DN, dominant



negative; EGFP, enhanced GFP; GFP, green fluorescence protein; ITIM, immunore-

ceptor tyrosine-based inhibitory motif; ITSM, immunoreceptor tyrosine-based switch

motif; PTP, protein tyrosine phosphatase; SAP, SLAM-associated protein; SH2, Src

homology 2; SHIP, SH2-containing 5

Ј-inositol phosphatase; SHP, SH2-containing

PTP; SLAM, signaling lymphocyte activation molecule.

The Journal of Immunology

Copyright © 2004 by The American Association of Immunologists, Inc.

0022-1767/04/$02.00

 by guest on March 14, 2018

http://www.jimmunol.org/

Downloaded from 




Yüklə 198,76 Kb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4   5   6




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə