Platin kompleksi sentez ve yapi aydinlatma çalişmasi
Yüklə 416,05 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- 2.3. Dikarboksilat Ligandı Taşıyan Platin(II) Komplekslerinin Sentez Çalışmaları
- Karboplatin
- 2.4. Sisplatin Türevi Platin Komplekslerinin Etki Mekanizması
14
2.3. Dikarboksilat Ligandı Taşıyan Platin(II) Komplekslerinin Sentez Çalışmaları Sisplatin dünyada kullanılan en başarılı antikanser ilaçlardan birisi olmasına rağmen toksik yan etkilerin bulunması, rezistans gelişimi, bazı kanser türlerine karşı etkili olmaması, sudaki çözünürlüğünün az olması ve damar içi verilme zorunluluğundan dolayı yeni binlerce platin kompleksi bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir (64,65). Sisplatin yapısındaki ayrılan klor ligandı yerine 1,1- siklobutandikarboksilat ligandının geçirilmesi ile sentez edilen 2. kuşak platin kompleksi bileşik olan karboplatin ile bu sorunların üstesinden gelmeye çalışılmıştır (66-68). Klinikte kullanılan oksalat ligandı taşıyan oksaliplatin, sisplatinden daha iyi suda çözünürlüğe sahiptir ve sisplatine karşı rezistans gösteren kanser türlerinde etkilidir (69).
1,1-siklobutandikarboksilat ligandı taşıyan karboplatin ve oksalat ligandı taşıyan oksaliplatin de hücre içerisine alındıktan sonra klor atamlarından daha yavaş hızla hidroliz başlar ve katyonik reaktif metabolitleri oluşur. Yavaş hızda hidroliz olmaları bu bileşiklerin sisplatinden daha az toksik özellik göstermelerini sağlar (70).
Karboplatin
Oksaliplatin
15
Sudaki çözünürlüğü yüksek olan, klinik etkinliği artırılmış, sisplatine karşı rezistans gelişmiş kanser türlerine etkili olan ve etkili olduğu kanser türlerinin sayısı artırılmış karboksilat ligandı taşıyan 3. kuşak ammine/amine-karboksilat platin (II) ve platin (IV) komplekslerinin sentezine son yıllarda artan bir ilgi devam etmektedir (71). 1996 yılında yayınlanan bir çalışmada Sen ve ark. (72) Pt(II)(DAPO)Cl 2
sudaki çözeltisine AgNO 3 ilave edilerek 24 saat oda ısısında karıştırılması ile Pt(II)(DAPO)(NO 3 ) 2
bileşiği sentez edilmiştir. Sentez edilen bu bileşikten hareketle dipotasyumoksalat veya dipotasyummalonat bileşiğinin sudaki çözeltilerinin 2 saat oda ısısında karıştırılması ve
ardından 1 gece oda ısısında bekletilmesi ile[Pt(II)(DAPO)oksalat] veya [Pt(II)(DAPO)malonat] bileşiklerini sentez ettiklerini bildirmişlerdir. 2000 yılında Khan ve ark. (73) yayınladıkları bir çalışmada kapalı formülü [Pt(3-mepip) 2 X] (3-mepip= 3-Metilpiperidin) (X= oksalat, malonat, dimetilmalonat, tartronat ve
1,1-siklopropandikarboksilat) olan
bileşikleri sentezlediklerini bildirmişlerdir.
2 (OSO 3 ).H
2 O]
bileşiğinin sudaki
çözeltisine dikarboksilat ligandlarının reaksiyon ortamında hazırlanan sodyum tuzları ilave edilerek 24 saat oda ısısında karıştırılmış ve elde edilen beyaz çökelekler metanol veya asetondan kristalize edilerek istenilen bileşik sentezlenmiştir. 2000 yılında yayınlanan bir çalışmada Rochon ve ark. (74) cis-PtA 2 X (A 2 = amin, etilamin, dimetilamin, N,N-dimetiletilendiamin ve
N,N,N’,N’tetrametiletillendiamin ve
X= oksalat, malonat, n-butilmalonat, benzilmalonat ve 1,1siklobütandikarboksilat) yapısına sahip bileşikleri iki yöntem kullanarak sentezlemiş ve yapılarını aydınlatmışlardır. Birinci yöntem de cis-PtA 2 I
bileşiğinin aseton içerisindeki çözeltisine AgNO 3 ilave edilerek 24 saat oda ısısında karıştırılarak cis-PtA 2 (ONO 2 ) 2 bileşiği sentezlenmiştir. Elde edilen cis-PtA 2 (ONO 2 ) 2 bileşiğinin sudaki çözeltisine dikarboksilat ligandlarının reaksiyon ortamında hazırlanan sodyum tuzları ilave edilerek elde edilen karışım 4-5 gün oda ısında karıştırılmış ve süzüntünün kuruluğa kadar uçurulmasıyla istenilen bileşik sentezlenmiştir. İkinci 16
yöntem de ise cis-PtA 2 I 2 bileşiğinin sudaki çözeltisine AgSO 4 ilave edilerek 4 saat oda ısısında karıştırılarak cis-PtA 2 (OSO 3 )(H
2 O) bileşiği sentezlenmiştir. PtA 2 (OSO
3 )(H
2 O)
sudaki çözeltisine, Ba(OH) 2 ve dikarboksilik asitlerden hareketle reaksiyon ortamında hazırlanan, dibaryumkarboksilat bileşiği ilave edilerek 20 dakika oda ısısında karıştırmış ve süzüntünün kuruluğa kadar uçurulmasıyla istenilen bileşik sentezlenmiştir. 2003 yılında Mukhopadhyay ve ark. (75) yayınladıkları bir başka çalışmada [Pt(mmap)Cl 2 ] (mmap= 1-Metil-4-(metilamino)piperidin) bileşiği ve Ag 2 SO 4 ’dan hareketle [Pt(mmap)(OSO 3 )(H
2 O)] bileşiğini sentezlemişlerdir. [Pt(mmap)(OSO 3 )(H
2 O)]
bileşiğinin uygun
sodyum tuzundan hareketle [Pt(mmap)X) (X= 1,1-
siklobütandikarboksilikasit, oksalat, malonat, metilmalonat, etilmalonat veya dietilmalonat) yapısında bileşikleri sentezlendiklerini bildirmişlerdir.
Sisplatin ve diğer platin taşıyan ilaçlar DNA’ya bağlanan ilaçlar olarak sınıflandırılır ve bu ilaçların tümünün terapötik etkinliği DNA’ya bağlanma yeteneğine bağlıdır. Sisplatinin DNA’ya bağlanması ile transkripsiyon ve replikasyon mekanizmalarının engellenmesinin sonucu kanser hücresinin yok edildiği görüşü hakimdir (76). Rosenberg ve ark. (5) tarafından 1965 yılında yapılan bir çalışmada, elektriksel alanın yaşayan hücreler üzerindeki etkisini incelemek amacıyla periyodik sistemin VIIIB grubu geçiş metallerinin, Escherichia coli’ nin hücre gelişimi üzerindeki etkileri araştırılmış ve platin elektrotta oluşan maddenin yapısının cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] olduğu ve E. coli’ nin hücre bölünmesini inhibe ettiği saptanmıştır. 1971 yılında ise sisplatinin klinik denemeleri yapılmış, 1978 yılında ovaryum ve testis kanserlerine karşı etkili bir kemoterapötik ilaç olarak kullanılmaya başlanmıştır (77,78) . Testis ve ovaryum kanseri başta olmak üzere ağız boşluğu ve yutak, akciğer, serviks, lenf bezi, kemik, cilt, mesane, beyin ve böbrek kanserlerinin tedavisinde kullanılmakta olan sisplatin, özellikle testis kanserinin tedavisinde etoposid ve bleomisin ile birlikte kullanıldığı zaman %90-95 oranında iyileşme sağlamaktadır. (79) Yüklə 416,05 Kb. Dostları ilə paylaş:
|