Platin kompleksi sentez ve yapi aydinlatma çalişmasi



Yüklə 416,05 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə9/14
tarix05.03.2018
ölçüsü416,05 Kb.
#29656
1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   14

17 

 

 



Platin  bazlı  antitümör  ilaçlar,  enjeksiyon,  infüzyon  veya  ağız  yolu  ile 

organizmaya alındıktan sonra hücre duvarını aktif veya pasif difüzyonla geçer. Bu geçiş 

sırasında oldukça düşük hızla hidroliz başlar. Hidrolizi, nükleofil bölgeleri içeren DNA, 

RNA, proteinler, membran fosfolipidleri ve tiyol içeren moleküller ve diğer muhtemel 

hedeflere bağlanma izler (Şekil 2.1.) (80,81).Ana hedef DNA olsa da hedef olmak için 

yarışan  pek  çok  iyon  ve  molekül  bulunmaktadır.  Bu  iyonlara  örnek  olarak,  Cl

-

,    


(HPO

4

)



-2

,  OH


-

, moleküllere örnek olarak ise H

2

O,  aminoasitler,  peptidler,  polifosfatlar 



histamin,  metionin,  sistein,  glutatyon  (GSH),  metallotionein  (MT)  ve  adenozintrifosfat 

(ATP) verilebilir (82,83). 

             

 

                       



                             

Şekil 2.2. Sisplatin Türevi Platin Kompleksleriinin Etki Mekanizması

 

 



 

    Hücre dışı klorür  konsantrasyonu

 

yaklaşık


 

100 mM  olduğu için sisplatin  nötral 

molekül olarak hücre yüzeyine ulaşır (84). Hücre içerisine giriş mekanizması tam olarak 

bilinmemektedir.  Hücre  zarlarında  bulunan  fosfotidil  serin  fosfolipidinin  sisplatinin 

hücre içerisine alınmasında önemli görevinin olduğu bildirilmektedir. Sisplatinin hücre 

içerisine  girişinde  pasif  difüzyonun  temel  mekanizma  olduğu  ancak  aktif  giriş 

mekanizması  ile  de  giriş  olduğu  bildirilmektedir  (85,  86).  Ayrıca  yapılan  son 



18 

 

 



çalışmalarda,  Ctr1  ve  OCT2  taşıyıcı  enzimlerinin  sisplatinin  hücre  içerisine 

taşınmasında yardımcı olduğu bulunmuştur (87,88). 

 Hücreye  girişinden  sonra,  hücre  içi  klorür  konsantrasyonu  yaklaşık  4  mM 

olduğu  için  hidrolize  uğrar,  bir  veya  iki  klor  atomunun  yerini  su  molekülleri  alarak 

[PtCl(H

2

O)(NH



3

)

2



]

+

 katyonu ve [PtCl(OH)(NH



3

)

2



] deprotone formu oluşur (89). Oluşan 

bu katyondaki su molekülü klorür iyonundan daha iyi ayrılabilen bir grup olduğundan  

[PtCl(H

2

O)(NH



3

)

2



]

+

  DNA  ile  kovalent  bağ  yaptığı  ve  bu  bağlanma  ile  DNA’  nın 



bölünmesine engel olduğu düşünülmektedir (86). 

 

 



 

                               Şekil 2.3. Sisplatin ’ nin hücre içi hidrolizi ve bağlanması

 

 



 

 

DNA,  negatif  yüklü  fosfat  zincirleri  taşır.  Bu  nedenle  pozitif  yüklü  platin 



atomları  ile  amin  grubunun  N-H  parçaları  arasında  elektrostatik  bir  etkileşim  olabilir. 

Bu etkileşim platin bazlı ilaçların hedef olarak neden DNA’yı proteine tercih ettiklerini 

açıklamaktadır (82). 

 Sisplatin,  DNA-çift  zincirinde  zincirler-arası  ve  zincir-içi  çapraz  bağlanma 

yapar.

 

Bağlanma  oluşumunun  ilaç  sitotoksisitesine  neden  olduğu  yaygın  olarak  kabul 




19 

 

 



edilir.  Bu  nedenle  meydana  gelen  bağlantının  tipi  genellikle  önem  taşır.  Ana  katkının 

1,2-zincir-içi katım ürününe ait olduğu düşünülmektedir (82,86). 

 

 Sisplatin,  dört  nükleik  asit  kalıntısından  tercihen  guanin  ile  birleşmekte  ve 



guaninin  birçok  olası  potansiyel  bölgesinden  sadece  birkaçına  seçici  olarak 

bağlanmaktadır.  Önceleri guaninin 6 numaralı oksijen atomuna bağlanmanın antitümör 

mekanizma ile ilgili olduğu düşünülmüştür (90, 91). Daha sonra bu düşüncenin  yerini 

guaninin  7  numaralı  azot  atomunun  asıl  önemli  bölge  oluşu  almıştır.  Daha  ileri 

çalışmalar  sisplatinin  pürin  bazlarından  adenin  ve  guanine,  özellikle  de  guaninin  7 

numaralı  azot  atomuna,  pirimidin  bazlarından  timin  ve  sitozinin  3  numaralı  azot 

atomuna bağlandığını göstermiştir (Şekil 2.4.) (92-94). 

 

 



Şekil  2.4.  Sisplatin  ve  iki  adet  guanin  bazının  1,2-d(GpG)  ve  1,3-d(GpG)  katım 

ürünü 


 

 

 



 


20 

 

 



Sisplatin  DNA’ya  bağlandıktan  sonra,  DNA  yapısında  sarmal  yapısının 

bükülmesi,  gevşemesi  ve  kısalması  gibi  biçim  bozuklukları  yaratarak,  bağlantı 

bölgesinden  40-50

o

’lik  bir  bükülmeye  neden  olur.  Meydana  gelen  biçim  bozukluğu, 



platinin  DNA’ya  bağlandığı  bölgede  şeker-fosfat  omurgasında  ve  daha  sonra  genel 

yapıda  konformasyon  değişikliklerine  yol  açmaktadır.  Bu  biçim  bozukluğu  HMG  1 

tarafından  farkedilir  ve  apopitozis  başlatılır.  Böylece  hasarlı  DNA’nın  onarılması 

engellenmiş olur (95). 

 

               



 

 

Şekil 2.5. Sisplatin DNA katım ürününün HMG1 tarafından tanınması

 

 

 



 

 

 



 

 

 



                                        


21 

 

 



                                            

3. GEREÇ VE YÖNTEM

 

 



 

3.1. Kimyasal Çalışmalar 

 

3.1.1. Materyal 

Çalışmada  kullanılan  çözücüler  teknik  veya  analitik  niteliktedir    (Merck  veya 

Aldrich).  Sentez  başlangıç  maddeleri  olarak  imidazol,  potasyum  tetrakloroplatinat, 

potasyum oksalat monohidrat ve solvan olarak etanol, metanol ve eter kullanıldı. 

İnce tabaka kromatografisi (İTK) çalışmalarında Kieselgel 60 F254 ile 0.2 mm 

kalınlığında  kaplanmış  hazır  aluminyum  plaklar  kullanıldı.  Lekelerin  belirlenmesi 

amacıyla UV lambası ve dragendorff belirteci kullanıldı. 

 

 



3.1.2. Yöntem 

 

3.1.2.1.  Potasyum  di(oksalato)platinat(II)dihidrat  Sentezi  K

2

[Pt(oksalat)

2

].2H

2



(Kompleks 1) 

K

2



PtCl

4

’in  (10  mmol)  70°C’deki  40  ml  su  çözeltisine  potayum  oksalat 



monohidrat  (50  mmol)  ilave  edilerek,  3  gün  süreyle  reaksiyon  ortamı  70  °C  ısıtıldı. 

Reaksiyon  bitiminde,  reaksiyon  ortamı  ürünün  çökmesi  için  1  gün  buzdolabında 

bekletildi.  Çöken  bileşik  süzülüp,  sırasıyla  sıcak  su  (70  °C),  oda  sıcaklığındaki  su  ve 

soğuk su (4-5 °C) ile yıkandı. Oluşan çökelek sudan kristallendirildi (96). 

K

2

PtCl



4

+

O



KO

O

OK



. H

2

O



O

Pt

O



O

O

O



O

O

O



2 K

+

2-



. 2 H

2

O



                  

  Şekil 3.1. Potasyum di(oksalato)platinum(II) dihidrat’ın sentez şeması

 



Yüklə 416,05 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   14




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə