Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

sumption of a role in feeding)

67

and Sutcliffe called ‘‘hypocretins’’ (because it was

a hypothalamic peptide with a sequence similar to secretin).

68

Yanagisawa further

showed that the type 1 orexin receptor had 10-fold specificity for orexin A, whereas

the type 2 receptor was activated equally well by both orexins.

69

The orexin neu-

rons in the lateral hypothalamus were found to have wide-ranging projections

from the cerebral cortex to the spinal cord, much like the monoaminergic neurons

in the brainstem.

58,70

When Yanagisawa’s group prepared mice in which the orexin gene had been

deleted, they initially found that the animals had normal sleep behavior during the

day.

70

However, when the mice were observed under infrared video monitoring

during the night, they showed intermittent attacks of behavioral arrest during which

they would suddenly fall over onto their side, twitch a bit, and lie still for a minute

or two, before just as suddenly getting up and resuming their normal behaviors.

EEG and EMG recordings demonstrated that these attacks have the appearance

of cataplexy (sudden loss of muscle tone, EEG showing either an awake pattern

or large amounts of theta activity typical of rodents during REM sleep). The

animals also had short-onset REM periods when asleep, another hallmark of

narcolepsy.

At the same time, Emmanuel Mignot had been working at Stanford for nearly a

decade to determine the cause of genetically inherited canine narcolepsy. He fi-

nally determined that the dogs had a genetic defect in the type 2 orexin receptor.

71

112

NORMAL

NARCOLEPTIC

9

15

MB

MB

237

Figure B1–4A. Narcolepsy is caused by loss of the orexin neurons in the posterior and lateral hypo-

thalamus of the human brain. The panels plot the location of orexin neurons in the posterior hypo-

thalamus in two subjects with normal brains on the left and two patients with narcolepsy on the right.

There is typically about 90% loss of orexin neurons in patients who have narcolepsy with cataplexy.

(From Thannickal, TC, Moore, RY, Nienhuis, R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in hu-

man narcolepsy. Neuron 27, 469–474, 2000. By permission of Elsevier B.V.)

(continued)

21

---

different pathways may fire independently un-

der a variety of different conditions, modulating

the functional capacities of cortical neurons dur-

ing a wide range of behavioral states.

Behavioral State Switching

An important feature of the ascending arousal

system is its interconnectivity: the cell groups

that contribute to the system also maintain sub-

stantial connections with other components of

the system. Another important property of the

system is that nearly all of these components

receive inputs from the ventrolateral preoptic

nucleus.

82–84

Ventrolateral preoptic neurons

contain the inhibitory transmitters GABA and

galanin; they fire fastest during sleep.

40,83,85

Le-

sions of the ventrolateral preoptic nucleus cause

a state of profound insomnia in animals,

86,87

and

such lesions undoubtedly accounted for the in-

somniac patients described by von Economo

19

(see Box 1–1).

The ventrolateral preoptic neurons also re-

ceive extensive inhibitory inputs from many

components of the ascending arousal system.

This mutual inhibition between the ventrolat-

eral preoptic nucleus and the ascending arousal

system has interesting implications for the mech-

anisms of the natural switching from wakeful-

ness to sleep over the course of the day, and

from slow-wave to REM sleep over the course

of the night. Electrical engineers call a circuit in

which the two sides inhibit each other a ‘‘flip-

flop’’ switch.

84

Each side of a flip-flop circuit is

self-reinforcing (i.e., when the neurons are fir-

ing, they inhibit neurons that would otherwise

turn them off, and hence they are disinhibited

by their own activity). As a result, firing by each

side of the circuit tends to be self-perpetuating,

and the circuit tends to spend nearly all of its

time with either one side or the other in ascen-

dancy, and very little time in transition. These

sharp boundaries between wakefulness and

sleep are a key feature of normal physiology, as

it would be maladaptive for animals to walk

around half-asleep or to spend long portions of

their normal sleep cycle half-awake.

REM sleep is a stage of sleep in which the

brain enters a very different state from the high-

voltage slow waves that characterize NREM

sleep. As indicated in Box 1–3, during REM

sleep, the forebrain shows low-voltage, fast EEG

activity similar to wakefulness, and the ascend-

ing cholinergic system is even more active than

during a wakeful state. However, the ascending

monoaminergic systems cease firing virtually

completely during REM sleep,

46–49

so that the

increased thalamocortical transmission seen

during REM sleep falls upon a cerebral cortex

that lacks the priming to maintain a wakeful

state. As a result, REM sleep is sometimes called

paradoxical sleep because the cortex gives an

EEG appearance of wakefulness, and yet the

The nearly simultaneous publication of the two results established firmly that nar-

colepsy could be produced in animals by impairment of orexin signaling.

Over the following year, it became clear that most humans with narcolepsy do

not have a genetic defect either of the orexin gene or of its receptors, although a

few cases with onset during infancy and particularly severe narcolepsy were found

to be due to this cause.

72

Instead, postmortem studies showed that narcoleptics

with cataplexy lose about 90% of their orexin neurons, and that the spinal fluid levels

of orexin often are very low.

72–74

However, the nearby melanin-concentrating

hormone neurons were not affected. This specificity suggested either an autoim-

mune or neurodegenerative cause of the orexin cell loss.

The presence of type 2 orexin receptors on histaminergic neurons, type 1 recep-

tors in the locus coeruleus, and both types of orexin receptors on serotoninergic

and other neurons in the pontine reticular formation

75

suggests that one or more

of these targets may be critical for regulating the transitions to REM sleep that are

disrupted in patients with narcolepsy.

Box 1–4 Orexin and Narcolepsy (cont.)

22

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

---