Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

PHYSIOLOGY AND

PATHOPHYSIOLOGY OF

CONSCIOUSNESS AND COMA

The Ascending Arousal System

In the late 19th century, the great British neu-

rologist John Hughlings-Jackson

17

proposed that

consciousness was the sum total of the activity

in human cerebral hemispheres. A corollary was

that consciousness could only be eliminated by

lesions that simultaneously damaged both cere-

bral hemispheres. However, several clinical ob-

servations challenged this view. As early as 1890,

Mauthner

18

reported that stupor in patients

with Wernicke’s encephalopathy was associated

with lesions involving the gray matter surround-

ing the cerebral aqueduct and the caudal part of

posterior hypothalamic lesions, as they were beginning to recover. These indi-

viduals would develop episodes of sleep attacks during which they had an over-

whelming need to sleep. He noted that they also had attacks of cataplexy in which

they lost all muscle tone, often when excited emotionally. Von Economo noted

accurately that these symptoms were similar to the rare condition previously

identified by Gelinaux as narcolepsy. S.A. Kinnier Wilson described a cohort of

similar patients in London in 1928.

24

He also noted that they had developed

symptoms of narcolepsy after recovering from encephalitis lethargica with pos-

terior hypothalamic lesions. Wilson even described examining a patient in his

office, with the young house officer McDonald Critchley, and that the patient

indeed had atonic paralysis, with loss of tendon reflexes and an extensor plantar

response during the attack.

Von Economo’s theory was highly influential during this period, and a great

deal of what was subsequently learned about the organization of brain systems

controlling sleep and wakefulness owes its origins to his careful clinicopath-

ologic observations and his imaginative and far-reaching vision about brain

organization.

Figure B1–1B. Von Economo’s original drawing of the localization of the lesions in the brain that

caused excessive sleepiness and insomnia. (Modified from von Economo,

19

with permission.)

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

11

---

the third ventricle. The nascent field of neuro-

surgery also began to contribute cases in which

loss of consciousness was associated with lesions

confined to the upper brainstem or caudal di-

encephalon. However, the most convincing

body of evidence was assembled by Baron Con-

stantin von Economo,

19

a Viennese neurologist

who recorded his observations during an epide-

mic of a unique disorder, encephalitis lethargica,

that occurred in the years surrounding World

War I. Most victims of encephalitis lethargica

were very sleepy, spending 20 or more hours

per day asleep, and awakening only briefly to

eat. When awakened, they could interact in a

relatively unimpaired fashion with the examiner,

but soon fell asleep if not continuously stimu-

lated. Many of these patients suffered from

oculomotor abnormalities, and when they died,

they were found to have lesions involving the

paramedian reticular formation of the midbrain

at the junction with the diencephalon. Other

patients during the same epidemic developed

prolonged wakefulness, sleeping at most a few

hours per day. Movement disorders were also

common. Von Economo identified the causa-

tive lesion in the gray matter surrounding the

anterior part of the third ventricle in the hypo-

thalamus and extending laterally into the basal

ganglia at that level.

Von Economo suggested that there was spe-

cific brainstem circuitry that causes arousal or

wakefulness of the forebrain, and that the hy-

pothalamus contains circuitry for inhibiting this

system to induce sleep. However, it was difficult

to test these deductions because naturally oc-

curring lesions in patients, or experimental

lesions in animals that damaged the brainstem,

almost invariably destroyed important sensory

and motor pathways that complicated the inter-

pretation of the results. As long as the only tool

for assessing activity of the cerebral hemispheres

remained the clinical examination, this problem

could not be resolved.

In 1929, Hans Berger, a Swiss psychiatrist,

reported a technologic innovation, the electro-

encephalogram (EEG), which he developed to

assess the cortical function of his psychiatric

patients with various types of functional impair-

ment of responsiveness.

25

He noted that the

waveform pattern that he recorded from the

scalps of his patients was generally sinusoidal,

and that the amplitude and frequency of the

waves in the EEG correlated closely with the

level of consciousness of the patient.

Shortly afterward, in 1935, the Belgian neu-

rophysiologist Frederic Bremer

28

(see also

29

) ex-

amined the EEG waveforms in cats into which

he had placed lesions of the brainstem. He

found that after a transection between the me-

dulla and the spinal cord, a preparation that he

called the encephale isole, or isolated brain, ani-

mals showed a desynchronized (low voltage, fast,

i.e., waking) EEG pattern and appeared to be

fully awake. However, when he transected the

neuraxis at the level between the superior and

inferior colliculus, a preparation he called the

cerveau isole, or isolated cerebrum, the EEG

showed a synchronized, or high-voltage, slow-

wave pattern indicative of deep sleep and the

animals were behaviorally unresponsive. Bremer

concluded that the forebrain fell asleep due to

the lack of somatosensory and auditory sen-

sory inputs. He did not address why the ani-

mals failed to respond to visual inputs either

with EEG desynchronization or by making ver-

tical eye movements (as do patients who are

locked in).

This issue was addressed after World War II

by Moruzzi and Magoun,

30

who placed more

selective lesions in the lateral part of the mid-

brain tegmentum in cats, interrupting the as-

cending somatosensory and auditory lemniscal

pathways, but leaving the paramedian reticular

core of the midbrain intact. Such animals were

deaf and did not appear to appreciate somato-

sensory stimuli, but were fully awake, as indi-

cated both by EEG desynchronization and mo-

tor responses to visual stimuli. Conversely, when

they placed lesions in the paramedian reticu-

lar formation of the midbrain, the animals still

showed cortical-evoked responses to somato-

sensory or auditory stimuli, but the background

EEG was synchronized and the animals were

behaviorally unresponsive. Later studies showed

that electrical stimulation of the midbrain re-

ticular core could excite forebrain desynchro-

nization.

31

These observations emphasized the

midbrain reticular core as relaying important

arousing influences to the cerebral cortex, and

this pathway was labeled the ascending reticular

activating system. The origin of the pathway was

not established in this early work.

Subsequent studies, in which transecting

lesions were placed sequentially at different

levels of the brainstem in cats, demonstrated

that transections at the midpontine level or

caudally down to the lower medulla resulted in

animals that acutely spent most of their time in

12

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

---