Prezentace aplikace PowerPoint
Yüklə 52,42 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Nejsou na erytrocytech
- Jiné buňky molekuly HLA II.tř. nenesou • Vazba peptidů na HLA II.tř.
- Cesty antigenů
- Dendritické buňky (DC)
- Nezralé dendritické buňky
- Zralé dendritické buňky
| HLA - systém Marcela Vlková Hlavní histokompatibilitní komplex • Jedná se o genetický systém, který je primárně zodpovědný za rozeznávání vlastního od
U člověka je hlavním histokompatibilním systémem komplex
komplex genů, které determinují povrchové molekuly (Ag) umístěné v plazmatické membráně buněk.
HLA • Antigeny se chovají jako transplantační, tzn. že jsou příčinou odhojení tkáně při inkompatibilních transplantacích • HLA systém je homologický s lokusem H-2 u myši (systém, na kterém byl poprvé objeven princip histokompatibility) a je lokalizovaný v určitém úseku krátkého raménka chromosomu 6 • Obsahuje geny pro histokompatibilní antigeny, složky komplementu a pravděpodobně i Ir-geny (immune response genes, geny zodpovědné za intenzitu imunitní odpovědi)
Funkce HLA-systému • Hlavní fyziologickou funkcí molekul MHC je předkládat antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému, především T- lymfocytům • Prezentace antigenu je prvním předpokladem pro rozvoj imunitní reakce a tím obrany proti napadení mikroorganismy HLA komplexy • Známe 5 HLA komplexů: – HLA – A, HLA – B, HLA – C, HLA – D, HLA – DR – D-region related – ve vztahu k oblasti D • Každý z nich má množství alel – dnes známo nejméně 20 alel pro HLA – A, – 40 alel pro HLA – B, – 8 a více pro zbylé tři • Sada HLA genů na jednom chromosomu tvoří haplotyp, • Jedinec má tedy dva haplotypy (od každého z rodičů) a v každém 5 determinantů. Polymorfismus HLA- systému • Pro každý z genů HLA I. a II. třídy existuje mnohotná alelie: pro 1 lokus existují více jak 2 alternativní alely • Alelní formy molekul MHC se liší ve struktuře vazebného místa a tím i schopností vázat peptidy. • Polymorfismus zde představuje selekční výhodu související se základní rolí molekul MHC, tj. prezentace antigenu Izotypy HLA • HLA I. třídy – klasické (HLA-A, HLA-B, HLA-C) • HLA I.třídy – neklasické (HLA-E, HLA-F, HLA-G, CD1)
– geny pro tyto molekuly jsou lokalizovány mimo MHC x funkční podobnost) • HLA II. třídy – (HLA-DR, HLA – DP, HLA-DQ)
HLA antigeny • HLA – I • Exprese na všech jaderných buňkách • Prezentace antigenu CD8+ T lymfocytům • Prezentované antigeny jsou produktem buněčné proteosyntézy
• HLA-II • Prezentace na APC • Antigeny předkládány CD4+ T lymfocytům • Antigeny jsou exogenního původu
Prezentace Ag • HLA I. třídy – krátké peptidy (9 AK) z proteinů degradovaných v cytoplazmě buňky proteazomem, rozpoznávány cytotoxickými CD8+T-lymfocyty • HLA II. Třídy – peptidy (15-30 AK) z fagocytovaných částic zpracovaných v endozomech – pomocné CD4+ T lymfocyty • Extrémní polymorfismus – vazba širokého spektra nejrůznějších antigenních peptidů Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) © 2005 Elsevier Vazba antigenu na HLA-I a HLA-II antigeny HLA I. třídy • Exprese na všech jaderných buňkách – Nejvíce: buňky IS – Méně: epitelie, hepatocyty, trombocyty, ledviny, CNS – Nejsou na erytrocytech • Exprese není konstitutivní, mění se působením cytokinů – INF • Indukce cytotoxické imunitní odpovědi • Rozdíly v expresi = imunobiologické důsledky (buňka IS x hepatocyt x erytrocyt)
Molekula HLA I. třídy • Transmembránový glykoprotein, heterodimer, řetězce strukturně podobné imunoglobulinům – Alfa řetězec – membránově vázaný – Beta-2 mikroglobulin – navázaný na alfa, shodný pro všechny molekuly HLA, kódovaný na 15.chromosomu
HLA I. třídy vznik • Vznik Ag fragmentů pro vazbu na HLA I. – Protein + ubikvitin – Štěpení v proteazomu – Membránovými peptidovými pumpami (TAP) do endopalzmatického retikula (ER) • V ER: syntéza řetězců HLA I. + vazba fragmentů na HLA I. • Cestou přes Golgiho aparát na povrch buňky
Molekula HLA II.třídy • Transmembránový heterodimer, řetězce alfa+beta – oba ukotveny v membráně • Vazbné místo pro Ag je otevřené – vazba delších peptidů (15-35 AK) • Hustě exprimovány na buňkách předkládajících antigen : makrofágy, monocyty, dendritické b., B-ly • Slabá exprese na T-ly • Jiné buňky molekuly HLA II.tř. nenesou • Vazba peptidů na HLA II.tř. • Molekuly HLA II.tř. vážou exogenní Ag – peptidové fragmenty pohlcených proteinů – Endocytóza + lysozómy…endozómy…Ag fragmenty • Syntéza řetězců HLA II. V ER+ vazba na invariantní řetězec (Ii)…přes Golgiho a. do endozómu • Oddělení Ii a vazba peptidu • Vystavení na povrchu buňky
Genová organizace HLA systému • HLA vysoce polymorfní = každý člověk nese na povrchu svých buněk unikátní sestavu molekul HLA I. a II. • Molekuly HLA kódovány na krátkém raménku 6.chromosomu = HLA komplex • Geny se člení do 3 tříd: HLA I., HLA II., HLA III.
• Geny HLA I. – 20 genů – Klasické: HLA-A, -B, -C…..kódují alfa řetězce HLA I.tř – HLA-E, -F, -G….jejich produkty inhibují aktivitu NK buněk • Geny HLA II. – Tři páry genů HLA-DR, -DP, -DQ….kódují alfa+beta řetězce HLA II.tř. – LMP2, LMP7….bílkoviny štěpící proteiny pro HLA I.tř. – TAP…membránové transportéry • (Geny HLA III. – C4, C2, TNF alfa….)
Neklasické HLA I. třídy • Vyskytují se jen na některých buňkách • Vazba na různé ligandy • HLA- E, G –rozeznávány inhibičními receptory NK buněk • CD1 ( CD1a-e) váže mikrobiální lipidy a hydrofobní Ag, popř. organismu vlastní glykoloipidy (CD1d) – Jsou rozeznávány NKT buňkami
Funkce MHC proteinů • Prezentace antigenů T lymfocytům • HLA I - Vazba peptidových fragmentů proteinů produkovaných buňkou • HLA II- Vazba peptidových fragmentů proteinů pohlcených buňkou • Jsou vystaveny na povrchu buňky • Jsou rozeznávány TCR receptory T lymfocytů Downloaded from: StudentConsult (on 18 July 2006 08:13 AM) © 2005 Elsevier Interakce TCR-polypeptid-HLA molekula T-lymfocyty rozpoznávají • cizí antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k imunitní reakci
• vlastní antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k toleranci
• cizí molekuly MHC (transplantační reakce) © Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com Charakteristika interakcí mezi MHC a peptidy
• MHC molekuly neodlišují peptidy vlastní a cizí • MHC molekuly vážou řadu strukturálně podobných peptidů (x TCR-epitop)
• Vazba je nekovalentní, ligand pro MHC I sestává z 8-11 aminokyselin, pro MHC II cca z 10-30
Vztah antigenů HLA k chorobám • Choroby s imunologickou patogenezí (např. autoimunitní, jako revmatoidní arthritida, juvenilní diabetes, celiakie..) • Choroby s etiopatogenezí nejasnou (psoriasis vulgaris, m. Bechterev) • Choroby, u nichž se imunopatogenetický mechanismus neuplatňuje (narkolepsie, idiopatická hemochromatóza, adrenogenitální syndrom)
Možné příčiny: HLA antigen je znakem přítomnosti patognostického genu, HLA antigeny jsou receptory pro mikroby, fenomen molekulárního mimikry a zkřížená reaktivita Cesty antigenů © Elsevier 2012. Abbas & Lichtman: Cellular and Molecular Immunology 7e www.studentconsult.com Presentace antigenů lymfocytům T • T-lymfocyty poznávají antigeny pouze ve formě peptidových fragmentů vázaných na MHC I nebo II.
• HLA antigeny musí být stejné, jako má příslušný konkrétní jedinec (Fenomen MHC-restrikce).
• Antigen musí být nejdříve v buňkách „zpracován“ (processing)- nativní protein je proteolyticky degradován na peptidy, které se (intracelulárně) váží na molekuly MHC. Tento komplex se dostává na buněčnou membránu, kde je schopen reagovat s TCR.
• T-lymfocyty jsou schopny poznávat i lipidové a glykolipidové struktury: je to populace NK-T, která poznává tyto antigeny „neklasickými molekulami MHC“ – CD1
•
předkládajích antigen vytvořit peptidy, které se budou vázat na vlastní molekuly MHC. Antigen prezentující buňky • Dendritické buňky • Monocyty, makrofágy • B-lymfocyty • Presentují antigen pomocí MHC (major histocompatibility complex) • U lidí se označují jako HLA (human leukocyte antigen) Buňky předkládající antigen • APC
(Antigen-presenting Cells)…monocyty/makrofágy, B-lymfocyty, dendritické buňky • Makrofágy – ve všech tkáních těla – Diferenciace v kostní dřeni – myeloidní řada – monocyt (CD14+HLADR+) – do periferní krve – Změna exprese povrchových znaků – do tkání – makrofág: identifikuje nebezpečné podněty, vystavuje endogenní(HLA I.) i exogenní(HLA II.) antigeny….aktivace T-lymfocytů • Dendritické buňky (DC) – informace z počátku 70.let, studium umožněno až po kultivaci v laboratořích (mono z PK, prekurzory z KD) – Diferenciace z pluripotentních kmenových buněk (CD34+) • Lymfoidní větev (CD11c-) • Myeloidní větev (CD11c+) – Nejúčinnější APC, žijí 2-3 dny – V organismu ve dvou formách • Nezralé • zralé
• Nezralé dendritické buňky – rozhraní organismus x okolní prostředí (kůže, sliznice), pohlcují téměř všechno ze svého okolí – Není přítomen patogen: fagocytují odumřelé buňky – vystavují na svém povrchu, nemají kostimulační CD znaky (CD80-CD86-CD40-)…. neaktivují T-lymfocyty – zajišťují autotoleranci – Je přítomen patogen nebo zánětlivé cytokiny: dendritická b. začne dozrávat
• Zralé dendritické buňky – přesun ze sliznic a kůže do lymfoidních tkání (uzliny) – Přestávají fagocytovat – Vystavují na svém povrchu fragmenty pohlcených patogenů – Exprimují kostimulační a adhezivní molekuly: CD80+CD86+CD40+ – Poskytují T-lymfocytům 2.signál…. klonální expanze a efektorová aktivita T-ly
• Použití dendritických buněk v terapii nádorových onemocnění – Rozdíl zralé x nezralé…..indukce: imunitní odpovědi x imunitní tolerance – Izolace monocytů z PK – Kultivace s růstovými faktory…nezralé dendritické b. – Nezralé DC + nádorový Ag…vyzrávání – Problém = nádorový Ag • Funkce APC: – Spojují nespecifickou a specifickou imunitní řeakci – Aktivují T-lymfocyty – Navozují imunitní odpověď vůči • Virům • Bakteriím • Nádorovým buňkám – Navozují toleranci vůči • Vlastním antigenům • transplantátu Yüklə 52,42 Kb. Dostları ilə paylaş:
|