Review paper revijalni rad review paper

---

95

REVIEW PAPER     REVIJALNI RAD       REVIEW PAPER     REVIJALNI RAD      REVIEW PAPER    

HEPATORENAL SYNDROME:

ETIOPATHOGENESIS, DIAGNOSIS AND TREATMENT

Jelena Nešić

1

, Nenad Zornić

2

, Vesna Rosić

3

, Dejan Petrović

4

1 

Clinic for Internal Medicine, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac

2 

Department of anaesthesiology and reanimatology, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac

3 

Department of Histology, Faculty of Medical Sciences, University of Kragujevac

4 

Clinic for Urology and Nephrology, Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac

HEPATORENALNI SINDROM:

ETIOPATOGENEZA, DIJAGNOZA I LEČENJE

Jelena Nešić

1

, Nenad Zornić

2

, Vesna Rosić

3

, Dejan Petrović

4

1

Klinika za internu medicine, KC “Kragujevac”, Kragujevac

2

Centar za anesteziologiju i reanimaciju, KC “Kragujevac”, Kragujevac

3 

Katedra za Histologiju i embriologiju, Fakultet medicinskih nauka, Univerziteta u Kragujevcu

4

Klinika za urologiju i nefrologiju, KC “Kragujevac”, Kragujevac

Correspondence: Jelena Nešić MD, PhD, Clinic for Internal Medicine,

Clinical Centre “Kragujevac”, Kragujevac, Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac

Phone: [phone], E-mail: [e-mail]

Received / Primljen: 17.12.2013

Accepted / Prihvaćen: 02.01.2014.

ABSTRACT

Hepatorenal  syndrome  (HRS)  involves  reversible  renal 

failure in patients with advanced cirrhosis or acute liver fail-

ure. Th

  e aim of the study was to determine the pathogenetic 

mechanisms  of  the  development  of  hepatorenal  syndrome 

and  to  emphasise  the  clinical  importance  of  early  detec-

tion  and  timely  treatment  of  patients  with  this  condition. 

Th

  e one-year incidence rate of hepatorenal syndrome in pa-

tients with liver cirrhosis is 18-20%. Th

  e risk factors for the 

development of hepatorenal syndrome include the following: 

spontaneous bacterial peritonitis, gastrointestinal bleeding, 

nephrotoxic  drugs,  diuretics,  non-steroidal  anti-infl amma-

tory drugs, and hyponatraemia. Th

  e primary plan of treat-

ment  is  a  liver  transplantation,  while  a  secondary  plan  of 

treatment is the use of a vasoconstrictor in conjunction with 

albumin. Early diagnosis and prompt appropriate treatment 

can  signifi cantly  reduce  the  mortality  rate  of  patients  with 

hepatorenal syndrome.

Key words: 

liver, kidney, risk factors, liver transplantation

SAŽETAK

Hepatorenalni  sindrom  (HRS)  predstavlja  reverzibilnu 

bubrežnu  insufi cijenciju  kod  bolesnika  sa  uznapredovalom 

cirozom  ili  akutnom  insufi cijencijom  jetre  .  Cilj  rada  je  da 

utvrdi  patogenetske  mehanizme  razvoja  hepatorenalnog 

sindroma  i  da  ukaže  na  klinički  značaj  ranog  otkrivanja  i 

pravovremenog lečenja bolesnika sa hepatorenalnim sindro-

mom.  Jednogodisnja  stopa  hepatorenalnog  sindroma  kod 

bolesnika sa cirozom jetre iznosi 18-20%. U faktore rizika za 

nastanak hepatorenalnog sindroma spadaju: spontani bak-

terijski peritonitis, gastrointestinalno krvarenje, nefrotoksični 

lekovi, diuretici, nesteroidni antiinfl amatorni lekovi, hipona-

triemija. Primarni plan lečenja je transplantacija jetre, dok 

sekundarni plan lečenja je primena vazokonstriktora u kom-

binaciji sa albuminima. Rano dijagnostikovanje i pravovre-

mena primena odgovarajućeg lečenja znatno smanjuju stopu 

smrtnosti bolesnika obolelih od hepatorenalnog sindroma.

Ključne  reči:

  jetra,  bubreg,  faktori  rizika,  transplant-

acija jetre

UDK: 616.36 ; 616.61-008.6 / Ser J Exp Clin Res 2014; 15 (2): 95-100

DOI: 10.2478/SJECR20140013

INTRODUCTION

Hepatorenal syndrome (HRS) refers to reversible re-

nal failure in patients with advanced cirrhosis or acute 

liver  failure  (1-6).  It  can  occur  rapidly,  over  48  hours, 

or  gradually,  over  a  week  or  two  (7-9).  The  incidence 

of HRS in patients with cirrhosis of the liver is approxi-

mately 18-20% during the first year, and it increases to 

39%  after  5  years  (10,  11).  HRS  may  occur  spontane-

ously. In half of the patients with HRS, one or more pre-

cipitating  factors  can  scause  HRS,  including:  bacterial 

infection, particularly spontaneous bacterial peritonitis 

(57%),  gastrointestinal  bleeding  (36%)  and  therapeutic 

paracentesis  (7%)(10,  12).  HRS  is  the  most  common 

complication in patients with liver cirrhosis and ascites, 

and there areits morbidity and mortality rates are high 

(13-15).  Only  3.5%  of  patients  recover  spontaneously 

from hepatorenal syndrome (3).

ABBREVIATIONS

HRS

 – hepatorenal syndrome

NO

 – nitric oxide

RAAS

 – renin - angiotensin - aldosterone system

SBP

 – spontaneous bacterial peritonitis

TIPS

 – transjugular intrahepatic portosystemic shunt

---

96

Even if its pathogenesis is not fully explained, the main 

etiological  factor  is  renal  hypoperfusion,  which  results 

from  vasodilatation  and  vascular  resistance  in  the  lesser 

splanchnic region (4).

It is interesting that the histological appearance of the 

kidneys is normal in hepatorenal syndrome, which makes 

this syndrome a unique pathophysiological disorder of the 

renal circulation in which there are no elements of mor-

phological  kidney  damage.  Therefore,  the  renal  insuffi-

ciency is reversible, and it occurs from functional disorder 

of the circulation, rather than direct morphological kidney 

damage, as evidenced by the fact that after liver transplan-

tation, kidney function returns to normal.

 The type of HRS predominantly determines the out-

come  and  survival  of  patients.  There  are  two  types  of 

hepatorenal syndrome, type 1 and type 2; the two types 

are  pathophysiology  similar,  while  the  clinical  features 

and prognosis vary (16). Hepatorenal syndrome type 1 

is  characterised  by  rapid,  progressive  reduction  of  the 

effective circulating volume, which is due to the extreme 

intestinal arterial vasodilation and a decrease in the car-

diac output, which is usually preceded by spontaneous 

bacterial  peritonitis.  Hepatorenal  syndrome  type  2  is 

caused  by  a  gradual  and  stable  reduction  of  the  glom-

erular filtration rate and it is common in patients with 

relatively intact liver function. As defined by Salerno et 

al,  HRS  type  1  is  indicated  by  a  laboratory  increase  in 

the  serum  creatinine  above  133  mmol/l  (1.5  mg/dl)  in 

patients with liver cirrhosis and ascites in the absence of 

hypovolemic shock, nephrotoxic drugs or primary kid-

ney disease. In type 2 HRS, the serum creatinine is dou-

bled (over 100%) compared to baseline to more than 221 

mmol/l (2.5 mg/dl) (17, 18). The increase in the serum 

creatinine can be acute (type 1 HRS) or gradual (type 2 

HRS) (19).

Type 2 HRS is more common in clinical practice than 

type 1 (20). The expected survival rate for type 1 HRS is 

approximately 2 weeks, while this period is much longer, 

approximately  6  months,  in  type  2  HRS  (12).  While  the 

survival of the patients with type 2 is considerably longer 

than forthat of patients with type 1, it is still shorter than 

for patients who do not have HRS.

Pathogenesis

Although HRS as a clinical entity was first described 50 

years  ago,  the  pathogenesis  of  this  syndrome  has  not  yet 

been  fully  characterizised  (21).  HRS  is  the  final  stage  of  a 

series of disturbances in the kidney and is accompanied by 

deterioration of liver function and portal hypertension (21).

The main feature of hepatorenal syndrome is renal va-

soconstriction,  although  the  pathogenesis  of  this  process 

has  not  been  previously  explained.  A  number  of  mecha-

nisms  are  associated  with  this  syndrome,  including  in-

creased  activity  of  systemic  and  renal  vasoconstriction, 

leading to reduced renal perfusion and a decrease in the 

glomerular filtration rate. On the basis of the disturbance, 

a  vasodilation  splanchnic  circulation  is  expressed,  re-

ducing  the  effective  circulating  volume  and  hypotension 

with  consequent  activation  of  the  sympathetic  system, 

renin-angiotensin  system,  and  vasopressin  (22).  Entote-

lin, adenosine and leukotriene L4 also play an important 

role in addition to being the main vasoconstrictors (renin 

- angiotensin - aldosterone composition (RAAS) and the 

sympathetic nervous system). All of these vasoconstrictors 

lead to renal vasoconstriction. Local formation of kidney 

vasodilators, mainly prostaglandins and nitric oxide (NO), 

is weakened (12, 23, 24).

The splanchnic circulation is resistant to vasoconstric-

tors  for  the  continuous  production  of  local  vasodilators 

such as NO. In the splanchnic circulation, the creation of 

vasodilators is maintained at a high level, and the response 

to the effects of endogenous vasoconstrictor systems be-

comes weaker (1-6).

The clinical picture

HRS  has  non-specific  symptoms  and  signs,  which 

makes  early  identification  and  diagnosis  more  difficult. 

Because most patients with HRS have chronic liver dis-

ease, it is important to note the signs, including the fol-

lowing:  palmar  erythema,  a  leukonychia,  asterixis,  and 

clubbing fingers (hand), icterus sclera, spider nevi, foetor 

hepaticus, xanthelasma, and gynecomastia (head), caput 

medusae, hepatosplenomegaly, ascites, and paraumbilical 

herniation (abdomen), pubic hair loss and atrophic testes 

(genitals), and, and peripheral oedema and clubbing fin-

gers (extremities).

The symptoms and signs of disease in HRS and chronic 

liver diseases overlap, and they include the following: ar-

terial hypotension (middle arterial pressure values   of ap-

proximately  80  mmHg  or  lower),  oliguria,  tachycardia, 

jaundice, hepatic encephalopathy, and ascites (25).

In the final stage of HRS, the patient is comatose and 

hypotensive with a urine output of less than 100 ml in 24 

hours. In more than 80% of the patients, death occurs in a 

few days to a maximum of 12 weeks (12, 21, 26). The cause 

of death is a terminal defect of the liver cells rather than 

renal failure (21).

Laboratory  analyses  show  hyponatraemia,  serum  lev-

els below 130 mmol/l with an incidence of approximately 

21.6%  for  HRS  (27).  Patients  with  liver  cirrhosis  and  hy-

ponatraemia are at high risk of developing HRS (10). Sev-

eral  studies  have  shown  a  positive  correlation  between 

hyponatraemia  and  hepatic  encephalopathy.  A  low  level 

of serum sodium and increased level of amonium lead to 

major  electroencephalographic  changes,  resulting  in  the 

development of hepatic encephalopathy (28). Hyponatra-

emia predicts poor prognosis, and the median survival in 

patients  with  liver  transplantation  is  less  than  6  months 

(29). Hyponatraemia affects the patients’ quality of life. A 

recent study has shown that a low level of Na

+

 is an inde-

pendent predictive factor of the quality of life of patients 

with cirrhosis (30).

---

97

Diagnosis

The  diagnosis  of  the  disease  is  sometimes  extremely 

difficult due to the lack of a specific test or pathognomonic 

marker of the disease. The diagnosis of hepatorenal syn-

drome  is  based  on  the  exclusion  of  other  diseases  that 

reduce the rate of glomerular filtration in the absence of 

other causes of chronic renal disease.

Table 1

 Criteria for the diagnosis of HRS - Internation-

al Ascites Club -2007 (17):

•  Cirrhosis of the liver with ascites

•  Creatinine in the serum > 1.5 mg/dL (133 mmol/l) 

•  Absence of shock, absence of current or recently com-

pleted  treatment  with  nephrotoxic  drugs,  absence  of 

parenchymal kidney disease and fluid loss

•  No  stable  improvement  in  the  renal  function  after  at 

least 2 days (48 h) (reduction of the serum creatinine 

of less than 1.5 mg/dl or an increase in the creatinine 

clearance of more than 40 ml/per min) after the com-

pletion of a diuretic and after the application of albu-

min and an intravenous (iv) solution (1 g/kg TT/a day 

dose of albumin up to a maximum of 100 g/a day), 

•  Proteinuria of less than 500 mg per day

•  Normal renal ultrasound findings

•  The number of red blood cells in the urine is less than 

50, and microhematuria

   

Risk factors

If there are precipitating factors that lead to the de-

velopment of HRS, it is necessary to eliminate them in a 

timely fashion. These factors include spontaneous bac-

terial peritonitis, gastrointestinal bleeding, nephrotoxic 

drugs, diuretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, 

and hyponatraemia. The most important risk factor for 

the development of HRS is bacterial infection, particu-

larly spontaneous bacterial peritonitis (31, 32). HRS de-

velops in approximately 30% of patients who have SBP 

(31). The treatment of SBP includes infusion of albumin 

and  antibiotics,  reducing  the  risk  of  developing  HRS 

and improving survival (31). Potassium-sparing diuret-

ics should be excluded from treatment to avoid hyper-

kalaemia (33).

Liver transplantation

Liver transplantation is the method of choice for type 1 

and type 2 HRS; the survival rate is approximately 65% for 

type 1 and 80% for type 2 (20, 34).   A slightly lower survival 

rate is noted compared to patients with cirrhosis without 

HRS because of the presence of renal insufficiency, which 

represents a major predictor of an unfavourable outcome 

after liver transplantation (35, 36).

Over  the  past  century,  liver  transplantation  has  been 

successfully performed in only a few patients with HRS be-

cause most patients died before transplantation due to the 

rapid disease progression in type 1 HRS.

In a prospective study of 15 patients with HRS type 1 

who were candidates for transplantation, 12 patients had 

contraindications to liver transplantation, and the remain-

ing three died while waiting for transplantation (37).

Without  liver  transplantation,  the  HRS  prognosis  is 

unfavourable.  A  study  was  conducted  on  68  type  1  HRS 

patients  who  were  candidates  for  a  liver  transplantation. 

All patients were treated medically with various combina-

tions of the following: albumin, vasopressors, midodrine, 

octreotide and haemodialysis. The results showed that the 

median  survival  was  13  days  for  the  entire  group.  Early 

treatment can increase the survival rate of HRS (38).

 The main problem with liver transplantation is the long 

waiting time and short-term survival of these patients. The 

one-year  and  four-year  survival  rates  of  patients  with  HRS 

who undergo liver transplantation are 71% and 60%, whereas 

in patients with liver transplantation without HRS, the one-

year and four-year survival rates are 83 and 70% (39). How-

ever, 10% of patients require dialysis after transplantation (1). 

A new approach to the treatment is suggested, the so-

called “Treatment of bridge healing “, which is meant to re-

duce the number of patient deaths during the wait for liver 

transplantation. The treatment of bridge healing “consists 

of a combination of terlipressin 4-6 mg/a day with albumin, 

which enables to bridge, that is to overcome the period of 

waiting until liver transplantation” (40, 41). However, few 

patients with HRS undergo transplantation.

The correction of renal hypovolaemia

Given that HRS lab values are similar to those observed 

pre-renal azotaemia, previous attempts were made to be-

gin  treating  hypovolaemia  with  infusions  (saline  or  dex-

tran). Because this form of treatment was not successful, it 

was abandoned. Today, the main way that hypovolaemia is 

corrected is by increasing albumin to 50 g/day in combina-

tion with administering vasoconstrictors (42).

 

Drug treatment

Many medications have been used to treat hepatorenal 

syndrome in the past, but vasoconstrictors have had the-

best effects. These drugs cause vasoconstriction of blood 

vessels  of  the  splanchnic  region  and  reperfusion  of  the 

renal  arteries  (43,  44).  The  most  common  side  effects  of 

treatment  are  cardiovascular  or  ischemic  complications, 

which occur with an average frequency of 12% in treated 

patients (24, 45). Various types of studies have tested the 

efficacy of vasoconstrictors.

A retrospective study was performed on 59 patients with 

HRS type 1; after a combination of vasoconstrictor and al-

bumin was administered, there was a greater than 10 mmHg 

increase  in  middle  arterial  pressure.  The  respondents  had 

improved treatment efficacy, a favourable response to liver 

transplantation and a reduced need for dialysis. (46). 

---

98

A meta-analysis of six randomised controlled studies 

in which patients who had been on various vasoconstric-

tor drugs in combination with or without albumin were 

monitored. The authors reported that mortality was re-

duced by 18% compared to the control groups of people 

who did not undergo therapy with vasoconstrictors (15). 

A  meta-analysis  of  four  randomised  controlled  studies 

showed that patients who were treated with terlipressin 

with or without albumin were 3.8 times more likely to re-

cover  (heal)  from  HRS  and  2  times  more  likely  to  have 

improved renal function compared to patients who were 

not treated with vasoconstrictors (15). Despite all of these 

encouraging results regarding the use of vasoconstrictors 

with or without albumin, these drugs are effective in re-

ducing mortality for 15 days, without significant effects at 

1, 3, and 6 months. Vasoconstrictor therapy is effective in 

46 to 48% of patients (15).

Vasoconstrictors  are  analogues  to  vasopressins  (ex. 

Terlipresin),  analogues  to  somatostatins  (Octreotide), 

and agonists of the α-adrenergic receptors (Midodrine) in 

combination with albumin infusion (43, 44) .

Terlipressin is the most effective and most widely used 

vasoconstrictor.  Terlipressin,  vasopressin’s  analogue,  acts 

on the two types of receptors, V1 and V2. V1 receptors are 

found in the smooth muscles of blood vessels, and through 

these  receptors,  vasopressin  causes  vasoconstriction.  V2 

receptors  are  found  in  the  renal  tubules,  and,  through 

these receptors, this hormone acts as an antidiuretic. Ter-

lipressin has agonistic effects on V1 receptors and partial 

agonistic effects on the renal V2 receptors. It affects the V1 

receptors  of  the  intestinal  vasculature,  causing  dominant 

vasoconstriction  in  the  mesenteric  circulation  compared 

to the renal arteries. However, its effects on the serum con-

centrations  of  Na  are  controversial.  Terlipressin  is  most 

commonly used in Europe because it reduces the chances 

of ischemic complications.

Today, terlipressin, according to general recommenda-

tions, represents the most effective vasoconstrictor in the 

treatment of HRS type 1. There are reports on the signifi-

cantly higher efficacy of combination therapy with terlip-

ressin and albumin (14, 45)., Although this combination is 

also used in type 2 HRS, there is still limited information 

on the use of terlipressin on these patients (47, 48).

 The protocol for the treatment with terlipressin involves 

an initial dose of 0.5 - 1 mg/4 - 6 h via i.v. or continuous i.v. 

infusion 2 mg/day. If the creatinine level has not fallen by 

25% on the third day of treatment, the dose is increased to 

2 mg/4 h or 12 mg/day by continuous intravenous infusion. 

In the case of failure to maintain a central venous pressure 

of 10 - 15 mm H

2

O, the initial dose of albumin is 1 gr/kg for 

two days up to a maximum 100 g/day (23).

Treatment continues until there is no improvement in 

the laboratory values, which is normally not more than 2 

weeks. In almost 59% of patients with type 1 HRS, there is 

complete (reduction of serum creatinine < 133 mmol/l) or 

partial (reduction of serum creatinine > 50% with values   > 

133 mmol/l) healing (49).

Alternative  vasopressors  are  rarely  used  because  they 

have not been adequately investigated, and there are few 

studies on these drugs (50).

Alpha-adrenergic  agonists  have  an  advantage  over 

terlipressin because their price is lower, but they are less 

efficient.  Midodrine  is  an  alpha  agonist  with  that  has  an 

advantage of being the only agent that can be administered 

orally (2.5 to 75 mg/8 h).

Norepinephrine is applied by continuous infusion at a 

dose of 0.5 - 3 mg/h according to the level of arterial blood 

pressure.  Unfortunately,  the  number  of  patients  treated 

with noradrenaline is small, and there are no randomised 

comparative studies for assessing its efficacy.

Previously, dopamine and prostaglandins were posited 

as potential vasodilators in the literature, but their applica-

tion has not been accepted in clinical practice.

Transjugular intrahepatic

portosystemic shunt 

A transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) 

is a percutaneously created connection within the liver pa-

renchyma  between  the  portal  and  systemic  circulation.  A 

TIPS  is  set  to  reduce  the  portal  pressure  in  patients  with 

complications that are associated with portal hypertension.

The aim of a TIPS placement is to redirect the blood 

flow  in  the  hepatic  veins,  reducing  the  pressure  gradient 

between the portal and systemic circulation.

According  to  currentthe  present  study,  the  use  of  a 

TIPS  is  effective  in  the  treatment  of  ascites  and  leads  to 

improvement in renal function. It can be used as a bridge 

therapy while patients are waiting for a liver transplanta-

tion (51, 52).

CONCLUSION 

HRS is one of the most serious complications of liver 

disease and is most common in patients with decompen-

sated  liver  cirrhosis.  The  survival  time  of  these  patients 

is short, and spontaneous recovery is very rare. The only 

therapy for HRS is liver transplantation. The aim of new 

studies will be the search for better diagnostic and thera-

peutic procedures.

Acknowledgments: 

The  authors  would  like  to  express 

their deepest gratitude to the Serbian Ministry of Science and 

Technological Development for Grant NO175014, which was 

one of the sources of financial support for this study. 

REFERENCES

1.  Dagher  L,  Moore  K.  The  hepatorenal  syndrome.  Gut 

2001;49(5): 729–37.

2.  Arroyo V, Torre A, Guevara M. Recent advances in he-

patorenal  syndrome.  Trop  Gastroenterol  2005;  26(1): 

13–20.

---

99

3.  Barada  K.  Hepatorenal  syndrome:  pathogenesis  and 

novel  pharmacological  targets.  Curr  Opin  Pharmacol 

2004; 4(2):189–97.

4.  Arroyo V, Guevara M, Gines P. Hepatorenal syndrome 

in cirrhosis: pathogenesis and treatment. Gastroenter-

ology 2002; 122(6): 1658–76.

5.  Blaise P, Moonen M, Rorive G. Update on hepatorenal 

syndrome. Nephrologie 2002; 23(1): 11–7. (French)

6.  Kramer  L,  Horl  WH.  Hepatorenal  syndrome.  Semin 

Nephrol 2002; 22(4): 290–301.

7.  Biswas  KD,  Jain  AK.  Hepatorenal  syndrome.  Review. 

Tropical Gastroenterology 2002; 23(3):113-6.

8.  Gentilini  P,  Vizzutti  F,  Gentilini  A,  Zipoli  M,  Foschi 

M,  Romanelli  RG.  Update  on  ascites  and  hepatorenal 

syndrome.  Review.  Digestive  &  Liver  Disease  2002; 

34(8):592-605.

9.  Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, 

Laffi G. Definition and diagnostic criteria of refractory 

ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Interna-

tional Ascites Club. Hepatology 1996; 23:164-76.

10. Ginès A, Escorsell A, Ginès P, Saló J, Jiménez W, Inglada 

L, Navasa M, Clària J, Rimola A, Arroyo V. Incidence, 

predictive  factors,  and  prognosis  of  the  hepatorenal 

syndrome  in  cirrhosis  with  ascites.  Gastroenterology. 

1993;105:229–236.

11. Garcia-Tsao G, Parikh CR, Viola A: Acute kidney injury 

in cirrhosis. Hepatology 2008; 48: 2064–2077.

12. 

Gines  P,  Guevara  M,  Arroyo  V,  Rodes  J.  Hepatorenal 

syndrome. Lancet 2003; 362(9398): 1819–27.

13. Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, Shaw S, O’Beirne 

J, Burroughs AK: Cirrhotics admitted to intensive care 

unit: the impact of acute renal failure on mortality. Eur 

J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 744–750.

14. Gines P: Pharmacological management of hepatorenal 

syndrome:  lessons  from  non-responders.  J  Hepatol 

2011; 55: 268–269.

15. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A: Sys-

tematic review of randomized trials on vasoconstrictor 

drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology 2010; 51: 

576–584.

16. Petrović  D.Hepato-renalni  sindrom:  etiopatogeneza, 

dijagnostika I lečenje. U: Akutno oštećenje bubrega u 

kliničkoj  praksi.  Petrović  D.Ed.Kragujevac:Interprint 

2013:277-84

17. Salerno  F,  Gerbes  A,  Gines  P,  Wong  F,  Arroyo  V:  Di-

agnosis, prevention and treatment of hepatorenal syn-

drome in cirrhosis. Gut 2007;56: 1310–1318.

18. Alessandria  C,  Ozdogan  O,  Guevara  M,  Restuccia  T, 

Jimenez  W,  Arroyo  V,  Rodes  J,  Gines  P:  Meld  score 

and clinical type predict prognosis in hepatorenal syn-

drome:  relevance  to  liver  transplantation.  Hepatology 

2005; 41: 1282–1289.

19.

 Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with 

cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology. 

2003;16:233–243. 

20. Angeli P, Morando F, Cavallin M, Piano S. Hepatorenal 

syndrome. Contrib Nephrol. 2011;174:46–55. 

21. 

Cardenas A, Gines P, Rodes J. Renal complications. In: 

Schiff ER, Sorrekk MF, Maddrey WC, editors. Schiff 

’s Diseases of the Liver. Philadelphia: Lippincott Wil-

liams & Wilkins: A Wolters Kluwer Company; 2003. 

p.497-509 

22.  Petrović  D.Akutno  oštećenje  bubrega;  etiologija,  di-

jagnostika  i  lečenje.  Medicinska  istraživanja  2011; 

45(3):7-13

23. Nadim  MK,  Kellum  JA,  Davenport  A,  Wong  F,  Davis 

C, Pannu N, Tolwani A, Bellomo R, Genyk Y. Hepator-

enal syndrome: the 8

th 

International Consensus Confer-

ence of the Acute Dialysis Quality Initiative Group. Crit 

Care. 2012;16:R23. 

24. Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J 

Med. 2009;16:1279–1290. 

25. Angeli P, Wong F, Watson H. Hyponatremia in cirrho-

sis: results of a patient population survey. Hepatology. 

2006;44:1535–1542.

26. Sherlock S, Dooley J. Ascites. In: Sherlock S, Dooley J, 

editors. Diseases of the Liver and Biliary System. 11th 

ed. Oxford, UK: Blackwell Publishing Company; 2002. 

p.127-46.

27. Gines  P,  Berl  T,  Bernardi  M.  Hyponatremia  in  cir-

rhosis:  from  pathogenesis  to  treatment.  Hepatology. 

1998;28:851–864 

28. Amodio P, Del Piccolo F, Petteno E. Prevalence and prog-

nostic value of quantified electroencephalogram altera-

tions in cirrhotic patients. J Hepatol. 2001;35:37–45.

29. Heuman DM, Abou–Assi SG, Habib A. Persistent as-

cites and low serum sodium identify patients with cir-

rhosis and low MELD scores who are at high risk for 

early death. Hepatology. 2004;40:802–810. 

30.  Konstam  MA,  Ghiorghiade  M,  Burnett  JC  Jr.  Effects 

of  oral  tolvaptan  in  patients  hospitalized  for  worsen-

ing heart failure: the EVEREST Outcome Trial. LAMA 

2007;297:1319–1331. 

31. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz 

del Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on re-

nal impairment and mortality in patients with cirrhosis 

and  spontaneous  bacterial  peritonitis.  N  Engl  J  Med 

1999;341:403–409. 

32. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Maresio G, Zola E, 

Mazza E, et al. Renal failure and bacterial infections in 

patients with cirrhosis: epidemiology and clinical fea-

tures. Hepatology 2007;45:223–229. 

33. Lukić S, Petrović D. Prevencija akutnog oštećenja bu-

brega u jedinicama intenzivnog lečenja. Med Čas 2012; 

46(2):100-4.

34.  Gonwa  TA,  Morris  CA,  Goldstein  RM,  Husberg  BS, 

Klintmalm GB. Long-term survival and renal function 

following  liver  transplantation  in  patients  with  and 

without hepatorenal syndrome – experience in 300 pa-

tients. Transplantation 1991;51:428–430. 

35. Lafayette RA, Paré G, Schmid CH, King AJ, Rohrer RJ, 

Nasraway SA. Pretransplant renal dysfunction predicts 

poorer outcome in liver transplantation. Clin Nephrol. 

1997;48:159–164. 

---

100

36. Gonwa TA, Klintmalm GB, Levy M, Jennings LS, Gold-

stein  RM,  Husberg  BS.  Impact  of  pretransplant  renal 

function on survival after liver transplantation. Trans-

plantation. 1995;59:361–365. 

37. Schepke  M,  Appenrodt  B,  Heller  J,  Zielinski  J,  Sauer-

bruch T. Prognostic factors for patients with cirrhosis 

and kidney dysfunction in the era of MELD: results of a 

prospective study. Liver Int 2006;26:834–839. 

38. Olivera-Martinez  M,  Sayles  H,  Vivekanandan  R,  D’ 

Souza  S,  Florescu  MC.  Hepatorenal  syndrome:  are 

we missing some prognostic factors? Dig Dis Sci 2012 

57(1):210-4. 

39. Le  Moine  O.  Hepatorenal  syndrome  –  outcome  after 

liver  transplantation.  Nephrol  Dial  Transplant  1998; 

13(1):20–2. 

40. Piano S, Morando F, Fasolato S, Cavallin M, Boscato N, 

Boccagni P, Zanus G, Cillo U, Gatta A, Angeli P. Con-

tinuous recurrence of type 1 hepatorenal syndrome and 

long-term  treatment  with  terlipressin  and  albumin:  a 

new exception to MELD score in the allocation system 

to liver transplantation? J Hepatol. 2011;55:491–496. 

41. Caraceni P, Santi L, Mirici F, Montanari G, Bevilacqua 

V, Pinna AD, Bernardi M. Long-term treatment of he-

patorenal syndrome as a bridge to liver transplantation. 

Dig Liver Dis. 2011;43:242–245 

42. Saló  J,  Ginès  A,  Quer  JC,  Fernández-Esparrach  G, 

Guevara M, Ginès P, Bataller R, Planas R, Jiménez W, 

Arroyo  V,  et  al.  Renal  and  neurohormonal  changes 

following  simultaneous  administration  of  systemic 

vasoconstrictors and dopamine or prostacyclin in cir-

rhotic  patients  with  hepatorenal  syndrome.  J  Hepatol 

1996;25:916–923. 

43. European Association for the Study of the Liver: EASL 

clinical  practice  guidelines  on  the  management  of  as-

cites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal 

syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397–417. 

44. Runyon BA: Management of adult patients with ascites due 

to cirrhosis: an update. Hepatology 2009; 49: 2087–2107. 

45. 

Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in pa-

tients with cirrhosis: type 1 HRS and beyond. Hepatol-

ogy 2006;43:385–394. 

46. Maddukuri  G,  Cai  CX,  Munigala  S,  Mohammadi  F, 

Zhang Z. Targeting an Early and Substantial Increase in 

Mean Arterial Pressure Is Critical in the Management 

of Type 1 Hepatorenal Syndrome: A Combined Retro-

spective and Pilot Study.Dig Dis Sci 2013. 

47. Martin L, Lahi M, Pepin MN, Guevara M, et al. Terli-

pressin and albúmina vs albúmina in patients with cir-

rhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. 

Gastroenterology 2008;134:1352–1359. 

48. Alessandria  C,  Venon  WD,  Marzano  A,  Barletti  C, 

Fadda  M,  Rizzetto  M.  Renal  failure  in  cirrhotic  pa-

tients: role of terlipressin in clinical approach to hepa-

torenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol 

2002;47:401–404. 

49. Rajekar H, Chawla Y. Terlipressin in hepatorenal syn-

drome:  Evidence  for  present  indications.  J  Gastroen-

terol Hepatol. 2011;26 Suppl 1:109–114. 

50. Wong  F,  Pantea  L,  Sniderman  K.  Midodrine,  oct-

reotide,  albumin,  and  TIPS  in  selected  patients  with 

cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 

2004;40:55–64. 

51. Rössle M, Gerbes AL. TIPS for the treatment of refrac-

tory  ascites,  hepatorenal  syndrome  and  hepatic  hy-

drothorax: a critical update. Gut 2010;59:988–1000. 

52. Testino G, Ferro C, Sumberaz A, Messa P, Morelli N, 

Guadagni  B,  Ardizzone  G,  Valente  U.  Type-2  hepa-

torenal  syndrome  and  refractory  ascites:  role  of  tran-

sjugular  intrahepatic  portosystemic  stent-shunt  in 

eighteen patients with advanced cirrhosis awaiting or-

thotopic liver transplantation. Hepatogastroenterology 

2003;50:1753–1755.