Rivotril ò

1. A gyógyszer neve
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta

Clonazepam Lime 2 mg tabletta

2. Minőségi és mennyiségi összetétel
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta: 0,5 mg klonazepám tablettánként.
Clonazepam Lime 2 mg tabletta: 2 mg klonazepám tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok: 73,0 mg laktóz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma
Tabletta.
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta:

Barackszínű, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelő-bemetszéssel ellátott, másik oldalán sima felületű, 8 mm átmérőjű tabletta.

A tabletta kettő vagy négy egyenlő adagra osztható.
Clonazepam Lime 2 mg tabletta:

Fehér, illetve csaknem fehér, lapos, lekerekített, egyik oldalán negyedelő-bemetszéssel ellátott, másik oldalán sima felületű, 8 mm átmérőjű tabletta.

A tabletta kettő vagy négy egyenlő adagra osztható.

4. Klinikai jellemzők
4.1 Terápiás javallatok
- Típusos absence (petit mal), és atípusos absence (Lennox-Gastaut szindróma), myoclonusos görcsök és atoniás görcsök (“drop” szindróma) elsővonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél.

- Tónusos-klónusos görcsök (grand mal), egyszerű és komplex részleges görcsök és szekunder generalizált tónusos-klónusos görcsök másodvonalbeli kezelése csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél.

- Szorongásos állapotok és ezekhez kapcsolódó tünetek kezelése felnőtteknél.

- Fóbiás tünetekkel vagy anélkül jelentkező pánikbetegség kezelése felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás
A Clonazepam Lime adagolása individuális, függ a klinikai választól, az egyéni tűrőképességtől és az életkortól.

A Clonazepam Lime-ot általában kis dózisban, önmagában adják, új, nem terápia-rezisztens esetekben.

Egyetlen orális adag 30-60 percen belül hat és hatása gyermekekben 6-8 óráig, felnőttekben 8-12 óráig marad meg.
Főleg a kezelés elején jelentkező mellékhatások csökkentése, ill. elkerülése érdekében a kezelést kis dózissal célszerű kezdeni, majd az adagot fokozatosan kell emelni az egyénileg szükséges fenntartó dózis eléréséig.
Adagolás
Epilepszia
Felnőttek

A kezdő adag nem lehet magasabb mint 1,5 mg/nap, 3 adagra elosztva. Az adag naponta 0,5 mg-mal emelhető a görcsök megszűnéséig, vagy nem tolerálható mellékhatások megjelenéséig. A fenntartó adag rendszerint 3 – 6 mg/nap és a klinikai választól függ. A maximális terápiás adag felnőtteknek a 20 mg-ot nem haladhatja meg.

10 éves vagy fiatalabb gyermekek és csecsemők (30 kg-ig)

A kezdő adag 0,01   0,03 mg/ttkg/nap, 2-3 adagra elosztva. Az adag legfeljebb 0,25   0,5 mg-mal emelhető 3 naponta, amíg a napi fenntartó adagot (kb. napi 0,1 mg/ttkg) el nem érik, vagy amíg a görcsök megszűnnek, vagy amíg a mellékhatások a további emelést lehetetlenné nem teszik. A napi maximális adag gyermekeknek 0,2 mg/ttkg, mely nem léphető túl.

10-16 éves gyermekek

A kezdő adag 1   1,5 mg/nap, 2-3 adagra elosztva.

Az adag 0,25   0,5 mg-mal emelhető 3 naponta, amíg az individuális fenntartó adagot el nem érik (általában 3 6 mg/nap).
Adagolás módja

A napi adagot 3 egyenlő adagra kell elosztani. Ha nem egyformán osztják el, a legnagyobb adagot lefekvés előtt kell beadni. A fenntartó adagot 1-3 hét alatt célszerű elérni. A fenntartó adag elérése után a napi mennyiség egyetlen adagban is beadható lefekvéskor.

Ha a Clonazepam Lime-ot egy már folyó görcs-gátló kezelés kiegészítésére adják, számolni kell azzal, hogy több görcsgátló együttes alkalmazása fokozhatja a mellékhatásokat.
Szorongásos állapotok
Felnőttek

Egyéni beállítást igényel, monoterápiában a kezdő adag 0,5 mg, amelyet fokozatosan szabad emelni 2 3-szor 1 mg-ig (2   3 mg/nap). Kombináció esetén a kezdő adag 0,5 mg, fokozatosan emelve 2 3 szor 0,5 mg-ig (1   1,5 mg/nap).

A szokásos fenntartó adag 0,5-1,5 mg, szükség esetén 2 mg/nap, napi egyszeri alkalommal.

A klonazepám hosszan tartó biztonságos alkalmazása (több mint 9 héten át) kontrollos klinikai vizsgálat keretében az adott indikációban, szisztematikusan még nem kellően alátámasztott. A hosszantartó alkalmazás a kezelőorvostól fokozott gondosságot, ellenőrzést és felelősségvállalást igényel.

Tartós alkalmazása 3-6 hónapig csak akkor megengedett, ha a beteg rendszeres időszakos ellenőrzése biztosított, s így lehetőség van annak megállapítására, hogy szükséges-e a terápia folytatása vagy pedig a klonazepám adagjának lassú, fokozatos csökkentése, majd elhagyása.
Pánikbetegség
Felnőttek

A kezdő napi adag 0,5 mg (2 x 0,25 mg). Ez 3 nap után a legtöbb beteg számára megfelelő napi 1 mg os fenntartó adagra emelhető. Egyes betegek számára ennél magasabb adag is szükséges lehet. Ebben az esetben minden 3. napon kétszer 0,125 mg   0,25 mg-mal emelhető a napi adag addig a szintig, ahol a pánikzavar kézben tartható, vagy pedig a mellékhatások az emelést nem gátolják.

A szokásos fenntartó adag naponta 2 x 1 mg (2 mg/nap). A maximális fenntartó napi adag 2 x 2 mg (4 mg/nap). Ez az adag csak kivételes esetekben alkalmazható.
Az optimális adag elérése után a beteget napi egyszeri adagolásra lehet állítani, a napi adagot ilyen esetben célszerű lefekvéskor bevenni.
A fenntartó kezelés legalább 12 24 hónapig tartson, egyes esetekben meghatározatlan ideig adható.
Legalább 1 évnyi hatásos kezelés után megkísérelhető a kezelés fokozatos abbahagyása, a beteg szigorú megfigyelésével. Ha a betegség tünetei újra jelentkeznek a gyógyszer szedését újra el kell kezdeni.
A kezelés leállítása lépcsőzetesen, 3 naponként, 0,125   0,25 mg-os adagcsökkentéssel történjék a kezelés teljes abbahagyásig.
Speciális adagolási előírások
Epilepszia és pánikbetegség
A Clonazepam Lime 0,5 mg-os és 2 mg-os tabletta felezhető és negyedelhető, a pontos adagolás elősegítése céljából.
Idős betegek

Különleges figyelmet kell szentelni az idős betegeknek az adag fokozatos emelése során.

Vesekárosodás

A klonazepám biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták vesekárosodott betegeknél, de a farmakokinetikai jellemzők alapján nem szükséges dózismódosítás az ilyen betegek esetében

(lásd 5.2 pont, Farmakokinetikai tulajdonságok).
Májkárosodás

A klonazepám biztonságosságát és hatásosságát májkárosodott betegeknél nem vizsgálták. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a klonazepám farmakokinetikáját.

Epilepszia
A Clonazepam Lime együtt adható egy vagy több antiepileptikummal, antidepresszív szerekkel és a klasszikus dopamin₂-antagonista neuroleptikumokkal. Ebben az esetben megfelelő adagmódosítás szükséges az optimális hatás eléréséhez.
Hasonlóan a többi antiepileptikumhoz, a Clonazepam Lime-kezelést sem szabad hirtelen abbahagyni, a dózist lassan, hetek alatt, fokozatosan és egyenletesen kell csökkenteni.
Pánikbetegség
Gyermekek

A klonazepám biztonságosságát és hatásosságát pánikbetegségben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták.

4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Súlyos májkárosodás vagy súlyos légzési elégtelenség.

- Szoptatás.

- A Clonazepam Lime nem alkalmazható kómában lévő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akikről ismert, hogy gyógyszer-, kábítószer-, vagy alkoholfüggőségben szenvednek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek antiepileptikumokkal különböző indikációkban kezelt betegeknél. Antiepileptikumok placebo-kontrollos vizsgálatainak egy meta-analízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kissé magasabb kockázatát mutatta. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy a klonazepám alkalmazása is megnövekedett kockázattal jár együtt.
Ezért a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy megjelennek-e náluk öngyilkossági gondolatok, illetve öngyilkos magatartás, és a megfelelő kezelésükről dönteni kell. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás felmerül náluk.
Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében depresszió és/vagy öngyilkossági kísérlet fordult elő, szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Akut alkohol vagy gyógyszer intoxikációban fellépő spinális vagy cerebelláris ataxia esetén és súlyos májkárosodásban (pl. májcirrhosis) csak fokozott gondossággal alkalmazható.
Alkohol / központi idegrendszerre ható szerek együttes alkalmazása

Az alkohol / központi idegrendszerre ható szerek együttes alkalmazását kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás megnövelheti a a Clonazepam Lime klinikai hatását, ami súlyos szedációhoz, klinikailag releváns légzés-, és/vagy kardiovaszkuláris depresszióhoz vezethet (lásd 4.5 pont)

Alkohol vagy drogfüggőség a kórtörténetben

Clonazepam Lime csak nagyon óvatosan adható olyan betegeknek, akiknek kórtörténetében alkohol- vagy drogfüggőség fordult elő.

Csecsemőknél és kisgyermekeknél a nyál- és bronchialis szekréciót fokozhatja, ezért gondoskodni kell a légutak szabadon tartásáról.
Alvási apnoéban, krónikus pulmonális elégtelenségeben vagy vese- illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél, valamint időseknél és legyengült betegeknél a Clonazepam Lime óvatosan alkalmazandó. Ezekben az esetekben az adagot általában csökkenteni kell.
Légúti betegségben szenvedők (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség), máj- és vesekárosodott betegek és más központi idegrendszeri hatású gyógyszerrel, vagy más görcsgátlóval (antiepileptikummal) kezelt betegek kezelésekor fokozott gondossággal kell az egyéni igényeknek megfelelő adagolást megállapítani (lásd 4.5 pont). A légzőrendszerre gyakorolt hatást súlyosbíthatja egy már meglévő légúti obstructio vagy agyi károsodás, illetve ha egyéb légzésdepressziót okozó gyógyszert is adtak a betegnek. Általános szabály, hogy ezek a hatások elkerülhetőek az egyéni igényeknek megfelelő adagolás fokozott gondossággal történő beállításával.
Mint minden hasonló típusú gyógyszer, az adagtól a beadástól és a beteg érzékenységétől függően a Clonazepam Lime is módosíthatja a beteg reakcióit ( lásd 4.7 pont).
Általános szabály, hogy az epilepsziás betegek nem vezethetnek. Még akkor is, ha Clonazepam Lime-al megfelelően kontrollált a betegségük, figyelembe kell venni, hogy a dózis bármilyen mértékű növelése vagy az adagolás időbeli módosítása megváltoztathatja a beteg reakcióit az egyéni érzékenységtől függően.
A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mert ez status epilepticust válthat ki. Ezért a kezelést mindig lassan, a napi adagot fokozatosan csökkentve kell abbahagyni. Ilyen esetekben más antiepileptikumokkal való kombináció javasolt.
Porfíria

A klonazepám valószínűleg nem porfinogén, bár van néhány ellentmondó evidencia. Porfíriás betegeknél ezért a klonazepámot óvatosan kell alkalmazni.

Gyógyszerfüggőség

A klonazepám kezelés fizikai és pszichikai dependenciához vezethet (lásd 4.8. pont). Különösen hosszú időtartamú vagy nagy dózissal történő kezelés esetén reverzibilis betegségek, mint dysarthria, csökkent mozgáskoordináció és járás-rendellenesség (ataxia), nystagmus és kettős látás fordulhat elő. Továbbá az anterograd amnézia kockázata, mely előfordulhat a benzodiazepinek terápiás dózisokban történő alkalmazásánál is, magasabb dózisok esetén nő. Az amnéziás hatás nem-helyénvaló viselkedéssel járhat. Bizonyos epilepszia formáknál a görcsök gyakrabban jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont) hosszú időtartamú kezelés folyamán.

A veszély fokozódik nagyobb adagok használata és hosszabb időtartamú kezelés esetén; valamint azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében előfordult alkohol vagy drogfüggőség.
Ha már fizikai dependencia fejlődött ki, a napi adag gyors csökkentésekor vagy a kezelés hirtelen abbahagyásakor, különösen, ha nagy adagokkal történt a kezelés, megvonási tünetek lépnek fel.

Elvonási tünetként tremor, izzadás, agitáció, alvászavarok és szorongás, fejfájás, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység és epilepsziás görcsök léphetnek fel melyek az alapbetegséggel is kapcsolatosak lehetnek.

Súlyos esetben a következő tünetek léphetnek fel: derealisatio, depersonalisatio, hyperacusis, a végtagok zsibbadása, érzéketlensége, túlérzékenység fényre, zajra, fizikai érintésre valamint hallucinációk. Minthogy az elvonási tünetek fellépése gyakoribb a kezelés hirtelen abbahagyásakor, még a rövid időtartamú kezelést is csak a napi adag fokozatos csökkentésével lehet abbahagyni.Az elvonási tünetek gyakrabban jelentkeznek a benzodiazepinek és a nap közben szedett nyugtatók együttes alkalmazásakor (kereszt-tolerancia).
Laktóz intolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Clonazepam Lime együtt adható egy vagy több antiepileptikummal. Ebben az esetben a beteg reakciójának gondos megfigyelése szükséges, mert a mellékhatások, pl. a sedatio és apathia előfordulása nő. Ilyenkor dózismódosítás szükséges az optimális, kívánt hatás eléréséhez.
Fenitoinnal vagy primidonnal történő együttadás megváltoztathatja a fenitoin vagy primidon plazmakoncentrációját (általában növeli).
Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások:
Az antiepileptikus és enziminduktor hatású fenitoin, fenobarbital és karbamazepin és valproát növelheti a klonazepám clearance-ét és ezáltal csökkenti plazmakoncentrációját kombinált kezelés esetén.

A klonazepám önmagában nem indukálja a saját metabolizmusáért felelős enzimek működését.

A szelektív szerotonin visszavételt gátló szertralin és fluoxetin nem befolyásolják a klonazepám farmakokinetikáját, együttadás esetén.
Farmakodinamikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások:
Valproinsavval kombinálva petit mal-t vagy status epilepticust válthat ki.
Megnövekedett hatás tapasztalható a szedációra, a légzésre és a hemodinamikára amennyiben a Clonazepam Lime-ot bármelyik központi idegrendszerre ható depresszánssal együtt alkalmazzák, beleértve az alkoholt is.
Az alkohol fogyasztását kerülni kell a Clonazepam Lime-ot szedő betegeknek (lásd 4.4 pont).
További központi idegrendszeri depresszánsokra - beleértve az alkoholt is – vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.9 pontban.
A központi idegrendszerre ható szerekkel kombinálva mindegyik gyógyszer adagját módosítani kell az optimális hatás eléréséhez.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség

Preklinikai vizsgálatok alapján nem zárható ki, hogy a klonazepám fejlődési rendellenességeket okozhat. Az epidemiológiai értékelések azt bizonyították, hogy az antikonvulzív szerek teratogén hatásúak. Az epidemiológiai adatok alapján azonban nehéz megállapítani, hogy melyik gyógyszer vagy gyógyszer kombináció felelős az újszülött fejlődési rendellenességéért. Fennáll az a lehetőség is, hogy más tényezők, pl. genetikai faktorok, vagy maga az epilepsziás állapot inkább felelősek a torzfejlődésért, mint a gyógyszeres terápia. Ilyen körülmények között terhesség esetén a készítmény akkor szedhető, ha az anya kezelésétől várható előnyök meghaladják a magzatot érő esetleges károsodást.

A klonazepám terhesség ideje alatt csak egyértelműen indokolt helyzetben alkalmazható. A harmadik trimeszterben vagy szülés folyamán nagy adagokat alkalmazva a még meg nem született magzatban szívritmuszavar léphet fel, az újszülöttben pedig hypothermia, hypotonia, enyhe légzésdepresszió és táplálkozási gyengeség. Gondolni kell arra, hogy maga a terhesség és a kezelés hirtelen megszakítása is az epilepszia súlyosbodásához vezethet.
Szoptatás

Bár a klonazepám csak kis mennyiségben, de bejut az anyatejbe, ezért a készítmény szoptatás idején nem alkalmazható. Ha a klonazepám szoptatás alatti alkalmazására feltétlenül szükség van, a szoptatást fel kell függeszteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Még akkor is, ha az orvosi előírásnak megfelelően szedik, a klonazepám oly mértékben lassíthatja a reakcióképességet, hogy károsodik a járművezetési vagy a gépek kezeléséhez szükséges képesség. Ezt a hatást az alkoholfogyasztás súlyosbítja.
A járművezetés, a gépek kezelése és egyéb veszélyes tevékenységek kerülendők végig a terápia folyamán, de legalábbis annak első néhány napján. A gépjárművezetői alkalmasság megállapítása, ill. a baleseti veszéllyel járó munka végezhetőségének elbírálása a kezelőorvos feladata. A döntést a beteg kezelésre adott válaszától és az alkalmazott adagtól függően kell meghozni. (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi mellékhatásokról számoltak be.
Immunrendszeri betegségek és tünetek: allergiás reakciók és nagyon ritkán anafilaxiás sokk.
Pszichiátriai kórképek: nyugtalanság, zavart állapot, a koncentrálóképesség gyengülése, disorientáció.

Depresszió is előfordulhat, de ez az alapbetegséggel is együtt járhat.

Paradox reakciókat is megfigyeltek: izgatottság, ingerlékenység, agresszív viselkedés, agitáció, idegesség, rosszindulat, szorongás, alvászavarok, rémálmok, és élénk álmok fordulhatnak elő.

Függőség és elvonási tünetek (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek: aluszékonyság, lelassult reakciók, muscularis hypotonia, szédülés, ataxia (lásd 4.4 pont).

Fejfájás ritkán előfordulhat.

Nagyon ritkán generalizált rohamok előfordulását figyelték meg.

Reverzibilis betegségek, mint dysartria, csökkent mozgáskoordináció és járás-rendellenesség (ataxia) és (nystagmus) (lásd 4.4 pont).

Anterográd amnézia és amnéziás hatások, melyek nem helyénvaló viselkedéshez vezethetnek (lásd 4.4 pont).

A görcsök gyakrabban jelentkezhetnek bizonyos epilepszia formáknál (lásd 4.4 pont).

Szembetegségek és szemészeti tünetek: reverzibilis látászavar (diplopia) (lásd 4.4 pont).

Gyakori: nystagmus.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, beleértve a szívleállást is.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: légzésdepresszió (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: ritkán előfordulhat émelygés és epigastrialis tünetek.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Ritkán csalánkiütés, pruritus, kiütés, átmeneti hajhullás, pigmentáció változások előfordulhatnak.
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: izomgyengeség (lásd 4.4 pont).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek : ritkán vizelet-inkontinencia előfordulhat.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: merevedési zavar ritkán előfordulhat. Ritkán előfordulhat libidócsökkenés.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: fáradtság, kimerültség (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: ritkán thrombocytopenia előfordulhat.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények: idősebb, benzodiazepinnel kezelt betegeken fokozott az elesés és törések veszélye.
Gyermekek:
Endokrin betegségek és tünetek: izolált esetekben reverzibilis inkomplett pubertas praecox fordult elő gyermekeken
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: csecsemőkön és kisgyermekeken fokozott nyálelválasztás, vagy bronchus szekréció (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek

A benzodiazepinek általában álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust okoznak. A túladagolás ritkán életveszélyes, ha a gyógyszert önmagában veszik be, de areflexia, apnoe, vérnyomásesés, kardiorespiratorikus depresszió és ritka esetben kóma kialakulhat. A kóma, ha kialakul, néhány órán át tart, de jobban elhúzódhat és ciklikus jellegű lehet, különösen idősebb betegeken. A benzodiazepinek által okozott légzésdepresszió nagyobb veszélyt jelent légúti betegségben szenvedő betegeken.

A benzodiazepinek fokozzák más központi idegrendszeri depresszánsok hatását, ide értve az alkoholt is.
Kezelés

A légzés és keringés megfigyelése mellett általános támogató kezelést kell alkalmazni a beteg klinikai állapotának megfelelően. Szükség lehet a cardiorespiratorikus hatások vagy központi idegrendszeri hatások tüneti kezelésére.

Ha orálisan történt a mérgezés, a felszívódás meggátolható 1-2 órán belül adott aktív szénnel. Ha aktív szenet alkalmaznak, az álmos beteg légutainak védelméről gondoskodni kell. Kevert mérgezés esetén gyomormosás is szóba jöhet, de nem rutin megoldásként.
Ha a központi idegrendszeri depresszió súlyos, megfontolandó egy benzodiazepin antagonista, a flumazenil alkalmazása, mely csak szigorú megfigyelés mellett alkalmazható. Felezési ideje rövid (kb. egy óra), ezért a flumazenillel kezelt beteget megfigyelés alatt kell tartani a hatás lezajlása után. A flumazenilt rendkívüli óvatossággal kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerek is jelen vannak, melyek csökkentik a görcsküszöböt (pl. triciklusos antidepresszánsok). A flumazenil alkalmazásával kapcsolatosan további információ céljából tanulmányozza a flumazenil készítmény alkalmazási előírását.
Figyelmeztetés

A benzodiazepin antagonista (flumazenil) ellenjavalt benzodiazepinekkel kezelt epilepsziás betegeknek. A benzodiazepin hatásának antagonizmusa ezeknél a betegeknél görcsöket válthat ki.

5. Farmakológiai tulajdonságok
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, Benzodiazepine-származékok; ATC kód: N03 AE01
Hatásmechanizmus

A klonazepám, mint benzodiazepin származék, görcsgátló, nyugtató, izomlazító és szorongásoldó hatással rendelkezik. Hatását is a benzodiazepinekhez hasonló módon, posztszinaptikus GABA gátlással fejti ki, de állatkísérletek szerint a klonazepám a preszinaptikus idegvégződésekben fokozza a szerotonin szintézisét. Állatkísérletekben és humán EEG vizsgálatokban a klonazepám gyorsan csökkenti a különböző típusú paroxismalis aktivitásokat, pl. a tüske- és hullámkisüléseket absence görcsök (petit mal) esetén, a temporalis lebenyben és egyéb helyeken jelentkező lassú tüskés hullámokat, a generalizált tüskés hullámokat, valamint az irreguláris tüskéket és hullámokat.

Az általános EEG eltéréseket jobban gátolja mint a focalis eltéréseket. Mindezek alapján a klonazepám hatása előnyös generalizált és focalis epilepsziában.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás

A klonazepám a Clonazepam Lime tabletta szájon át történő alkalmazása után gyorsan és teljesen felszívódik. Maximális plazmakoncentráció többnyire 1 4 órával a beadás után figyelhető meg. A felszívódás felezési ideje kb. 25 perc. Biológiai hasznosulása kb. 90%-os.

A klonazepám plazmakoncentrációja egyensúlyi állapotban napi egyszeri adagolás mellett 3 szor magasabb, mint egyetlen orális adag után; a jósolt akkumulációs arányszám a naponta kétszeri vagy naponta háromszori adagolási séma esetén 5 ill. 7. Ismételten adva naponta háromszor 2 mg ot orálisan, a klonazepám egyensúlyi pre-dózis plazmakoncentrációja átlag 55 ng/ml volt. A klonazepám plazma koncentráció-dózis kapcsolata lineáris. A klonazepám elérni kívánt antikonvulzív plazmakoncentrációja 20 és 70 ng/ml közé esik. A klonazepám küszöb plazmakoncentrációja pánikbetegségben szenvedő betegeken 17 ng/ml.
Eloszlás

A klonazepám gyorsan eloszlik a különböző szervekben és szövetekben de elsősorban az agyi struktúrák veszik fel. Eloszlási felezési ideje kb. 0,5 – 1 óra. Megoszlási térfogata 3 l/kg. Plazmafehérjékhez való kötődése 82 86%.

Biotranszformáció

A klonazepám nagymértékben metabolizálódik, 7 amino klonazepámmá redukálódik és N acetilációval 7 acetamino klonazepámmá alakul. A C 3 helyen hidroxiláció is történik. A citokróm P450 3A4 máj enzim is részt vesz a klonazepám nitro-redukciójában minek révén farmakológiailag inaktív metabolitok keletkeznek. A vizeletben szabad és konjugált (glukuronid és szulfát) metabolitként ürül.

Elimináció

Átlagos eliminációs felezési ideje 30 40 óra között van. A clearance 55 ml/perc.

50 70%-ban választódik ki a vizelettel, 10 30%-ban a széklettel metabolitok formájában. A vizeletben a változatlan formájú klonazepám a beadott adagnak kevesebb mint 2%-a.
Gyermekeknél az eliminációs kinetika a felnőttekéhez hasonló.
Farmakokinetika speciális betegpopulációban
Vesekárosodás:

A vesekárosodás nem befolyásolja a klonazepám farmakokinetikáját. Vesebetegeken nem szükséges a dózist módosítani.

Májkárosodás:

Májbetegség hatását a klonazepám farmakokinetikájára nem vizsgálták.

Idős betegek:

A klonazepám farmakokinetikáját idős betegeken nem vizsgálták.

Újszülöttek:

Újszülötteken az eliminációs felezési idő és clearance ugyanakkora mint a felnőtteken.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás

Klonazepámmal nem végeztek 2 éves karcinogenitási vizsgálatot. Egy 18 hónapos krónikus vizsgálatban patkányon nem fordultak elő kezeléssel kapcsolatos hisztopatológiai változások a legmagasabb vizsgált adaggal sem (300 mg/kg/nap).

Mutagenitás

A genotoxicitási tesztekben a klonazepám nem mutatott genotoxikus hatást.

Fertilitási vizsgálatok

Patkányon csökkent a terhességi arány és az utódok túlélése 10 és 100 mg/kg/nap adagok esetén.

Teratogenitás

Az organogenezis ideje alatt orálisan 20 és 40 mg/kg/nap adagot adva egéren és patkányon nem figyeltek meg anyai és embrio-foetalis hatásokat.

Néhány, nyúlon végzett vizsgálatban 20 mg/kg/nap adagot adva kis gyakorisággal fordult elő ugyanaz a fejlődési rendellenesség (szájpadhasadás, nyitott szemhéj, sternebra fúzió és végtag defektek).

6. Gyógyszerészeti jellemzők
6.1 Segédanyagok felsorolása
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, sárga vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), magnézium-sztearát.
Clonazepam Lime 2 mg tabletta: vízmentes laktóz, hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta: 50 db, 100 db, ill. 150 db tabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban.

Clonazepam Lime 2 mg tabletta: 30 db, ill. 100 db tabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonakozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy üres kereszt) a gyógyszerkészítmény pszichotróp készítménynek minősül.

Osztályozás: II/1. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja
Lime Pharma Limited

Mckenzie house, Bury Street

Ruislip, Middlesex

HA4 7TL

Egyesült Királyság

8. A forgalomba hozatali engedély száma(I)
Clonazepam Lime 0,5 mg tabletta

OGYI-T-22534/01 50x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22534/02 100x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22534/03 150x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

Clonazepam Lime 2 mg tabletta

OGYI-T-22534/04 30x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22534/05 100x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

9. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának/ MEGÚJÍTÁSÁNAK dátuma
2013. augusztus 28.
10. A szöveg ellenőrzésének dátuma
2014. április 7.

OGYI/8803/2014

OGYI/8806/2014

OGYI/8727/2014

OGYI/8729/2014