Synaptic elimination and the complement system in



Yüklə 496,14 Kb.
Pdf görüntüsü
səhifə1/21
tarix07.11.2017
ölçüsü496,14 Kb.
#8990
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   21


 

Synaptic elimination and the 

complement system in 

Alzheimer’s disease

 

 

 



 

Jonny Daborg 

 

 

 



Department of Psychiatry and Neurochemistry 

Institute of Neuroscience and Physiology 

Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg 

 

 



 

 

 



 

 

Gothenburg 2012 




 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

© Jonny Daborg 2012 

jonny.daborg@physiol.gu.se 

 

ISBN 978-91-628-8495-6 



http://hdl.handle.net/2077/29209

 

Printed in Gothenburg, Sweden 2012 



Ineko AB 

 

 




 

Synaptic elimination and the 

complement system in Alzheimer’s 

disease 


 

Jonny Daborg 

Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and 

Physiology 

Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg 

Gothenburg, Sweden 

ABSTRACT

 

The mechanisms behind Alzheimer’s disease (AD) are largely unknown. The 



disease  is  to  a  large  extent  hereditary,  and  the  best  pathophysiological 

correlate to the severity of the symptoms is loss of synapses. 

The  general  aim  of  this  thesis  was  to  examine  the  hypothesis  that  AD  is 

primarily  a  synaptic  disease  –  with  an  emphasis  on  complement-mediated 

elimination of synapses. 

Animal  models  of  AD  have  shown  that  long-term  potentiation  (LTP)  of 

synapses  is  inhibited  by  beta  amyloid  (Aβ).  LTP  is  considered  to  be  a 

physiological  correlate  to  learning  and  memory,  and  Aβ  is  a  peptide  that 

constitute  the  extracellular  plaques  that  characterise  AD.  The  Aβ  induced 

inhibition  of  LTP  has  been  shown  to  be  dependent  on  the  receptor  for 

advanced  glycation  end  products  (RAGE).  In  the  present  thesis  I  present 

results  that  suggest  an  association  of  a  functional  single  nucleotide 

polymorphism  (SNP)  in  the  gene  encoding  RAGE  with  diagnosis  of  AD. 

Thus linking the synapse related pathophysiology observed in animal models

to human patients with AD. 

During  development,  synapses  in  the  retinogeniculate  system  and  the 

sensorimotor  cortex  of  mice  are  eliminated  in  a  complement  mediated 

manner. Since AD pathology primarily affects the hippocampus, we sought 

to  investigate  whether  the  complement  system  mediates  elimination  of 

hippocampal synapses as well. Indeed, by use of complement component 3 




 

(C3)  deficient  mice,  electrophysiological,  histological,  molecular  and 

behavioural methods, we obtained results that suggest this for a fact. 

Considering the importance of synapse loss in AD we decided to measure the 

levels  of  the  complement  proteins  C3,  complement  component  4  (C4), 

complement  factor  B  (CFB)  and  complement  receptor  1  (CR1)  in 

cerebrospinal  fluid  (CSF)  from  patients  with  various  degrees  of  AD.  The 

results showed a trend towards increased complement levels in AD patients. 

This  association,  however,  was  too  weak  to  be  of  diagnostic  value. 

Nevertheless it supports the notion of complement involvement in AD. 

Next we hypothesised that genetic variation in genes encoding complement 

proteins could potentially be associated with diagnosis of AD. Therefore, we 

investigated SNPs in the complement genes CR1, C3, CFB, and the second 

complement component (C2). Although no such associations were found, we 

did,  however,  find  an  association  of  C2/CFB  SNPs  with  measures  of 

cognitive function (MMSE) and neuronal damage (tau) in AD patients, thus 

lending further support for the hypothesis of complement mediated synaptic 

elimination in AD. 

I conclude that several lines of evidence suggest that AD might very well be 

the  result  of  aberrant  complement  regulation,  with  improper  synaptic 

elimination  as  a  consequence.  Precise  knowledge  about  the  mechanisms 

underlying AD is of great value to research into accurate diagnostic methods 

and treatments, thus, further research on the subject of synapse elimination in 

AD is warranted. 



Keywords: Alzheimer’s disease, Synapse, Complement, RAGE, Biomarker, 

Genetics, SNP. 



ISBN: 978-91-628-8495-6 

http://hdl.handle.net/2077/29209

 

 

 




SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA 

Mekanismerna  bakom  Alzheimers  sjukdom  är  i  stort  sett  okända,  men  det 

som  bäst  förklarar  symptomens  svårighetsgrad  är  antalet  synapser.  Med 

avstamp  i  detta  förhållande  är  den  grundläggande  frågeställningen  i  denna 

avhandling huruvida Alzheimers sjukdom primärt är en synapssjukdom. 

Djurförsök  har visat att långtidspotentiering (LTP) av synapser hämmas av 

amyloid  β (Aβ),  det protein  som  till  största delen  utgör  de  amyloida  plack 

som  karaktäriserar  sjukdomen  patologiskt.  Detta  är  mycket  intressant 

eftersom  LTP  anses  vara  det  cellulära  substratet  för  minne  och  inlärning. 

Hämningen har visats vara beroende av proteinet RAGE; därför undersökte 

vi  huruvida  en  variant  av  genen  för  detta  protein  var  associerad  med 

Alzheimers sjukdom. En sådan association fanns och detta tolkar vi som att 

de observationer av RAGE-beroende LTP-hämning som gjorts i djurmodeller 

av  Alzheimers  sjukdom  skulle  kunna  vara  relevanta  för  sjukdomens 

utveckling även hos människor. 

Eftersom förlust av synapser karaktäriserar Alzheimers sjukdom undersökte 

vi fenomenet synapseliminering i hippocampus (den del av hjärnan som först 

drabbas av Alzheimerspatologi). Här kunde vi med olika elektrofysiologiska 

metoder visa att möss som saknar genen för komplementkomponent 3 (C3) 

har en störd synapseliminering, vilket innebär att komplementsystemet skulle 

kunna  vara  involverat  i  Alzheimers  sjukdom.  Därför  mätte  vi  halterna  av 

komplementproteinerna  C3,  C4  och  CR1  i  ryggmärgsvätska  från  personer 

med olika grad av Alzheimers sjukdom och resultaten visade på signifikanta 

skillnader i halterna av dessa. 

För  att  ytterligare  stärka  upp  hypotesen  undersökte  vi  varianter  av 

komplementgenerna  C2,  C3,  CFB  och  CR1  hos  Alzheimerspatienter  och 

friska kontrollpersoner. Trots betydande stöd i litteraturen för att dessa gener 

skulle vara associerade med Alzheimers sjukdom fann vi inga associationer 

mellan  dessa  genvarianter  och  Alzheimersdiagnos.  Vi  fann  däremot  att  en 

variant av C2 och CFB var associerad med Alzheimerspatienternas kognitiva 

förmåga och  mängden hyperfosforylerat tau (ett protein som är kopplat till 

Alzhemers sjukdom och hjärnskada). 

Sammanfattningsvis  presenterar  jag  i  denna  avhandling  ett  visst  stöd  för 

hypotesen  att  den  grundläggande  problematiken  vid  Alzheimers  sjukdom 

utgörs av synapspatologi och att den kan vara associerad med förändringar i 

RAGE- och komplementsystemet. 




Yüklə 496,14 Kb.

Dostları ilə paylaş:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   21




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə