Toxicological Profile for Plutonium

88 
PLUTONIUM 
3.  HEALTH EFFECTS 
for five of the subjects were obtained 1 year following exposure and data for the other two subjects were 
obtained 7 or 21 years after exposure.  Whole-body retention half-times ranged from 84 to 175 years 
(mean:  118 years).  Retention of plutonium in blood exhibited multi-phasic kinetics, with the fastest 
phase (52% of clearance) having a half-time of approximately 20 minutes, and the slowest phase (0.4% of 
clearance) having a half-time of approximately 80 days.  The corresponding time to half of the initial 
blood burden was approximately 1 hour.  Fecal excretion was the dominant pathway for excretion during 
the first 30 days following exposure, after which urinary excretion exceeded fecal excretion (Leggett 
1985).  Urinary and fecal excretion rates (fraction of blood burden excreted/day) were approximately 
0.08 and 0.07 during the period 19–24 days postexposure; corresponding half-times are approximately 8– 
9 days (Leggett 1985). 
Urinary excretion of plutonium has also been monitored in healthy volunteers following intravenous 
injection of 
237
Pu (as the citrate) with a short half-life (45.66 days) compared to 24,100 years for 
239
Pu.  
Mean 24-hour urinary excretion of 
237
Pu ranged from 0.8 to 1.4% following intravenous injection of 
Pu(IV) citrate into 10 healthy subjects (4 males, 6 females); retention was generally greater in women 
than men (Talbot et al. 1997).  Results of a similar study of two healthy male volunteers indicated 2.0– 
2.4% urinary excretion during 21 days postinjection (Talbot et al. 1993). 
Excretion of plutonium following intravenous injection of plutonium has been studied in nonhuman 
primates, dogs, and rodents (e.g., Bair et al. 1973; Bruenger et al. 1991a; Durbin et al. 1972, 1997; 
Guilmette et al. 1978; Polig 1989; Polig et al. 2000; USNRC 1992). 
3.4.5 
Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK)/Pharmacodynamic (PD) Models 
Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models use mathematical descriptions of the uptake and 
disposition of chemical substances to quantitatively describe the relationships among critical biological 
processes (Krishnan et al. 1994).  PBPK models are also called biologically based tissue dosimetry 
models.  PBPK models are increasingly used in risk assessments, primarily to predict the concentration of 
potentially toxic moieties of a chemical that will be delivered to any given target tissue following various 
combinations of route, dose level, and test species (Clewell and Andersen 1985).  Physiologically based 
pharmacodynamic (PBPD) models use mathematical descriptions of the dose-response function to 
quantitatively describe the relationship between target tissue dose and toxic end points. 

---

89 
PLUTONIUM 
3.  HEALTH EFFECTS 
PBPK/PD models refine our understanding of complex quantitative dose behaviors by helping to 
delineate and characterize the relationships between:  (1) the external/exposure concentration and target 
tissue dose of the toxic moiety; and (2) the target tissue dose and observed responses (Andersen and 
Krishnan 1994; Andersen et al. 1987).  These models are biologically and mechanistically based and can 
be used to extrapolate the pharmacokinetic behavior of chemical substances from high to low dose, from 
route to route, between species, and between subpopulations within a species.  The biological basis of 
PBPK models results in more meaningful extrapolations than those generated with the more conventional 
use of uncertainty factors. 
The PBPK model for a chemical substance is developed in four interconnected steps:  (1) model 
representation; (2) model parameterization; (3) model simulation; and (4) model validation (Krishnan and 
Andersen 1994).  In the early 1990s, validated PBPK models were developed for a number of 
toxicologically important chemical substances, both volatile and nonvolatile (Krishnan and Andersen 
1994; Leung 1993).  PBPK models for a particular substance require estimates of the chemical substance-
specific physicochemical parameters, and species-specific physiological and biological parameters.  The 
numerical estimates of these model parameters are incorporated within a set of differential and algebraic 
equations that describe the pharmacokinetic processes.  Solving these differential and algebraic equations 
provides the predictions of tissue dose.  Computers then provide process simulations based on these 
solutions.  
The structure and mathematical expressions used in PBPK models significantly simplify the true 
complexities of biological systems.  If the uptake and disposition of the chemical substance(s) are 
adequately described, however, this simplification is desirable because data are often unavailable for 
many biological processes.  A simplified scheme reduces the magnitude of cumulative uncertainty.  The 
adequacy of the model is, therefore, of great importance, and model validation is essential to the use of 
PBPK models in risk assessment. 
PBPK models improve the pharmacokinetic extrapolations used in risk assessments that identify the 
maximal (i.e., the safe) levels for human exposure to chemical substances (Andersen and Krishnan 1994). 
PBPK models provide a scientifically sound means to predict the target tissue dose of chemicals in 
humans who are exposed to environmental levels (for example, levels that might occur at hazardous waste 
sites) based on the results of studies where doses were higher or were administered in different species. 
Figure 3-2 shows a conceptualized representation of a PBPK model.  Figures 3-3–3-8 show models for 
radionuclides in general or specifically for plutonium. 

---