Turkderm-kapak indd



Yüklə 111,77 Kb.

tarix17.09.2017
ölçüsü111,77 Kb.


www.turk derm.org.tr

12

Sürekli Eğitim 



Continuing Medical Education

DOI: 10.4274/turkderm.47.s2  

Major doku uygunluk kompleksi (MHC) 

molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi



 

Major histocompatibility complex (MHC) molecules: 

their common characteristics and relations with diseases

Başak Yalçın 

Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 

Özet

Majör doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri ya da diğer adıyla insan lökosit antijenleri (HLA) T hücrelerine antijen sunup onları aktive 

eden ve T hücre aracılı immün yanıtınn yönünü  belirleyen hücre yüzey molekülleridir. Bu moleküller özgünlüğü yüksek olmayan ve self antijen- 

yabancı antijen ayrımı yapamayan moleküllerdir. Antijene özgün immün yanıt oluşmasında özgünlüğü oluşturan faktör MHC molekülü değil 

T hücresinin kendisidir. MHC molekülleri MHC I  (HLA- A, B, C) ve MHC II (HLA-DP, DR, DQ) molekülleri olmak üzere iki gruba ayrılır. Bunlar 

yapıca birbirine çok benzer. MHC I moleküllerinin görevi virüsler, tümör antijenleri gibi intrasitoplazmik antijenleri CD8+ sitotoksik T hücrelerine 

sunmaktır. MHC II molekülleri ise endositozla alınan bakterileri CD4+ yardımcı T hücrelerine sunar. MHC molekülleri organizmanın en polimorfik 

genlerinin yer aldığı dev bir kompleks olan MHC’de kodlanır. Yüksek polimorfizm özeliğine ek olarak MHC genlerinin kodominant kalıtım 

göstermesi ve bu genlerdeki mutasyonların devam ediyor olması toplumdaki bireyler arasında immünolojik olarak yüksek düzeyde çeşitlilik 

oluşmasına neden olmaktadır. Bunun evrimsel olarak önemi dünya üzerindeki yaşamın kesintisiz olarak devam etmesini sağlamaktır. Ancak 

diğer taraftan  yaratılan bu immünolojik çeşitlilik bireyler arasında enfeksiyonlarla mücadelede ve otoimmün- alerjik hastalıklara yatkınlıkta 

önemli farklar oluşmasına neden olmaktadır. Bu makalede MHC moleküllerinin yapısı, fonksiyonları ve hastalıklarla olan ilişkisini belirleyen ana 

mekanizmalar üzerinde durulmuştur. (Türk derm 2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7)

Anahtar Kelime: MHC, major doku uygunluk kompleksi molekülleri, HLA, antijen sunumu

Sum mary

Major histocompatibility complex (MHC) molecules or human leukocyte antigens (HLA) are the cell surface molecules responsible from antigen 

presentation  and activation of  T cells. At the same time MHC molecules determine direction of T cell response. Unlike T cells, antigen specificity 

of MHC molecules is not high and they can not differenciate self and non-self antigens from each other. MHC molecules are classified as MHC 

I  (HLA- A, B, C) and MHC II (HLA-DP, DR, DQ) molecules which are structurally similar. MHC I molecules present intracellular antigens such as 

viruses and tumor antigens to CD8+ cytotoxic T cells and MHC II molecules present endocytosed bacterial antigens to CD4+ helper T cells. MHC 

molecules are encoded by the highly polymorphic genes in a giant locus called MHC. In addition to high polymorphism in MHC genes, they are 

also charactized by having continuous mutations and  codominant expression pattern to increase the diversity among individuals. In evolutionary 

context, immunologic diversity is important for an uninterrupted life on the Earth. However this diversity causes vast differances among the 

people in terms of their responses to infections and tendency to have autoimmune and allergic diseases. In this article, structural and functional 

features  of MHC molecules and  their common roles in disease formation are discussed.(Turkderm 2013; 47: Suppl 1: 12-7)

Key Words

: MHC, major histocompatibility complex molecules, HLA, antigen presentation



Ya­z›fl­ma­Ad­re­si/Ad­dress­for­Cor­res­pon­den­ce:

 Dr. Başak Yalçın, Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye 

Tel.: +90 312 324 15 55  E-posta: yalcinbasak@yahoo.com

Türk derm-De ri  Has ta lık la rı  ve  Fren gi  Ar şi vi  Der gi si,  Ga le nos  Ya yı ne vi  ta ra f›n dan  ba s›l m›fl t›r. 

Turk derm-Arc hi ves  of  the  Tur kish  Der ma to logy  and  Ve ne ro logy,  pub lis hed  by  Ga le nos  Pub lis hing. 

Giriş

Major­doku­uygunluk­kompleksive­molekülleri

Kazanılmış bağışıklık sisteminin en önemli hücrelerinde birisi 

olan T hücrelerinin protein yapıdaki antijene karşı oluşturacağı 

özgün  yanıtın  gerçekleşebilmesi  için  bu  antijenin  antijen 

sunan  hücreler  (antigen  presenting  cells,  APC)  tarafından 

alınması, işlenmesi ve yüzeylerinde bulunan bazı moleküllere 

bağlanarak T hücrelerine sunulması gerekmektedir. Bu amaçla 

kullanılan yüzey molekülleri majör doku uygunluk kompleksi 

(major  histocompatibility  complex;  MHC)  molekülleridir. 



13

www.turk derm.org.tr

Türk derm

2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7

Başak Yalçın

Major doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi

İnsan genomunda MHC moleküllerinin kodlanmasını sağlayan genlerin 

bulunduğu bölge ise majör doku uygunluk kompleksi  olarak adlandırılır

1

.  


Tarihçe 

Majör  doku  uygunluk  kompleksinin  keşfi  1940’lı  yıllara  kadar  uzanır. 

Dr.  George  Snell  ve  arkadaşları  genetik  olarak  birbirinden    farklı 

fareler  arasında  yapılan  deri  nakillerinin  rejeksiyonla  sonuçlandığını, 

ancak  sinjeneik  (genetik  olarak  birbirinin  aynı)  fareler  arasında 

yapılan  deri  nakillerinin  başarılı  olduğunu  göstermişlerdir.  Bu  farelerin 

genomları  incelendiğinde  ise  farklılığın  genomda  bulunan  dev  bir 

gen  kompleksinden  kaynaklandığını  bulmuş  ve  bunları  doku  kabul  ve 

rejeksiyonundan  sorumlu  olmaları  nedeniyle  doku  uygunluk  genleri 

(histocompatibility genes)  olarak  adlandırmışlardır.  Araştırmacılar  o 

dönemde buldukları bu gen kompleksinin yalnızca transplantasyon gibi 

fizyolojik olmayan bir olay için ayrılmış olabileceğini kabul etmemiş ancak 

gerçek fonksiyonunu da tam olarak açıklayamamışlardır.  Daha sonraki 

yıllarda  ise  Dr.  Snell  ve  arkadaşları  farelerde  buldukları  bu  dev  gen 

kompleksinin insanda da mevcut olduğunu göstermiş ve buna da majör 

doku  uygunluk  kompleksi  (major  histocompatibility  complex:  MHC)  

adının  vermişlerdir.  Bu  bölgede  bulunan  genler  tarafından  kodlanan 

moleküller ise insan lökosit antijenleri (human leukocyte antigen; HLA) 

olarak adlandırılmıştır

2

. Benzer şekilde 1970’li yıllarda Dr. Mc Dewitt ve 



arkadaşları  da  yaptıkları  araştırmalarda  aynı  gen  kompleksine  ulaşmış 

ve immün yanıttan sorumlu olduğunu düşündükleri bu genlere immün 

yanıt  genleri  (immune  responce  genes;  IR)  adını  vermişlerdir

3

.  İlk 



çalışmalardan yaklaşık 35-40 yıl sonra Dr. Snell ve ekibi MHC ve MHC 

moleküllerinin  gerçek  fonksiyonlarını  tam  olarak  tanımlamış  ve  bu 

buluşları ile 1980 yılında Nobel Tıp ödülünü almaya hak kazanmışlardır

4



MHC

İnsanda 6. kromozomun kısa kolunda yerleşen yaklaşık 4000 kilobazlık 

dev bir gen kompleksidir. Bu genler tüm insan genomunun %0,1’ini ve 

fonksiyonu  tanımlanmış  genlerin  de  %0,6’sını  oluştururlar.  Görevleri 

MHC moleküllerini ya da tarihsel adıyla HLA antijenlerini kodlamaktır

5



MHC üç ana lokustan meydana gelir. Bunlar sentromerden telomere 

doğru MHC Class II, MHC Class III ve MHC Class I lokuslarıdır. MHC 

Class II’de HLA DP, DM, DQ, DR ve TAP moleküllerini kodlayan genler 

yer alır. Bunlardan HLA DP, DQ ve DR, antijen sunumundan sorumlu 

molekülleri  kodlar

6

.  DM,  TAP1  ve  2  tarafından  kodlanan  moleküller 



ise  antijenin  işlenmesi  ve  sunuma  hazırlanması  sürecinde  önemli 

roller  oynarlar

7

.  MHC  Class  I’de  ise  başta  HLA  A,  B  ve  C  olmak 



üzere  HLA  E,  F,  G,  H  ve  X  molekülleri  kodlanır.  Bu  bölgedeki  genler 

tarafından  kodlanan  HLA  A,  B  ve  C  antijenleri  antijen  sunumundan 

sorumludur.    Diğerlerinin  görevleri  ise    tam  olarak  bilinmemekle 

birlikte  doğal  öldürücü  hücrelerin  (NK)  fonksiyonlarında  rol  aldıkları 

düşünülmektedir.  MHC  Class  III    bölgesinde  ise  HLA  molekülleri 

kodlanmaz,  ancak  inflamasyonda  son  derece  önemli  olan  Tumor 

necrosis factor (TNF), kompleman 2 ve 4 (C2, 4), ısı şok proteini-70 

(HSP-70)  ve  lenfotoksin  (LT)  kodlanır

5,6,7

.  MHC,  organizmanın  en 



polimorfik genlerinin bulunduğu bölgedir. İnsanda 2010 yılı itibarıyla 

4400 farklı HLA aleli olduğu bildirilmiştir. Bu sayı yeni HLA alellerinin 

keşfedilmesi ile her geçen gün artmaya devam etmektedir

8

. Buna ek 



olarak nokta mutasyonları, gen dönüşümleri ve parça değişimleri gibi 

yöntemlerle  MHC  genlerinde  yeni  polimorfizmler  oluşmakta  ve  her 

geçen  gün  MHC  genlerindeki  çeşitlilik  artmaya  devam  etmektedir. 

MHC Class III lokusu da diğer iki lokus gibi yüksek polimorfizme sahip 

genlerden  oluşur

9

.  MHC  genlerinin  polimorfik  olmaları  dışında  diğer 



önemli bir özellikleri de kodominant olarak eksprese edilmeleridir. Yani 

normalde  bir  bireye  anneden  ve  babadan  geçen  genlerden  yalnızca 

bir tanesi aktif olarak molekül kodlar, diğeri ise susturulur. MHC’de ise 

durum farklıdır, hem anneden hem de babadan geçen genlerin tamamı 

kodlama yapar, böylece fenotipik olarak iki ebeveynden geçen genlere 

ait moleküller aynı kişide üretilir ve eksprese olur

10



MHC  genlerinde  çok  sayıda    farklı  alel  olmasının  ve  bunların  yüksek 



polimorfizm  ve  kodominant  ekspresyon  özellikleri  göstermelerinin 

ana  nedeni  ürettikleri  MHC  moleküllerindeki  çeşitliliği  artırmaktır. 

Bu  şekilde  bireyler  immünolojik  olarak  birbirlerinden  tamamen  farklı 

hale  getirilmiş  ve  tüm  dünyayı  etkileyebilecek  muhtemel  bir  ölümcül 

enfeksiyon epidemisi olması durumunda bile yaşamaya devam edecek 

bazı bireylerin olması garanti altına alınmıştır

1,9

.  


MHC­molekülleri­(HLA­antijenleri)

MHC  molekülleri,  insanda  ilk  kez  lökositlerin  yüzeyinde  gösterildiği 

için  insan  lökosit  antijenleri  (human  leukocyte  antigen;  HLA)  olarak 

adlandırılmıştır.  Ancak  daha  sonraları  MHC  I  moleküllerinin  tüm 

nükleuslu hücrelerde bulunduğu, MHC II moleküllerinin ise makrofajlar, 

dendritik  hücreler,  B  hücreleri  ve  bazı  özel  şartlar  sağlandığında 

endotelde  de  eksprese  olduğu  gösterilmiştir.  MHC  molekülleri  bu 

hücrelerin yüzeyinde self antijenlere bağlı olarak sabit şekilde eksprese 

olurlar

1,11


. Ancak yabancı bir antijen organizmaya girdiğinde aktif hale 

geçen  doğal  ve  kazanılmış  bağışıklık  sisteminin  sitokinleri  (örneğin: 

interferonlar,  TNF  )  sayesinde  bunların  ekspresyonu  belirgin  olarak 

artar


12

.  MHC  I  ve  MHC  II  molekülleri  yapıca  birbirine  çok  benzer; 

ekstraselüler,  transmembranöz  ve  intraselüler  parçalardan  oluşur. 

Ekstraselüler  bölümde  peptid  bağlayan  bir  yarık  ve  immünoglobulin 

benzeri yapılar vardır. Transmembranöz bölge hidrofobiktir. Bunu takip 

eden  intraselüler  bölge  ise  az  sayıda  aminoasitten  oluşan  kısa  bir 

segmenttir

11

.  MHC  moleküllerine  bağlanan  peptidlerin  geri  ayrılma 



süreleri oldukça uzundur. Bunun nedeni T hücresinin aktive olabilmesi 

için gerek duyulan süreyi sağlamaktır

12

.

MHC­I­molekülleri:­HLA­A,­B­ve­C­antijenleri



MHCI molekülleri birbirine kovalen olmayan bağlarla bağlı bir α (44-47 

kD) ve bir β2 mikroglobulin (12 kD) zincirinden oluşur. Polimorfik özellik 

gösteren  zincir  α zinciridir. Polimorfik olmayan β2 mikroglobulini ise 

MHC dışında bir bölgede bulunan genler tarafından kodlanan sabit bir 

zincir olup tüm MHC I moleküllerinde aynıdır. α zinciri üç yerde kıvrım 

yapar: α1, α2 ve α3. Bunlardan α1 ve α2 kıvrımlarının tepesi, zincirin 

en polimorfik olan kısımlarıdır. Bu iki kıvrımın arasında oluşan yarık ise 

peptid  yapıdaki  antijenin  MHC  molekülüne  bağlandığı  bölgedir.  Bu 

yarığa  yalnızca  8-10  rezidüden  oluşan  küçük  peptidler  bağlanabilir. 

Daha büyük peptidler ise sığmaz. α3 kıvrımı nonpolimorfiktir ve MHC 

molekülünün T hücre koreseptörlerinden birisi olan CD8’e bağlanma 

bölgesidir.  MHC  I  molekülünün  α  zinciri  bir  transmembranöz  parça 

ile  hücre  yüzeyine  bağlıdır,  intraselüler  olarak  ise  oldukça  küçük  bir 

uzantısı vardır. β2 mikroglobulin zincirinin ise hücre membranına direkt 




www.turk derm.org.tr

Türk derm

2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7

14

Başak Yalçın



Major doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi

bağlantısı yoktur. β2 mikroglobulin, α zinciri ile non kovalent bağlarla 

bağlanır  ve  görevi  MHC  ile  antijenin  bağlantısını  güçlendirmek  ve 

stabilize etmektir (Şekil 1).  Bir bireyde anne ve babadan geçen toplam 

6 adet farklı MHC I molekülü vardır

1,12,13


. MHC I moleküllerinin ana 

görevi  intrasitoplazmik  yerleşim  gösteren  yabancı  antijenleri  CD8+ 

sitotoksik  T  hücrelerine  sunmaktır.  İntrasitoplazmik  olarak  yerleşen 

antijenler tümör antijenleri ve virüslerdir. Başlangıçta, intrasitoplamik 

antijeni içeren bu hücreler APC tarafından internalize edilip işlenir ve 

yüzeylerinde  bulunan  MHC  I  ve  II  molekülleri  aracılığıyla  komşu  lenf 

bezlerindeki naive T hücrelerine sunulur. Bu sunum sırasında asıl olarak 

antijene özgün CD8+ sitotoksik T hücre klonu ve bir miktar da CD4+ 

yardımcı T hücre klonu aktive ve prolifere olur.  Buna çarpraz sunum 

denir. Daha sonraki aşamada ise efektör hale gelen CD8+ sitotoksik T 

hücreleri antijenin asıl olarak bulunduğu bölgeye gider ve ilgili antijeni 

yüzeyindeki MHC I molekülleri ile eksprese eden hücreleri tespit edip 

bunları içindeki antijenle birlikte öldürür

14



MHC­II­molekülleri:­HLA-DP,­DQ­ve­DR­antijenleri

MHC  II  molekülleri  birbirine  non-kovalen  bağlarla  bağlı  polimorfik 

bir  α  (32-34  kD)  ve  polimorfik  bir  β  (29-32kD)  zincirden  oluşur.  Bu 

zincirlerin her biri  α1, β1 ve α2, β2 olacak şekilde iki bölgede kıvrım 

yapar.  α1  ve  β1  kıvrımlarının  tepe  noktası  molekülün  en  polimorfik 

kısmıdır ve bunların arasında oluşan yarık antijenin bağlandığı bölgedir. 

Antijen  bağlanma  yarığı  aynı  zamanda  α ve β  zincirlerinin  birbiri  ile 

non kovalen olarak bağlandığı bölgedir ve bu bölge MHC I molekülüne 

göre daha esnektir. Bu nedenle 10-30 rezidüden oluşan daha büyük 

peptidler bu yarığa sığabilir.  α2 kıvrımı MHC ile antijenin bağlantısını 

güçlendirir ve stabilize eder.  β2 kıvrımı ise MHC molekülünün T hücre 

koreseptörü olan CD4’e bağlanma bölgesidir (Şekil 2). Bir kişide anne 

ve  babadan  geçen  toplam  10-20  adet  farklı  MHCII  molekülü  vardır. 

MHC II moleküllerinin görevi fagositozla internalize edilen bakterileri 

CD4+ yardımcı T hücrelerine sunmaktır

1,9,14


. Başlangıçta, vücuda giren 

bakterilerle karşılaşan ve onları fagosite eden APC’ler  antijeni işleyip 

yüzeylerindeki  MHC  II  molekülleri  ile  komşu  lenf  bezinde  bulunan 

naive CD4+ yardımcı T hücrelerine sunarlar.  Aktive ve prolifere olan 

yardımcı T hücre klonu ise efektör fonksiyonunu gerçekleştirmek üzere 

antijenin bulunduğu bölgeye gider  ve aynı antijeni MHC II molekülleri 

aracılığı  ile  ekprese  eden  makrofajlar  ve  B  hücrelerine  yardımda 

bulunur.  Antijeni  sunan  hücre  makrofaj  ise  CD4+  yardımcı  T  hücresi 

onu, antijeni fagosite etmesi konusunda daha etkin bir hale getirir, B 

hücresi ise onu antikor üretmesi yönünde uyarır

14,15



MHC­moleküllerinin­özellikleri­ve­fonksiyonları



T  hücreleri  antijene  özgünlüğü  çok  yüksek  olan  hücrelerdir.  Teorik 

olarak  doğada  bulunan  protein  yapısındaki  antijenlerin  her  bir 

peptidine  özgün,  farklı  bir  T  hücre  klonu  olduğu  kabul  edilir.  T 

hücrelerinin diğer bir önemli özelliği ise bir antijeni tanıyıp reaksiyon 

oluşturabilmesi için bu antijenin bazı hücreler tarafından işlenmesi ve 

membranlarında  bulunan  yüzey  molekülleri  aracılığıyla  kendilerine 

sunulması  gerekmektedir.  İşte  T  hücrelerine  antijen  sunumunu 

sağlayan bu yüzey molekülleri MHC molekülleridir

16

. MHC molekülleri 



T hücre reseptörleri kadar özgün moleküller değildir. Yapıca birbirine 

benzeyen farklı peptidler aynı MHC molekülüne bağlanıp sunulabilirler. 

Bu  sunumda  özgünlüğü  oluşturan  T  hücre  reseptörünün  kendisidir. 

Yani farklı peptidler aynı MHC molekülüne bağlanıp sunulabilir, ancak 

yalnızca  buna  özgün  olan  T  hücre  klonu  aktive  olup  proliferasyon 

gösterir


1,16

. Ayrıca MHC molekülleri kişinin kendi (self) antijenleri ile 

yabancı  (non-self)  antijenleri  birbirinden  ayıramaz.  Antijen  bağlanma 

yarığına yapıca uygun olduğu sürece her antijen bağlanıp sunulabilir. 

Hatta  normal  şartlarda  hücrelerin  yüzeyindeki  MHC  moleküllerine 

bağlanan antijenlerin hemen tamamı self antijenlerdir. Buna rağmen 

organizma self antijenlere reaksiyon oluşturmaz. Çünkü self antijenlere 

reaksiyon oluşturabilecek T hücrelerinin hemen tamamı santral tolerans 

aşamasında  yok  edilmiştir.  Kalanlar  ise  reaksiyon  oluşturmaması  için 

periferde sıkı bir şekilde kontrol altında tutulur 

1,17

. Yabancı bir antijen  



(mikrobiyal antijen) vücuda girdiğinde ise uyarılan doğal ve kazanılmış 

bağışıklık sistemi sitokinleri sayesinde hem MHC moleküllerinin hem de 

kostimülatörlerin ekspresyonu artar. Böylece self antijenler tarafından 

işgal  edilmemiş  durumda  olan  kısıtlı  sayıdaki  MHC  molekülüne 

bağlanma fırsatı bulan yabancı antijen için sayıca az gibi gözükse de 

etkinlik açısından güçlü bir antijen sunumu gerçekleştirilir. Bu sunum 

özgün T hücre yanıtı oluşturmak için yeterlidir

18



Bir antijenin T hücre yanıtı oluşturması için gerekli olan diğer bir şart 

ise antijenin sunulduğu MHC molekülünün organizmanın kendi MHC 

molekülü  olmasıdır.  Buna  self  kısıtlılık  (self restriction)  özelliği  denir. 

Buna  göre  bir  T  hücresinin  antijeni  tanıyıp  reaksiyon  oluşturabilmesi 

için  anahtar  kilit  modelinde  olduğu  gibi  T  hücre  reseptörünün  hem 

antijenin hem de MHC molekülünün  yapısına fiziksel olarak uyumlu 

olması  gerekmektedir.  Bu  da  ancak  özgün  antijen  ve  self  MHC 

molekülünün varlığında sağlanır

19

. MHC molekülleri T hücre yanıtının 



yönünü  belirlemek  açısından  da  önemlidir.  Antijen  sunumu  sırasında 

MHC  I  molekülleri  T  hücre  koreseptörlerinden  CD8  ile  interaksiyon 

oluşturur  ve  buna  bağlı  olarak  da  CD8+  sitotoksik  T  hücre  yanıtı 

meydana gelir. Benzer şekilde MHCII molekülleri de CD4 koreseptörüne 

bağlanır ve sonuçta CD4+ yardımcı T hücre yanıtı oluşması sağlanır

20



MHC­moleküllerinin­önemi­ve­hastalıklarla­ilişkisi

Toplumda  çok  geniş  bir  MHC  molekülü  havuzu  vardır.  Bu  durum 

daha  önce  de  belirtildiği  gibi  dünya  üzerindeki  yaşamın  herhangi 

bir  enfeksiyöz  nedenle  kesintiye  uğramasını  engellemek  içindir.  

Ancak yaşamsal olarak çok önemli olan bu çeşitlilik,  kişiler arasında 

immünolojik  açıdan  ciddi  bir  farklılık  oluşmasına  yol  açmaktadır. 

Buna bağlı olarak toplumdaki bireyler enfeksiyonlarla baş etmede ve 

otoimmün- alerjik hastalık geliştirmede birbirlerinden tamamen farklı 

davranabilirler

21

.  Hastalıkların  patogenezinde  MHC  moleküllerinin 



rolünü  araştıran  bir  çok  çalışma  vardır.  Bu  çalışmaların  sonuçlarında 

bazı  HLA  alellerine  sahip  olan  bireylerde  belli  hastalıkların  daha 

sık  görüldüğü  gösterilmiştir.  Örneğin  HLA-B51  ile  Behçet  hastalığı 

ya  da  HLA-B27  ile  ankilozan  spondilitin  ilişkisi  gibi

22,23

.  Yada  bazı 



hastalıklarda  MHC  genlerinde  monogenik  mutasyonlar  olduğu 

gösterilmiştir.  Örneğin  hemokromatoziste    MHC  I  ilişkili  bir  gen  olan 

HFE mutasyonu olması veya adrenal hiperplazide MHC III’de yer alan 

bir gen olan CYP21 mutasyonu olması gibi

24,25

. Ancak son dönemde 



yapılan  çalışmalar,  HLA  antijenleri  ile  ilişkili  olabilecek  hastalıkların 

ortaya  çıkmasında  spesifik  bir  HLA  aleline  sahip  olmanın  nadiren 




15

www.turk derm.org.tr

Türk derm

2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7

Başak Yalçın

Major doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi

önemli olduğunu, bunun aksine bu hastalıklarda bağlantı dengesizliği 

yoluyla birlikte kalıtılmayı tercih eden bir grup MHC alelinin birlikte rol 

oynadığını  göstermektedir.  Bağlantı  dengesizliği  evrimsel  bir  sürecin 

sonucunda  ortaya  çıkmaktadır.  Enfeksiyonlarla  mücadelede  bazı 

MHC I ve II alelleri daha etkindir ve kişilere yaşamsal avantaj sağlar. 

Bu  nedenle  evrim  sürecinde  bu  aleller  pozitif  olarak  seçilir.  Örneğin 

yıllar içinde artan ve çeşitlenen enfeksiyonlar HLA-DR2DQ6, DR4DQ8, 

DR3DQ2,  A1B8DR3  alellerinin  ve  bunların  çok  sayıdaki  subtiplerinin 

evrimsel  olarak  seçilmesine  yol  açmıştır.  Çünkü  bu  haplotipler 

tarafından  kodlanan  MHC  I  ve  II  molekülleri  T  hücrelerine  patojeni 

daha iyi sunmakta ve ortamdaki en uygun sitokin profilinin oluşmasını 

sağlamaktadır.  Ancak  yapılan  çalışmalar  bu  haplotiplere  sahip  olan 

bireylerde enfeksiyonlar açısından bir avantaj elde edilse de otoimmün 

ve  alerjik  hastalıklara  yatkınlık  açısından  bir  dezavantaj  oluştuğunu 

göstermiştir. Çünkü bu moleküller self antijenleri moleküler olarak taklit 

eden  epitopları  sunmayı  tercih  eden  yüzey  molekülleri  olup  çarpraz 

reaksiyonu  tetiklemektedirler.  Ayrıca  oluşturdukları  sitokinler  de 

proinflamatuvar sitokinler olup otoimmün ve alerjik hastalıkların ortaya 

çıkmasını  kolaylaştırmaktadır

26,27


.  MHC  moleküllerinin    hastalıklarla 

ilişkisini belirleyen bazı mekanizmalar vardır. Bunlar aşağıda belirtildiği 

şekilde açıklanmaktadır:

Santral­tolerans­ve­MHC­molekülleri

Organizmanın kendi yapılarına reaksiyon oluşturmasını önlemek için self 

reaktif özellik gösteren T hücre klonları intauterin hayatta yok edilirler. 

Eğer bir antijen self antijen ise self MHC’ye iyi yerleşir ve T hücrelerine de 

yüksek afinite ve avidite ile sunulur. Antijeni çok yüksek afinite ve avidite 

ile tanıyan T hücreleri daha sonra self reaktif olacağı için en başından 

öldürülürler. Buna negatif seçilme denir. Negatif seçilme santral tolerans 

mekanizmalarından en önemlisidir

17,28

. Prensip olarak yaşamasına izin 



verilen T hücreleri antijeni düşük afinite ve avidite ile tanıyan hücrelerdir. 

Bazı  MHC  alelleri  tarafından  kodlanan  MHC  moleküllerinin  antijen 

bağlama yarığı self antijenin yerleşmesi uygun değildir ve bu nedenle 

yüksek afinite ve avidite ile sunulamazlar.  Buna bağlı olarak da negatif 

seçilme  gerçekleşmez  ve  self  reaktif  T  hücreleri  perifere  kaçar.  Sonuç 

olarak  da  ilgili  MHC  molekülünü  taşıyan  bireylerde  ileriki  dönemlerde 

bazı otoimmün hastalıklar meydana gelebilir

28



Mikroorganizmalarla­başa­çıkma­ve­MHC­molekülleri

Bir  mikroorganizma  vücuda  girdikten  sonra  giriş  kapılarında  bulunan 

APC’ler tarafından alınır, işlenir ve komşulukta bulunan lenf bezlerine 

götürülüp  oradaki  naive  T  hücrelerine  sunulur.  Başlangıçta  immatür 

olan  APC’lerin  özelliği  yüksek  fagositoz  yeteneği  ve  düşük  antijen 

sunma  kapasitesi  olmasıdır.  Lenf  bezine  ulaşan  APC  ise  matürdür, 

fagositoz özelliği yok olmuş, ancak antijen sunma yeteneği artmıştır. 

Lenf bezine ulaşan APC kemokinlerin de etkisi ile T hücrelerinin yoğun 

olarak bulunduğu bölgeye gider ve antijeni orada bulunan tüm naive 

T hücrelerine sunar. Bunlardan yalnızca antijen için özgün olan T hücre 

klonu prolifere olup efektör hücre haline dönüşür

16

. Bazı MHC alelleri 



ve  moleküllerine  sahip  olan  kişilerde  mikroorganizmaya  ait  peptid, 

antijen  bağlanma  yarığına  çok  iyi  yerleşemez  ve  antijenin  sunumu 

başarılı bir şekilde gerçekleşemez. Bu bireyler ilgili mikroorganizma ile 

mücadele  başarısız  olur,  enfeksiyon  vücuttan  atılamaz  ve  kronik  bir 



Şekil­2. MHC II molekülünün yapısı 

Şekil­1. MHC I molekülünün yapısı


www.turk derm.org.tr

Türk derm

2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7

16

Başak Yalçın



Major doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi

hal  alabilir.  Örneğin  HLA-DR3  ve  HLA-DR7  taşıyan  bireylerde  hepatit 

B  enfeksiyonunun  kronikleşme  olasılığı  daha  fazladır

29

.  Ya  da  HIV-



AIDS’te  görülebildiği  gibi  bazı  HLA-I  alellerini  taşıyan  kişilerde  viral 

peptid MHC molekülünün peptid bağlama yarığına iyi bağlanamadığı 

için viral kaçış, yani virüsün immün sistemden kaçışı gerçekleşebilir

30



Bunun  aksine  kişilerin  bazı  enfeksiyonlara  karşı  dirençli  olmalarında 

da MHC moleküllerinin önemi vardır. Bazı MHC molekülleri hastalığa 

karşı dirençli olan bir alelin ürünü olabilir ve bu alele sahip olan kişiler 

genetik  olarak  o  enfeksiyona  karşı  dirençli  olabilirler

31

.  Bu  tip  MHC 



alellerini taşıyan bireyler yaşamsal avantaja sahip oldukları için evrimsel 

olarak seçilirler

26

.

Moleküler­taklit­ve­MHC­molekülleri



Antijenin sunulabilmesi için öncelikle APC tarafından alınması, işlenmesi 

ve peptidlerine ayrılması gerekmektedir. Bir antijenden  bir çok farklı 

peptid (epitop) oluşturulur. Ancak bu epitoplardan yalnzca kişinin MHC 

molekülüne uygun olanı seçilir ve sunulur. Bu peptide immünodominant 

epitop denir. İmmünodominant epitop MHC’lerin farklı olması nedeniyle 

kişiden  kişiye  değişir.  Bazen  bir  mikroorganizmanın  işlenmesi  sonucu 

ortaya  çıkan  immünodominant  epitop  self  antijenler  ile  benzerlik 

gösterir. Buna moleküler taklit denir

32

. Böylece bir mikroorganizmaya 



karşı  başlamış  olan  immün  yanıt  dönüp  self  antijene  de  yönelebilir 

ve otoimmün bir hastalık ortaya çıkabilir. Buna da çarpraz reaksiyon 

adı verilir

33

. Örneğin kızamık virüsünü oluşturan aminoasit sekansının 



bazı kısımları insan miyelin baz proteininin bazı sekansları ile homoloji 

gösterir.  Eğer  kişinin  MHC  molekülüne  göre  immünodominant  olan 

sekans  bu  sekans  ise  bu  kişilerde  kızamık  enfeksiyonu  sonrasında 

miyeline yönelen otoimmün bir reaksiyon meydana gelebilir

34



MHC­moleküllerinin­doku­transplantasyonundaki­önemi­



MHC molekülleri transplantasyon sonrası gelişen akut rejeksiyonların 

tamamındaki  ana  nedendir.  Allojeneik  MHC  molekülleri  yabancı 

antijenler  olmaları  nedeniyle  immün  sistem  tarafından  farkedilir  ve 

alloreaktif T hücreleri harekete geçer. Bu, direkt ya da indirekt yollarla 

meydana  gelebilir.  Donöre  ait  APC’lerin  yüzeyinde  bulunan  MHC 

molekülleri self MHC molekülüne yapıca çok benzer olduğunda direkt 

olarak alloreaktif T hücreleri ile interaksiyon oluşturabilir. Bu durumda 

birden fazla T hücre klonu aktive olur. Ya da allojeneik MHC molekülü 

kişinin  APC’leri  tarafından  yakalanır,  işlenir  ve  T  hücrelerine  sunulur. 

İndirekt olan bu sunumda ise yalnızca özgün T hücre yanıtı meydana 

gelir

35

.



MHC­moleküllerinin­kanserdeki­önemi

Tümör  hücrelerinin  immün  sistemi  yenmesinde  MHC  moleküllerinin 

önemi  vardır.  Tümör  hücreleri  tümör  antijenleri  adı  verilen  yeni 

proteinler üretmeye başlarlar. İmmün sistem tarafından yabancı olarak 

kabul  edilen  bu  proteinler  APC  tarafından  yakalanır,  işlenir  ve  MHC  I 

molekülleri  ile  CD8+  T  hücrelerine  sunulur.  Bunun  sonucunda  da 

tümör  hücrelerine  karşı  bir  sitotoksik  reaksiyon  başlamış  olur.  Ancak 

her ne kadar tümör antijenleri yeni üretilen yabancı antijenler olsa da 

self  antijenlerden  köken  aldıkları  için  yapıca  onlara  benzer  ve  immün 

yanıtı  çok  iyi  uyaramazlar.  Bu  da  tümör  hücresinin  immün  sistemden 

kaçmasına neden olur. Diğer taraftan tümör hücrelerinde zaman içinde 

MHC ekspresyonlarının baskılandığı görülür. Bu şekilde tümör antijenleri 

immün  sistemden  saklanırlar.  Bu  da  yine  tümör  hücrelerinin  immün 

sistemden kaçmasına neden olur

36

.

Sonuç  olarak  polimorfik  MHC  genleri  tarafından  kodlanan  HLA 



antijenleri  immün  sistemin  en  önemli  elemanlarından  birisidir.  Bunlar 

sayesinde  doğal  bağışıklık  sistemi  ile  kazanılmış  bağışıklık  sistemi 

arasında  bir  köprü  kurulabilmektedir.  Ayrıca  başta  T  hücreleri  olmak 

üzere  kazanılmış  bağışıklık  sisteminin  diğer  elemanlarının  etkin  bir 

şekilde  çalışması  da  MHC  molekülleri  aracılığıyla  sağlanmaktadır. 

Evrimsel  olarak  bakıldığında  ise  çeşitliliği  artırılmış  olan  MHC  alelleri 

sayesinde  dünya  üzerindeki  yaşamın  kesintisiz  olması  bir  bakıma 

garanti altına alınmıştır. Ancak HLA allerlerinde bu kadar çok çeşitlilik 

olması başta otoimmün ve enfeksiyoz hastalıklara yatkınlık ya da direnç 

oluşturmada  ve  doku  transplantasyonlarının  başarısını  engellemede 

en  önemli  faktör  olarak  karşımıza  çıkmaya  devam  etmektedir. 

 

Kaynaklar

1.  Abbas KA, Andrew HL, Pillai S: Cellular and Molecular Immunology: 6’ncı 

baskı. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007; 97-111.

2.  Snell GD. Studies in histocompatibility. Science 1981;213;172-8. 

3.  McDewitt  H:  Ig  genes:  toward  the  year  2000.  Research  in  Immunol 

1991;142;509-13.

4.  Snell GD. The Nobel Lectures in immunology. Lecture fort he Nobel Price 

for  Physiology  or  Medicine,  1980:  Studies  in  histocompatibility.  Scand  J 

Immunol 1992;36:513-26.

5.  Trowsdale J: The MHC, disease and selection. Immunol Lett 2011;137:1-8.

6.  Pross S. Major Histocompatibility Complex. xPharm: Compr Pharmacol Ref, 

2007;1-7.

7.  Schulze  MS,  Wucherpfennig  KW:  The  mechanism  of  HLA-DM  induced 

peptide exchange in the MHC class II antigen presentation pathway. Curr 

Opin Immunol 2012;24:105-11.

8.  Marsh  SG,  Albert  ED,  Bodmer  WF:  Nomenclature  for  factors  of  the  HLA 

system. Tissue Antigens 2010;75:291-455.

9.  Roth DB: T cell receptors and MHC molecules. Immunology. Ed. Male D, 

Brostoff J, Roth D, Roitt I: 8’inci baskı. Phlidelphia, Saunders Elsevier, 2012; 

89-106.

10.  Roberts SC: Complexity and context of MHC-correlated mating preferences 



in wild populations. Mol Ecol 2009;18:3121-3.

11.  Rothbard JB, Gefter ML: Interactions between immunogenic peptides and 

MHC proteins. Annu Rev Immunol 1991;9:527-65.

12.  Van den Elsen PJ: Expression regulation of major histocompatibility complex 

class II encoding genes. Front Immunol 2011;2:48.

13.  Morris  A,  Hewitt  C,  Young  S:  The  major  histocompatibility  complex:  its 

genes and roles in antigen presentation. Mol Aspects Med 1994;15:377-

503.


14.  Campbell EC, Antoniou AN, Powis SJ: The multi-faceted natüre of HLA class 

I dimer molecules. Immunol 2012;136:380-4.

15.  De Almeida DE, Holoshitz J: MHC molecules in health and disease: At the 

cusp of a paradigm shift. Self Nonself  2011;2:43-8.

16.  Abbas KA, Andrew HL, Pillai S: Cellular and Molecular Immunology: 6’ncı 

baskı. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007;189-214.

17.  Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G: Antigen presentation in the thymus 

for  positive  selection  and  central  tolerance  induction.  Nat  Rev  Immunol 

2009;9:833-44.

18.  Sieker F, May A, Zacharias M: Predicting affinity and specificity of antigenic 

peptide binding to major histocompatibility class I molecules. Curr Protein 

Pept Sci 2009;10:286-96.

19.  Kazansky  DB:  MHC  restriction  and  allogeneic  immune  responses.  J 

Immunotoxicol 2008;5:369-84.

20.  Rudolph MG, Stanfield RL, Wilson IA: How TCRs bind MHCs, peptides and 

coreceptors. Annu Rev Immunol 2006;24:419-66.

21.  De  Bakker  PI,  Raychaudhuri  S:  Interrogating  the  major  histocompatibility 

complex with high-throughput genomics. Hum Mol Genet 2012;15:R29-36.




www.turk derm.org.tr

Türk derm

2013; 47: Özel Sayı 1: 12-7

17

Başak Yalçın



Major doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleri: genel özellikleri ve hastalıklarla ilişkisi

22.  Maldini  C,  Layalley  MP,  Cheminant  M:  Relationships  of  HLA-B51  or  B5 

genotype  with  Behçet’s  disease  clinical  characteristics:  systematic  review 

and meta-analyses of observational studies. Rheumatology 2012;51:887-

900.

23.  Robinson PC, Brown MA: The genetics of ankylosing spondilitis and axial 



spondyloarthritis. Rheum Dis Clin North Am 2012;38:539-53.

24.  Alexander  J,  Kowdley  KV:  HFE-associated  hereditary  hemochromatosis. 

Genet Med 2009;11:307-13.

25.  Concolino P, Mello E, Zuppi C: Molecular diagnosis of congenital adrenal 

hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: an update of new CYP21A2 

mutations. Clin Chem Lab Med 2010;48:1057-62.

26.  Mangalam  AK,  Taneja  V,  David  CS:  HLA  class  II  molecules  influence 

susceptibility versus protection in inflammatory diseases by determining the 

cytokine profile. J Immunol 2013;190;513-8.

27.  Stassen  PM,  Cohen  Tervaert  JW,  Lems  SP:  HLA-DR4,  DR13(6)  and 

the  ancestral  haplotype  A1B8DR3  are  associated  with  ANCA-associated 

vasculitis and Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2009;48:622-5.

28.  Abbas KA, Andrew HL, Pillai S: Cellular and Molecular Immunology: 6’ncı 

baskı. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007;243-63.

29.  Yan ZH, Fan Y, Wang XH: Relationship between HLA-DR gene polimorphisms 

and  outcome  of  hepatitis  B  viral  infections:  a  meta-analysis.  World  J 

Gastroenterol 2012;18:3119-28.

30.  Stephens HA: Immunogenetic surveillance of HIV/AIDS. Infect Genet Evol 

2012;12:1481-91.

31.  Dean  M,  Carrington  M,  O’Brien  SJ:  Balanced  polymorphism  selected  by 

genetic versus infectious human disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 

2002;3:263-92.

32.  Fourneau JM, Bach JM, van Endert PM: The elusivecase for a role of mimicry 

in autoimmune diseases. Mol Immunol 2004;40:1095-102.

33.  Yin  Y,  Mariuzza  RA:  Structural  basis  for  self-recognition  by  autoimmune 

T-cell receptors. Immunol Rev 2012;250:32-48.

34.  Bernard CC, Townsend E, Randell VB: Do antibodies to melin basic protein 

isolated from multiple sclerosis cross-react with measles and other common 

virüs antigens? Clin Exp Immunol 1983;52:98-106.

35.  Nagy  ZA:  Alloreactivity:  an  old  puzzle  revisited.  Scand  J  Immunol 

2012;75:463-70.

36.  Biragyn A, Longo DL: Neoplastic “Black Ops”: cancer’s subversive tactics in 



overcoming host defenses. Semin Cancer Biol 2012;22:50-9.



Dostları ilə paylaş:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə