Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

probably plays an important role in causing

severe disability.

128,131

The paramedian tha-

lamic and upper brainstem structures are

specifically vulnerable to injury during periods

of acute cerebral edema produced by trau-

matic brain injuries, infarctions, hemorrhages,

infections, and brain tumors, as reviewed in

Chapters 3 and 4.

Recent studies suggest that slowly develop-

ing structural remodeling may be a potential

source of late recovery following severe brain

injury. Voss and associates

132

longitudinally

characterized brain structural connectivity and

resting metabolism in a 40-year-old man who

recovered expressive and receptive language

after remaining in MCS for 19 years after a

traumatic brain injury. The patient continued

to improve over the next 2 years. MRI revealed

extensive cerebral and subcortical atrophy par-

ticularly affecting the brainstem and frontal

lobes; there was marked volume loss through-

out the brain with ventricular dilation (Figure

9–11A). Diffusion tensor imaging (DTI) data

revealed severe diffuse axonal injury, as indi-

cated by volume loss in the medial corpus

callosum (Figure 9–11B, C). In contrast to the

overall severe reduction of brain connectivity

demonstrated by DTI fractional anisotropy

maps, measurements also revealed large re-

gions of increased connectivity in posterior

brain white matter not seen in 20 normal sub-

jects (Figure 9–11B). These large, bilateral

regions of posterior white matter anisotropy

were reduced in directionality when mea-

sured in a second DTI study 18 months later

(Figure 9–11C). At this time, repeat imaging

identified significant increases in anisotropy

within the midline cerebellar white matter that

correlated with significant clinical improve-

ments in motor control over the intervening

time period.

132

Figure 9–11D shows the quan-

titative changes in an index of fractional an-

isotropy and left-right fiber directions; the

open circle shows measurements at the time

of the first scan (Figure 9–11B), and the open

square shows the marked increase in frac-

tional anisotropy corresponding to the in-

creased intensity of the red region within the

midline cerebellum (Figure 9–11C). These

findings suggest the possibility of structural

changes within the patients’ white matter play-

ing a role in their functional recovery. Recent

experimental studies provide some support

for such a mechanism of late remodeling of

white matter connections after structural in-

juries

133,134

and in normal human adults.

135

Although suggestive and fascinating, indi-

vidual case studies of this sort must be inter-

preted cautiously. Nevertheless, such findings

indicate the need for larger prospective studies

examining whether slow structural changes do

arise in the setting of severe traumatic brain

injuries and, if present, whether they influence

functional outcomes.

The Potential Role of the

Metabolic ‘‘Baseline’’ in

Recovery of Cognitive Function

As discussed on page 370 and illustrated in

the example shown in Figure 9–10, the ab-

normal response to speech reversal in some

MCS patients provides a potentially impor-

tant clue to the mechanisms underlying their

profound cognitive impairment. Control sub-

jects were instructed to listen passively to the

sounds; however, the time-reversed narratives

elicited an involuntary attempt to decode the

speech. The failure of the time-reversed nar-

ratives to activate the large-scale language-

responsive networks identified by the forward

presentations in MCS patients suggests a sig-

nificant difference in the resting state of the

brain in MCS patients and control subjects.

The recruitment of a normal network activa-

tion pattern suggests that MCS patients may

require very salient stimuli to activate these

language systems (e.g., clear human speech, fa-

miliar voice, emotional content, etc.).

Raichle and colleagues have proposed

that the normal human brain has a ‘‘baseline’’

state of metabolic activation (as reflected

by oxygen uptake) reflecting ‘‘default self-

monitoring.’’

136–138

Specific areas of brain that

are active at rest (e.g., posterior cingulate cor-

tex and ventral anterior cingulate cortex

139

)

form a network that deactivates during tasks

that activate other areas of the brain. Data

obtained from these investigators provide

some evidence supporting a functional role of

a resting state of monitoring environmental

factors and an internal state that might be

sensitive to salient events such as emotionally

meaningful human speech.

138–141

Loss of sig-

nal in these regions is a common finding in

VS and partial recovery of this metabolic signal

is seen in MCS.

141,99

Consciousness, Mechanisms Underlying Outcomes, and Ethical Considerations

373

---

The very low overall resting cerebral met-

abolic rates in MCS patients generally in-

clude the posterior and ventroanterior cingu-

late regions associated by Raichle with self-

awareness. This may account for the failure to

engage functional network activation with pre-

sentation of time-reversed narratives (Figure

9–10). Specifically, a lack of a metabolically ex-

pensive ongoing self and environmental mon-

itoring process may leave the MCS brain stim-

ulus bound and limited to activations provoked

by extremely salient events. This interpretation

is supported by direct comparisons of changes

in cerebral metabolism, functional MRI signal

activation, and neuronal activity that indicate

a linear correlation of these measures.

142,143

The dissociation of low resting cerebral me-

tabolism and recruitable cerebral networks in

MCS invites speculation that patients who re-

main near the border of emergence from MCS

(see red line in Figure 9–1) may show fluctu-

ation of recruitment of these large-scale net-

works under varying internal conditions of

arousal and appearance of environmentally sa-

lient stimuli, leading to the occasional surpris-

ingly high level of response.

A further consideration is whether injuries

incurred by compression of the thalamus and

brainstem during acute herniation may un-

derlie the chronically low metabolic rates in

patients remaining in MCS despite connected

and recruitable cerebral networks (both MCS

patients studied

121

had herniated with mid-

brain signs of third nerve palsies during the

acute phase of their injuries). As discussed in

Chapter 1, the paramedian mesencephalon and

thalamus contain several interconnected brain

systems that interact closely with the brain-

stem arousal systems. Although these struc-

tures were originally identified as the primary

arousal systems, the thalamic intralaminar nu-

clei (ILN) (and paralaminar regions of the

thalamus rich in neurons that preferentially

project to layer I of the cerebral cortex), the

mesencephalic reticular formation (MRF),

and their connections with the thalamic retic-

ular nucleus appear to play a key role linking

arousal states to the control of moment-to-

moment intention or attentional gating (re-

viewed in

144

). These structures are well posi-

tioned to control interactions of the cerebral

cortex, basal ganglia, and thalamus through

their patterns of innervation within the cortex

as well as rich innervation from the brainstem

arousal systems.

145,146

Even incomplete in-

juries to these networks may produce unique

deficits in maintaining adequate cerebral ac-

tivation and patterns of brain dynamics neces-

sary to establish, maintain, and complete com-

plex behaviors.

The Potential Role of Regionally

Selective Injuries Producing

Widespread Effects on

Brain Function

At least three different mechanisms may lead

to marked alteration of integrative brain ac-

tivity following relatively focal or regionally

restricted brain lesions: (1) a form of passive

inhibition of a brain area following deaffer-

entation of remote but strongly connected ar-

eas, (2) active inhibitory phenomena resulting

from altered connectivity and neuronal func-

tion following injury, and (3) persistent or par-

oxysmal functional activity producing excess

excitation of distributed neuronal networks.

121

Whether such processes underlie partially re-

versible impairment of cognitive function in

severely disabled patients is unknown. It is

likely, however, that transient changes in dis-

tributed network function underlie the wide

fluctuations in cognitive performance in some

MCS patients and patients who emerge from

MCS. These phenomena are well known but

not frequently described in the medical liter-

ature.

91,127

We briefly discuss potentially rel-

evant sources of variations of brain dynamics

within the wakeful state of the injured brain.

A relatively common finding following focal

ischemia or traumatic brain injury is a reduc-

tion in cerebral metabolism in brain regions

remote from the site of injury. This transsy-

naptic (or ‘‘crossed’’) down-regulation of dis-

tant neuronal populations results from the loss

of excitatory inputs from the damaged re-

gions.

147

The clinical significance of these

changes is unclear, although electrophysiologic

correlates have been identified. A recent study

by Gold and Lauritzen

148

showed that al-

though changes in blood flow may be modest

in remote cortical regions, the transsynaptic

down-regulation produces dramatic decreases

in neuronal firing rates (e.g., a neuronal firing

rate decreased by 80% with only a 20% re-

duction in regional blood flow). Thus, stable

374

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

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