British Medical Journal

---

Infection as a cause of multiple sclerosis

Theories abound because no one knows the answers yet

I

t is difficult to think of an aetiological theory that

has not been suggested to explain multiple sclero-

sis. Disconcertingly, however, many of the aetio-

logical questions asked over 150 years ago are still

unanswered.

1

Is the disease due to a vascular defect as

initially suggested by Rindfleisch in 1863, who noted a

blood vessel in the centre of each plaque, or is it a

defect in the glial tissue as argued by Charcot in 1868

after he viewed and drew the glial and nerve changes

under his microscope? Oppenheim was certain that

multiple sclerosis was caused by environmental toxins.

In the middle of the 20th century interest centred

around the possibility that it was an immunological

disease and, more recently, a genetic disease.

Perhaps the most enduring questions concern a

potential infectious agent. In 1894 Pierre Marie, a

former student of Charcot, argued strongly that infec-

tion was the cause of multiple sclerosis and that those

who disagreed had not read his papers. He did not

know the specific infective agent but was certain that a

treatment would soon be available in the form of a

“vaccine of Pasteur or lymph of Koch.”

1

William Gow-

ers and other writers believed that an infection could

aggravate multiple sclerosis but was not the cause.

There was a flurry of reports of virus and spirochete

isolations and transmissions in the early decades of the

20th century, but none stood the tests of time and

reproducibility. Absence of evidence is not evidence of

absence, however, and the infection theory remained

strong because it seemed to best fit the developing sce-

nario. Every new antibiotic and antiviral agent is given

a trial in multiple sclerosis. Viral infections have been

suspected

in

clusters

of

cases,

including

the

“epidemic”-like appearance and disappearance of a

cluster of cases on the Faroe Islands.

2

Intriguing epidemiological but weak virological

and immunological evidence has resulted in a

bewildering list of usual suspects including measles,

rabies, scrapie-like agent, Carp agent, paramyxovirus,

coronavirus, Epstein-Barr virus, herpes zoster, herpes

simplex virus, human herpesvirus 6, rubella, mumps,

canine distemper, Marek’s Semliki forest virus, animal

and human retroviruses, and human T cell lymphoma

virus type I.

3

Although multiple sclerosis was on the

top of the list of “most likely” when the concept of slow

virus infection was being formulated in the 1960s, the

transmission experiments were all negative. Interest-

ingly, Stanley Pruziner, recent Nobel laureate for his

work on prions, does not have multiple sclerosis on his

personal list of possible prion diseases.

4

Current scientific interest is focused on chlamydia

pneumonia and the Epstein-Barr virus. Epstein-Barr

virus has been under suspicion for over two decades,

and recently it was noted that patients with multiple

sclerosis had an increase in respiratory infections

before the onset of multiple sclerosis and a fivefold

increase over controls in infectious mononucleosis.

5

Is

this an indication of a specific role for Epstein-Barr

virus or just an indication of a non-specific response of

the immune system in patients with multiple sclerosis?

A vascular theory for multiple sclerosis resurfaced

with the development of anticoagulants, replaced in

the 1960s by an interest in dietary therapies, which had

a vascular defect as part of the rationale. Recent work is

again focused on the vascular changes as a basis of the

breakdown of the blood-brain barrier that precedes

the inflammation and demyelination in a multiple scle-

rosis plaque. Proponents of the infection theory would

add that an infection could be the initial event that pre-

cipitates this process.

Over the past century and a half, bolstered by a

body of observations and anecdotes, proponents of

aetiological theories have focused on environmental

toxins, “neuropathic constitution,” physical and emo-

tional stresses, circulating myelinotoxins and lipolytic

enzymes, dietary factors, and vascular thrombosis.

Early writers all noted occasional cases in a family but

dismissed these as coincidental. Recent research is

convincing in showing the risk in siblings and fraternal

twins to be about 2-5%, much higher than in the

normal population, but about 30% in identical twins, a

clear indication of a genetic factor.

6

But why don’t the

two thirds of genetically predisposed identical twins get

the disease? The conclusion is that multiple sclerosis is

a complex trait, determined by multiple genes and an

environmental factor. Is the other factor an infection?

There has been a reluctance to dispense with any

theory when the answer is still unknown. So a current

popular overarching theory postulates a genetically

predisposed individual who develops a viral infection

that disrupts the vascular relations in the blood-brain

barrier and initiates an immune reaction that

continues as a waxing and waning destructive process

that damages myelin, and perhaps more importantly in

the long term, the axons. But just as a workable and

testable theory has evolved, important work by an

international group implies potentially four pathologi-

cal patterns of multiple sclerosis.

7

So we must add to

the quandary the possibility that we may be dealing

with different disorders with different causes. No one

ever said medicine was simple.

Jock Murray professor

Dalhousie University, Sir Charles Tupper Medical Building, 5849

University Avenue, Halifax NS, Canada B3H 4H7

([e-mail])

Competing interests: None declared.

1

Murray TJ. The history of multiple sclerosis. In: Burks JS. Johnson KP, eds,

Multiple sclerosis: diagnosis, medical management and rehabilitation. New

York: Demos, 2000:1-32.

2

Kurtzke JF. Epidemiology of multiple sclerosis: does this really point

towards etiology? Lectio Doctoralis. Neurol Sci 2000;21:383-403.

3

Kastrukoff LS, Rice GPA. Virology. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multiple

sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1998:370-402.

4

Pruziner S. Shattuck Lecture—Neurodegenerative diseases and prions.

N Engl J Med 2001;344:1516-26.

5

Marrie RA, Wolfson C, Sturkenboom MCJM, Gout O, Heinzlef O,

Roullet E, et al. Multiple sclerosis and antecedent infections: a case

controlled study. Neurology 2000;54:2307-10.

6

Ebers GC, Sadovnik AD, Risch NJ, the Canadian Collaborative Group. A

genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Nature

1995;377:150-1.

7

Lucchinetti CF, Bruck W, Rodriguez M, Lassmann H. Distinct patterns of

multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis.

Brain Pathol 1996;6:259-74.

Editorials

BMJ 2002;325:1128

1128

BMJ VOLUME 325 16 NOVEMBER 2002 bmj.com