1
FEOKROMOSİTOMA
Feokromositomalar (PCC’ler)
10
, böbreküstü medullanın kromafin dokusundan elde edilen
katekolamin salgılayan tümörlerdir. Yakından ilişkili tümörler olan ekstraadrenal
paraganglioma (PGL) isimli tümörler ekstraadrenal yerlerde ortaya çıkabilirler. Bu
tümörlerden katekolamin salgılanması sıklıkla epizodiktir ve baş ağrısına, terlemeye,
çarpıntıya ve hipertansiyona neden olur. Belirlenip tedavi edilmezlerse PCC ve PGL (PPGL),
aritmi, miyokard enfarktüsü, inme ve ölüme neden olabilir.
PPGL’nin tanısı, aşırı katekolamin salgılanmasına dair biyokimyasal kanıtlara ve tümörün
varlığının görüntüleme çalışmalarıyla doğrulanmasına dayanır. Her ne kadar tarihsel olarak
PPGL taraması için çok sayıda farklı biyokimyasal test kullanıldıysa da, plazma ve idrarda,
katekolamin yıkım ürünleri olan metanefrin ve normetanefrinin ölçümleri artık birinci
basamak testleri olarak değerlendirilmektedir. Bu iki metabolitin ikisinden birinin florid
yükselmesi neredeyse %100 olasılıkla PPGL ile ilişkilidir. Ne var ki metanefrin ve
normetanefrin konsantrasyonları, ilgili referans aralıklarının üst sınırının yalnızca bir miktar
üstünde olduklarında, gerçek pozitif ve yanlış pozitif sonuçlar arasında ayrıma gitmek zor
olabilir.
Çok uzak olmayan bir geçmişte, PPGL’lerin %90’ının sporadik olarak meydana geldiklerine
inanılıyordu. Ne var ki 10 farklı gendeki germ hattı mutasyonlarının PPGL’lere neden olduğu
gösterilmiştir ve bu tümörlerin en az %30’unun kalıtımsal olduğu bilinmektedir. Önemli
olarak, genotip-fenotip korelasyonları açıklığa kavuşturulmuştur: farklı mutasyonlar spesifik
klinik özellikler ve hastalık yerleriyle, belli katekolaminlerin üretimiyle ve malignitenin
çeşitlilik arz eden sıklığıyla ilişkilendirilmiştir.
Bu Soru-Cevap makalesinde beş uzman, PPGL’nin tanı, lokalizasyon ve tedavisindeki en son
durumu tartışmaktadırlar. Ayrıca bu tümörlere sahip hastaların tanı ve yönetiminde genetik
testlerin rolüne dair görüşlerini sunmaktadırlar.
PPGL’nin prevalansına dair tahmininiz nedir? Bazı popülasyonlar bu tümörleri
geliştirmek açısından yüksek bir risk altında mıdır?
2
Graeme Eisenhofer: İlk otopsi serileri PCC için 1000’de
1’lik bir prevalansı göstermişlerdir; daha yakın tarihli
serilerse daha düşük bir prevalans olan 2000’de 1’i
göstermişlerdir, bu da yaşayan bireylerdeki tespit oranının
iyileştiğini düşündürmektedir. Buna rağmen, 10.000’de 1.5–
4 prevalansa tekabül eden, yıllık milyonda 2–5 olarak rapor
edilen tespit oranı, çoğu vakanın yaşamları esnasında teşhis
edilemediğini düşündürüyor. Bu muhtemelen, böbreküstü
tümörlerde yaklaşık %15’lik prevalansı olan ekstraadrenal
paragangliomalar için de geçerlidir.
PPGL açısından yüksek bir risk altında olan popülasyonlar, artık tümör yatkınlıkları olduğu
belirlenmiş 10 gende germ hattı mutasyonları olanlardır. Tümör için taranması gereken
yüksek risk altındaki diğer popülasyonların arasında hastalık öyküsü olan veya görüntüleme
çalışmaları esnasında tesadüfen bulunan böbreküstü lezyonları olan bireyler vardır.
Karel Pacak: PPGL’ler çok nadir bulunan nöroendokrin
tümörlerdir; prevalanslarının genel popülasyonda %0,05
olduğu tahmin edilmektedir. Bu tümörlerin %50’sinin
yalnızca otopside teşhis edildiği düşünüldüğünde, bu
tümörlerin prevalansı daha yüksek olabilir, belki %0,1’e
bile ulaşabilir. Hipertansiyonlu hastaların popülasyonunda
ve bu tümörleri geliştirme riski olan ailelerde (örneğin, belli
bir gen mutasyonunun taşıyıcıları) prevalans daha yüksektir.
3
Eamonn R. Maher: Bizim lokal popülasyonumuz için
spesifik bir prevalans verisi yoktur. Ne var ki bireysel
popülasyonlarda PPGL’ye kalıtsal yatkınlığın prevalansı
açısından, kurucu mutasyonların (örneğin, von Hippel-Lindau
tümör supresöründeki “Kara Orman” mutasyonu, batı
Almanya’da yaygın olan ve yüksek bir PCC riskiyle ilişkili
olan E3 ubikitin protein ligaz (VHL) geni (p.Tyr98His)),
PPGL’nin spesifik kalıtsal biçimlerinin sıklığında coğrafi
varyasyonlara neden olabileceğini değerlendirmek önemlidir.
William F. Young: Katekolamin salgılayan tümörler
nadirdir; bir milyon insanda 2–8 vakalık bir yıllık insidansı
vardır. Ayakta tedavi edilen hastalardaki hipertansiyonun
ikincil nedenleri hakkındaki tarama çalışmalarına dayanarak,
PCC’nin prevalansı %0,1 ila %0,6 arasında tahmin
edilmektedir. Buna rağmen bu tümörlerden şüphelenmek ve
onları konfirme, lokalize ve rezekte etmek önemlidir, çünkü
(a) eşlik eden hipertansiyon, tümörün cerrahi olarak
alınmasıyla iyileştirilebilirdir, (b) ölümcül bir paroksizm riski
vardır, (c) tümörlerin en az %10’u kötü huyludur ve (d) yaklaşık %20’si familyaldır ve
tümörün probandda tespit edilmesi, diğer aile üyelerinde erken tanıya neden olabilir.
Bu nadir neoplazmalara dair vaka saptama testleri, prevalansın yüksek olduğu klinik
ortamlarda belirlenmiştir ve bunlar arasında şunlar vardır: hiperadrenerjik nöbetler (çarpıntı,
diyaforez, baş ağrısı, tremor, solgunluk nöbetleri); tedaviye dirençli hipertansiyon; PCC veya
paragangliomaya predispoze eden familyal bir sendrom (örneğin, multipl endokrin neoplazi
tip 2, nörofibromatoz tip 1, von Hippel Lindau sendromu veya süksinat dehidrojenaz
mutasyonları); ailede PCC geçmişi; tesadüfen keşfedilmiş böbreküstü bir kitle; anestezi,
ameliyat veya anjiyografiye presör yanıt; genç yaşta (< 20 yaş) başlayan hipertansiyon;
idiyopatik dilate kardiyomiyapati; ve gastrointestinal stromal tümörler veya pulmoner
kondromalar öyküsü.
4
Ronald R. de Krijger: 17 milyon nüfuslu Hollanda
popülasyonunda veya dünya çapında PPGL’nin prevalansını
bilmiyorum. Tahminlerime göre Hollanda’da yıllık PCC
insidansı 100.000’de 0,5–1,0’dir ve bunun yaklaşık onda
biri abdominal PGL içindir. Baş ve omuz PGL’si için yıllık
insidans muhtemelen 100.000’de 0,2–0,3 civarındadır. Belli
genlerde kurucu mutasyonları olan popülasyonlarda, yüksek
bir risk vardır. Süksinat dehidrojenaz kompleksi, altbirim D,
integral zor proteindeki (SDHD) kurucu mutasyonlar göz
önüne alındığında, Hollanda’da baş ve boyun PGL’si için
durum budur.
Plazma serbest ve üriner fraksiyone metanefrinler PPGL’yi taramada birinci basamak
testleri olarak kabul edilmektedirler. Bu testlerden birisinin daha üstün olduğunu
düşünüyor musunuz? Birinin yerine diğerinin kullanılması gereken spesifik durumlar var
mıdır?
Graeme Eisenhofer: Bugüne kadar plazma serbest ve üriner fraksiyone metanefrinlerin
tanısal performansını doğrudan kıyaslayan 4 çalışma olmuştur ve hepsi tutarlı bir şekilde,
plazmanın idrar testine kıyasla daha yüksek bir tanısal duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğuna
göstermişlerdir. Yine de tüm o çalışmaların kısıtlamaları vardı ve her bir test için rapor edilen
farklılıklar, katekolamin fazlalığına dair diğer testlerle kıyaslandığında göreceli olarak
küçüktü. Dolayısıyla aksi kanıtlanana dek, birinci basamak testi olarak her ikisi de uygundur.
Çocuklarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma testi idrar testinden daha uygundur.
Bazı araştırmalar aynı durumu yüksek PPGL riski altında olan popülasyonlar için de
önermişlerdir, fakat bu aslında referans aralıklarıyla ilgilidir. Tümörleri tespit etmek için
optimal tanısal duyarlılık açısından uygun olan yüksek kesim noktalarında, plazmanın tanısal
özgüllüğü idrar testininkinden daha yüksektir; dolayısıyla plazma testi, düşük riskli
popülasyonlarda da tercih edilebilir.
Test seçiminden daha önemli olan, ölçüm yöntemi ve her testte klinisyen ve laborantların
deneyim ve uzmanlıklarıdır. Örneğin sıvı kromatografisi–tandem kütle spektrometresiyle
(LC-MS/MS) ölçülen üriner metanefrinler, immünolojik testlerle elde edilen plazma
5
metanfrin ölçümlerine kıyasla (özellikle personel, hastaların kan alımı için doğru
hazırlanmasında deneyimli olmadığında) daha çok tercih edilirler.
Karel Pacak: Bizim NIH’deki, çok sayıda hastaya dayanan deneyimimiz, birinci
biyokimyasal test olarak plazma metanefrinlerinin idrar metanefrinlerine üstün olduğuna
göstermektedir. Bu tümörlerin, tümörün içinde serbest metanefrinlere doğru metabolize edilen
katekolaminler ürettiklerine ve bu serbest metanefrinlerin de sürekli olarak tümör dokusundan
dolaşıma salındığına dikkat edilmelidir. İdrardaki metanefrinlerin değerlendirilmesi,
(dekonjugasyonlarından sonra serbest olarak ölçülen) konjuge metanefrinlerin ölçümünü
içerir. Konjuge metanefrinler de farklı organlarda üretilir. Dolayısıyla bu tümörlerin
biyokimyasal
tanısında
plazma
serbest
metanefrinlerin
ölçümü,
idrar-konjuge
metanefrinlerden daha iyi bir tanısal belirteç sunar. Ne var ki bu durum pratik fayda açısından
henüz kanıtlanmamıştır.
William F. Young: Mayo Kliniğinde en güvenilir vaka tespiti stratejisi, fraksiyone
metanefrin ve katekolaminleri, 24 saatlik idrar alımında ölçmektir. Eğer klinik şüphe
yüksekse, plazma fraksiyone metanefrinler de ölçülmelidir. Bazı gruplar, plazma fraksiyone
metanefrinlerin PCC için bir birinci basamak testi olması gerektiğini savunmuşlardır; negatif
bir testin prediktif değeri son derece yüksektir ve erken preklinik hastalıkları olan ve yalnızca
dopamin salgılayan neoplazmaları olan hastalar hariç olmak üzere, normal bir plazma
fraksiyone metanefrin sonucu PCC’yi dışlar. Plazma testi ayrıca basitliği nedeniyle çekicidir.
Her ne kadar plazma fraksiyone metanefrinlerin ölçümü %96 ile %100’lük tanısal duyarlılığa
sahipse de, tanısal özgüllüğü %85 ila %89 arasında olacak şekilde suboptimaldir; tanısal
spesifiklik 60 yaşından büyük hastalarda %77’ye iner. Üçüncül bakım kliniğinde görülen ve
plazma fraksiyone metanefrin ölçümleri referans aralığının üstünde olan hipertansiyon
hastalarının %97’sinde PCC olmayacağı kestirilmiştir ve bu da, takip eden görüntülemeler ve
potansiyel olarak uygun olmayan ameliyatlar nedeniyle aşırı sağlık harcamalarına neden
olacaktır. Dolayısıyla plazma fraksiyone metanefrinler, bir birinci basamak testi olarak
tavsiye edilmek için gerekli tanısal özgüllüğe sahip değildir ve bu test, şüphe indeksinin
yüksek olduğu vakalara saklanmalıdır.
Plazma serbest veya üriner fraksiyone metanefrinlerin az veya bir miktar arttığı
durumlarda, potansiyel bir PPGL vakasının biyokimyasal tetkikinde hangi ilave testler
faydalıdır?
6
Graeme Eisenhofer: Sınırdaki test sonuçları için, takip testlerinin ilk tarama testiyle en
azından eşit tanısal duyarlılığa ve ideal olarak, ondan daha iyi tanısal özgüllüğe sahip olması
önemlidir. Dolayısıyla üriner fraksiyone metanefrinlerin sınırda yükseldiği durumlarda
plazma metanefrinlerinin ölçümleriyle takip etmek uygundur. Plazma normetanefrinlerin
sınırda yükseldiği durumlarda, (ilacın uygulanmasından önce ve üç saat sonra yapılan
normetanefrin ölçümleriyle) klonidin supresyon testi, gerçek pozitif sonuçları yanlış pozitifi
sonuçlardan ayırt etmek için doğru bir yöntem sunar.
Ne var ki genelde plazma metanefrinlerine dair çoğu yanlış pozitif sonuç basitçe, hastaların
yetersiz hazırlanışını yansıtır ve hastanın olabildiğince rahat olduğu sırtüstü dinlenmenin en
az yarım saat sonrasında kanın tekrar alınmasıyla kolayca çözüme kavuşturulur. İlk testlerden
altı veya daha fazla ay sonra, değerlerdeki daha ileri artışları ölçmek için tutunulan bekle ve
yeniden test et yaklaşımı, çözülmesi daha zor olan vakalara diğer bir yaklaşımı sunar.
Karel Pacak: Bu tümörlere sahip hastaların yaklaşık %20–%30’u tartışmalı değerler sunarlar
(örneğin, üst referans sınırının dört katından daha düşük plazma metanefrinleri için) ve
herhangi bir lokalizasyona başlamadan önce PPGL’nin varlığını teyit etmek veya elemek için
ilave bir test gereklidir. Plazma normetanefrin ölçümüyle birleştirilmiş klonidin supresyon
testi en iyisidir. Bu testin tanısal duyarlılığı %97, tanısal özgüllüğü %100’dür. Ne var ki bu
testin metanefrinden başka bir şey salgılamayan tümörlerde kullanılamayacağına dikkat etmek
önemlidir. Fakat metanefrinin %99’u böbreküstü bezinden elde edildiği için, epinefrin üreten
bu tümörlerin tanısı ve lokalizasyonu genelde zorlu bir görev değildir. Ayrıca pek çok
hastada, yüksek metanefrin konsantrasyonlarının, (antihipertansifler de dâhil) çeşitli
ilaçlardan kaynaklanabileceğini de eklemeliyim; dolayısıyla ilk olarak, herhangi bir ilacın
biyokimyasal sonuçlara interferansı değerlendirilmelidir.
William F. Young: Bu sorunun cevabı klinik duruma bağlıdır. Eğer klinik durum, tesadüfen
keşfedilmiş iki santimetrelik vasküler bir böbreküstü kitleyse, fraksiyone metanefrin ve
katekolamin ölçümleri normal olsa bile PCC’den şüphe edilmelidir. Erken evrelerinde tüm
PPGL’ler “prebiyokimyasal”dır. Öte yandan klinik durum belirgin paroksizmleri olan bir
hastaysa, paroksizmlerden bir PCC sorumluysa, fraksiyone metanefrin ve katekolaminlerdeki
artış da benzer şekilde etkili olmalıdır; bu klinik ortamda fraksiyone metanefrin ve
katekolaminlerdeki minimal artışlar PCC ile tutarlı değildir.
Enstitünüzde PPGL’yi lokalize etmek için hangi görüntüleme metotları kullanılmaktadır?
7
Graeme Eisenhofer: Çoğu merkezde olduğu gibi Dresden’de biz ilk lokalizasyon için esas
olarak bilgisayarlı tomografiyi (BT) kullanıyoruz ve gerekirse MRI da mevcut. Çoğu vakada
123
I-metaiyodobenzilguanidin (MIBG) sintigrafisi de kullanıyoruz, fakat ilaveten
18
F-
florodeoksiglikoz (FDG) ve pozitron emisyon tomografisi (PET)/CT için
68
Ga-DOTATATE
kullanma imkanımız da var.
Karel Pacak: Anatomik görüntüleme çalışmaları (ister BT ister MRI) PPGL’nin yerini ilk
belirleme çalışmalarında kullanılırlar. Anatomik görüntüleme çalışmalarını kullanmayı
fonksiyonel görüntülemeye tercih etmenin sebebi, cerrahi prosedürlerin, tümörün iyi bir
anatomik lokalizasyonu olmadan nadiren gerçekleştirilmeleridir. NIH’de biz BT’yi MRI’ya
tercih ediyoruz. Ne var ki hamile kadınlarda, çocuklarda ve kontrast boyalarına alerjisi
olanlarda ve radyasyona maruz kalmanın minimize edilmesi gereken durumlarda MRI
kullanılmalıdır. Tüm bu tümörler o bölgede yer aldığı için ilk olarak karna BT
uygulanmalıdır. FDG PET,
18
F-florodopamin veya
18
F-florodopa PET veya
123
I-MIBG
sintigrafisinin de dâhil olduğu fonksiyonel görüntüleme çalışmaları bu tümörlerin
lokalizasyonunda, çok sayıda sebepten ötürü kullanılmaktadır. İlk olarak, örneğin
18
F-
florodopamin PET ve
123
I-MIBG sintigrafisi, tümöre dair biyokimyasal bir kanıtı olan
hastalardaki bir tümörü neredeyse %100’lük tanısal özgüllükle onaylayan, PPGL’ye spesifik
görüntüleme metotlarıdır. İkinci olarak, bu tümörlerin (onların metastatik lezyonları da dâhil)
değerlendirilmesinde çok değerli olan, genotipe spesifik bir görüntüleme fenotipi vardır.
Dolayısıyla SDHB ile ilişkili PPGL’lerde, FDG PET en hassas olandır. Kafa ve boyun
PPGL’lerinde
18
F-florodopa PET kullanılmalıdır ve genel olarak primer veya metastatik
tümörler için (örneğin, bu tümörlerin genetiği bilinmediğinde),
18
F-florodopamin tercih edilen
fonksiyonel görüntüleme metodudur. Gelecekte tümöre spesifik fonksiyonel görüntüleme
metotlarına maliyet açısından uygun bir yaklaşımın, daha ileri seviyede tesis edilmesi
gerekmektedir (özellikle, metastatik PPGL’lerin değerlendirilmesinde
18
F-florodopanın rolü
ve fonksiyonel görüntülemenin, MYC’yle ilişkili faktör X ( MAX) ve transmembran protein
127 (TMEM127) ile ilişkilendirilmiş yeni keşfedilen PPGL’lerde kullanımının rolü).
Eamonn R. Maher: Bizim, yüksek genetik riskli bireylerde PPGL tespit etmek için standart
görüntüleme metodumuz MRI taramasıdır. MRI tarafından tespit edilen ve daha ileri
araştırmaları gerektiren anormallikler için BT taraması veya MIBG uygulanabilir.
8
William F. Young: Lokalizasyon çalışmaları, biyokimyasal çalışmalar katekolamin
salgılayan bir tümörün tanısını onaylamadan başlatılmamalıdır. Böbreküstü bezlerin ve karnın
BT veya MRI ile bilgisayar destekli görüntülenmesi ilk lokalizasyon testi olmalıdır. Bu
tümörlerin yaklaşık %85’i böbreküstü bezlerinde bulunur ve %95’i karın ve pelviste bulunur.
Katekolamin salgılayan paragangliomaların en yaygın lokasyonlarının arasında (prevalans
sırasıyla), süperior abdominal paraaortik bölge, inferior abdominal paraaortik bölge, mesane,
göğüs kafesi, kafa tabanı ve boyun ve pelvis vardır.
Karın ve pelvisin kontrastlı BT’si bizim ilk lokalizasyon testimizdir. Eğer bu çalışmayla bir
PPGL tespit edilmezse, klinisyen tanısı yeniden değerlendirmelidir. Örneğin, klinisyen
trisiklik antidepresanlı bir tedaviyi (en yaygın yanlış pozitif biyokimyasal test sebebi) gözden
kaçırmış mıdır? Biyokimyasal tanı sağlamsa ve karnın ve pelvisin BT’si negatifse, tanısal
duyarlılığı yaklaşık %80 ve tanısal özgüllüğü %99 olan
123
I-MIBG sintigrafisiyle devam
ederiz. Kullanılabilecek fakat nadiren gerek duyulan diğer lokalizasyon prosedürlerinin
arasında göğsün, boynun ve kafa tabanının bilgisayar yardımlı görüntülenmesi vardır.
Semptomatik PCC veya paragangliomanın ortalama boyutu 4,5 cm’dir; onları bulmak zor
değildir.
İyi ve kötü huylu PPGL’leri ayırt etmek için etkili yöntemler var mıdır?
Graeme Eisenhofer: Şu anda iyi ve kötü huylu PPGL’leri ayırt edecek güvenilir bir histo-
patolojik yöntem yoktur. Maligniteyi teşhis etmek için kabul edilen tek yöntem hala,
metastatik lezyonların gösterilmesidir; ne var ki bu, metastazların yokluğunun iyi huylu bir
sınıflandırmayı gösterdiği anlamına gelmez. Çünkü böylesi lezyonlar genelde cerrahi
rezeksiyondan ancak yıllar sonra belirgin hale gelirler. Dolayısıyla maligniteyi öngörmenin
güvenilir bir yöntemi olana kadar hiçbir PPGL iyi huylu olarak sınıflandırılmamalıdır.
Kötü huylu PPGL’lerin belirlenmesinde yukarıda bahsedilen eksikliklere rağmen, metastatik
hastalık için çok sayıda risk faktörü vardır. Ekstraadrenal bir lokasyonu olan tümörlerin
malignite riski, böbreküstü bir lokasyonu olanlara kıyasla 3,4 kat daha fazladır. Büyük boyut
da bir risk faktörüdür ve ekstraadrenal lokasyonla birlikte, SDHB geninin mutasyonlarıyla
ilişkili yüksek malignite riskini teşkil eder.
Yüksek plazma serbest metoksitiramin konsantrasyonları da (dopaminin metaboliti),
metastatik PPGL’lerin umut veren yeni bir biyobelirteci olmaya adaydır, çünkü yakın tarihli
kanıtlar, LC-MS/MS tarafından doğru bir şekilde belirlendiklerinde bu ölçümlerin, metastatik
9
hastalıklı hastaların %80’inden fazlasını, %90’lık tanısal özgüllükle tespit ettiğini öne
sürmektedir.
Karel Pacak: Şu anda, histopatalojik incelemeler de dâhil olmak üzere, iyi ve kötü huylu
PPGL’leri ayırt etmek için etkili bir yöntem yoktur. Karboksipeptidaz E umut vaat eden bir
belirteçtir fakat rolü geniş bir PPGL serisiyle ortaya konmalıdır ve yalnızca bazı PPGL’lerde
yardımcı olabilir (örneğin, SDH’yle ilişkili PPGL’lerde). Ne var ki geçmiş ve yakın tarihli
gözlemler ve geniş klinik çalışmalara bakarsak, SDHB’yle ilişkili PPGL’ler, boyutu 5 cm’den
büyük tümörler ve yüksek plazma metoksitiraminleri olan hastaların, metastatik hastalık
geliştirme risklerinin çok daha fazla olduğu barizdir.
Eamonn R. Maher: Uzak metastazların yokluğunda, germ hattı SDHB mutasyonlarının
varlığı, malignitenin ön riskini kayda değer bir biçimde artırır, fakat bireysel bir PPGL’nin iyi
veya kötü huylu olduğunu kesin bir şekilde söyleyemez. Yukarıda Dr. Eisenhofer’in belirttiği
üzere, plazma metoksitiramin, metastatik yayılımının olasılığının faydalı bir prediktörü
olabilir.
William F. Young: Katekolamin salgılayan iyi ve kötü huylu tümörleri ayırt etmek klinik,
biyokimyasal ve histopatolojik karakteristikler nedeniyle zordur. Kötü huylu PPGL tanısı, bu
tümörü, normalde kromafin dokusu içermeyen yerlerde bulmayı gerektirir (örneğin, karaciğer,
kemik, akciğer, omentum veya lenf düğümlerinde). Multipl endokrin neoplazi tip 2 veya von
Hippel Lindau sendromlu hastalarda malignite nadirdir, fakat SDHB’deki mutasyonların
neden olduğu familyal paragangliomalı hastalarda yaygındır. SDHB mutasyonlu hastaların
kötü huylu hastalığı ve nonparaganglioma neoplazmalarını (örneğin, renal hücreli karsinom)
geliştirmeleri daha olasıdır. Kötü huylu PCC’li hastalar için 5 yıllık sağkalım oranı < %50
olsa da, prognoz değişiklik gösterir; hastaların yaklaşık %50’si hastalığın ağrısız biçimine
sahiptirler ve beklenen yaşam süreleri 20 yıldan fazladır. Kalan %50’siyse hızla ilerleyen
hastalığa sahiptirler ve ölüm, tanıdan 1–3 yıl sonra gerçekleşir.
Ronald R. de Krijger: Bu zor bir konudur. Kısa cevap hala, hayırdır. Çevreleyen yapılarda
radyoloji ve nükleer görüntülemeyle veya ameliyatta tespit edilen bariz metastaz veya iç
büyüme varsa, özellikle bu bulgular histolojik sonuçlarla destekleniyorsa, güvenle malignite
tanısı konulabilir. Fakat durum nadiren böyledir. PPGL’lerin büyük çoğunluğu bir organda
tek bir lezyon olarak ve hastalığa dair başka herhangi bir kanıt olmadan ortaya çıkarlar. Genel
endokrin tümörlerinin gelecekteki davranışlarını belirlemede histolojik kriterlerin pek yararlı
10
olmadığı gösterilmiştir. Benzer şekilde proliferatif fraksiyonun belirlenmesinde MIB-1
etiketlemesi, metastaze olmayan PCC ve PGL’leri olanlardan, yeterli derecede iyi ayırt
edememiştir. PASS (Böbreküstü Bezinin Feokromositoma Ölçeklenmiş Skoru) 2002 yılında
önerilmiş, fakat daha sonra yüksek intraobserver varyasyonu ile problemi olduğu
gösterilmiştir. Şu ana dek yeterli tanısal duyarlılığı ve özgüllüğü olan hiçbir
immünohistokimyasal ve moleküler belirteç öne sürülmemiştir.
PPGL tanısı konmuş bir bireyin tedavi seçenekleri nelerdir?
Graeme Eisenhofer: Uygun preoperatif hazırlığın ardından cerrahi rezeksiyon çoğu hasta
için etkili bir tedavi sunar, fakat hastaların dörtte birinde, takip eden rekürent veya metastatik
hastalık gerçekleşebilir. Dolayısıyla ameliyat sonrası periyodik tarama tüm hastalar için
gereklidir.
Metastatik hastalığı olan hastaları iyileştirmek için şu anda bir tedavi yoktur.
131
I-MIBG’yle
radyoterapi en yaygın olarak kullanılır, fakat hastalarda bazen etkilidir. Daha pek çok palyatif
veya deneysel tedavi seçeneği vardır. Şu ana dek hiçbirinin etkinliği gösterilememiştir.
Kombinasyon veya PPGL genetik alttiplerine göre spesifik yolakları hedef alan
kişiselleştirilmiş tedaviler en fazla umut vaat edenlerdir.
Karel Pacak: Uygulanabilir olması halinde cerrahi yaklaşım tüm hastalar için ilk seçenektir.
Metastatik hastalıklı hastalar için seçenekler kısıtlıdır. Eğer hastaların yavaşça ilerleyen fakat
kapsamlı olan hastalığı varsa ve
123
I-MIBG sintigrafisinde pozitiflerse,
131
I-MIBG kullanarak
radyoterapi genelde tavsiye edilir. Hızla ilerleyen hastalığı olan hastalarda siklofosfamid,
vinkristin ve dakarbazin (CVD) kemoterapisi genelde kullanılır. Ne var ki çoğu hastada, ne
131
I-MIBG ne de CVD kemoterapisi iyileşmeye neden olmaz (nadiren, iyileşen bazı hastalar
rapor edilmiştir) ve hastaların yalnızca üçte biri yanıt verir. Yine de yeni sonuçlar, SDHB’yle
ilişkili metastatik PPGL’lerin yaklaşık %70–%80’inin CVD kemoterapisine yanıt verdiğini
göstermektedir. SDHB’yle ilişkili metastatik PPGL’ler için Sunitinib veya Affinitor
kullanımını önermiyorum; bizim deneyimlerimize göre bu hastalar bu kemoterapötiklere bir
yanıt vermedi. Kombine mTOR1 ve 2 (rapamisin 1 ve 2’nin memeli hedeflenmesi)
inhibitörleri, hipoksiya-indüklenebilir faktör (HIF), ısı şok proteini 90 (HSP90), AKT ve diğer
inhibitörlerin (veya onların kombinasyonlarının) yakın gelecekte bu hastaları nispeten
başarıyla tedavi etmeleri son derece olasıdır.
11
William F. Young: PCC ve PGL için tercih edilen tedavi yöntemii, tam cerrahi
rezeksiyondur. Cerrahi sağkalım oranları %98 ila %100’dür ve endokrinoloğun-endokrin
cerrahının-anesteziyolog ekibinin becerisine büyük oranda bağlıdır. Ameliyatı takip eden en
olumsuz gelişme, uzun süreli hipertansiyondur. Başarılı bir tedavi için dikkatli preoperatif
farmakolojik hazırlık hayati önem taşımaktadır. Katekolamin salgılayan çoğu tümör iyi
huyludur ve tamamen eksize edilebilirler. Tümörün eksizyonu sıklıkla hipertansiyonu
iyileştirir.
PPGL’nin tanısında/yönetilmesinde genetik testler hangi rolü oynamalıdır? PPGL’li tüm
hastaların geniş genetik testlere tabi tutulmalarını önerir misiniz?
Graeme Eisenhofer: Genetik testler şimdiden PPGL’li hastaların tanı ve yönetilmesinde
kayda değer bir etki göstermektedir. Belirlenmiş mutasyonları olan böylesi hasta ve aile
üyeleri, PPGL için periyodik olarak taranması gereken önemli grupları temsil etmektedirler ve
spesifik test kararı, test yorumu ve (diğer belirtilerle birlikte) hastalığın yönetimi bu
bireylerde, etkilenen genlere göre bireyselleştirilmelidir.
Örnek olarak, SDHB geninin mutasyonlarına sahip hastaların periyodik biyokimyasal
testlerine, plazma metoksitiraminin ölçümleri dâhil edilmeli ve testin yorumu bu analite ve
normetanefrine odaklanamlıdır. Bu hastalardaki yüksek malignite riski, tümörlerin
küçüklerken erken tespiti ve rezeksiyonunun malignite riskini ve oranlarını azaltacağı
beklentisiyle, dikkatli bir yönetim gerektirir.
Genetiğin önemine rağmen, tümör yatkınlığı genlerinin panellerini doğru bir şekilde test
etmek için daha az pahalı yöntemler kullanıma girene kadar yaygın testi önermiyorum. Bu
esnada genetik testlerin, aile öyküsü veya klinik sunumu, o genler için bir mutasyon riskiyle
uyumlu olan seçilmiş hastalardaki spesifik genlere uygulanması uygundur.
Karel Pacak: Yukarıda da tarif ettiğim üzere genetik testler her hastanın doğru tanılanması,
yönetilmesi ve terapötik seçenekleri için son derece önemlidir. Gene özgü biyokimyasal ve
görüntüleme fenotipleri hâlihazırda oldukça iyi tarif edilmişlerdir. Gene özgü terapötik
fenotiplerin yakın bir gelecekte sunulması olasıdır. Ne var ki bu, her hastayı genetik testlere
tabi tutmayı haklı göstermez. Ailesinde PPGL geçmişi olmayan, epinefrin salgılayan çok
küçük bir PCC’si olan ve 50 veya daha büyük yaşta olan hastaların muhtemelen sporadik
tümörleri vardır ve en azından ilk aşamada genetik teste ihtiyaç duymazlar. Herhangi spesifik
bir genetik test, aile öyküsünün varlığı, biyokimyasal fenotip, tümörün lokasyonu, metastatik
12
hastalığın varlığı veya multipüsite ve ilk tanıdaki yaşla yönlendirilmelidir. Yüksek girdi çıktılı
yöntemleri kullanarak genetik testlerin daha az pahalı hale gelmesiyle, genetik testlerin tüm
hastalara önerilme ihtimali yüksektir.
Eamonn R. Maher: Gelecekte tüm PPGL hastalarına, daha ileri primer tümörlere veya
maligniteye dair risk hakkında bilgilendirilmek için (kendilerini veya aile yakınlarınıa)
genetik tanılar önerileceğini düşünüyorum. Geçtiğimiz birkaç yılda PPGL genlerinin artan
sayısı ve konvansiyonel (Sanger) dizilemeyle gen test etmenin yüksek maliyeti, evrensel
testlerden hedefli testlere doğru bir değişime yol açmıştır. Ne var ki, her ne kadar klinik
özelliklerin değerlendirilmesi (aile öyküsü , tanı yaşı, tümör lokasyonu) ve
immünohistokimya [örneğin, SDHB, süksinat dehidrogenaz kompleksi, altbirim A,
flavoproteion (Fp) (SDHA)] daha düşük maliyetli hedeflemeler sunabiliyorsa da, germ hattı
mutasyonlarını taşıyan tüm hastaları tespit etmek için evrensel testlerin gerekli olduğuna
inanıyorum. Yüksek girdi çıktılı ikinci nesil dizileme teknolojilerinin ortaya çıkışı, çoklu
genlerin ucuza test edilmesine olanak tanıyor ve biz, 9 PPGL geninin aynı anda dizileyen ve
böylece, tek bir geni konvansiyonel genetik testlerle analiz etmenin yaklaşık maliyetiyle,
kapsamlı ve daha hızlı bir genetik test sunan bir PPGL gen paneli testi geliştirdik. Bu ve
benzeri genetik test stratejilerinin kullanıma girmesinin, genetik testlerin yayılmasına neden
olacağını öngörüyorum.
William F. Young: Bir hasta şunlardan bir veya daha fazlasına sahipse genetik test
değerlendirilmelidir: (a) PGL; (b) iki taraflı böbreküstü PCC; (c) tek taraflı böbreküstü PCC
ve ailede PCC/PGL öyküsü; (d) erken yaşta (< 45 yaş) başlayan tek taraflı böbreküstü PCC;
veya (e) ilişkili sendromik bozukluklardan birine işaret eden diğer klinik bulgular.
Klinisyenler, klinik olarak onaylanmış moleküler genetik tanı laboratuvarlarının bir listesini
elde edebilirler (www.genetests.org). Genetik testlerinin kayda değer maliyeti dikkate
alındığında, her hastanın klinik senaryosunu temel alan aşamalı bir yaklaşım akıllıcadır.
Ailedeki PCC/PGL geçmişine dayanılarak hastalık için risk altında olduğu bilinen
asemptomatik bir şahıs, yalnızca etkilenmiş bir aile üyesi bilinen bir mutasyona sahipse
genetik teste tabi tutulmalıdır. Genetik test karışık olabilir; bir aile bireyini test etmenin
akraba bireyler üzerinde etkileri vardır. Ailelerin genetik test sonuçlarının etkilerini
anlamalarına yardımcı olmak için, risk altındaki bireylerin teste tabi tutulmasını koordine
etmek için ve ailelerin test sürecinin öncesinde, esnasında ve sonrasında ortaya çıkabilecek
13
psikososyal sorunları aşmalarına yardımcı olmak için genetik danışmanlık tavsiye
edilmektedir. Eğer bir hastadaki mutasyon testi pozitifse, birinci dereceden akrabalara
(hastanın ebeveyn, kardeş ve çocuklarına) genetik test önerilmelidir.
İlaveten, PPGL’lerin bazı genetik nedenleri henüz belirlenmediği için PCC ve PGL’li
hastaların birini dereceden tüm akrabaları biyokimyasal teste (örneğin, fraksiyone metanefrin
veya katekolaminler için 24 saat idrar) tabi tutulmalıdır.
Ronald R. de Krijger: PPGL’lerdeki germ hattı mutasyonları ve diğer germ hattı
anormalliklerinin şu anki birikmiş oranı %30 ila %40’tır. Bu, PPGL’li tüm bireylere genetik
test önermeye yetecek kadar yüksektir. Bu test tercihen, ileri klinik tablo (tümörün lokasyonu,
başka lezyonların yokluğu), biyokimyasal bir profil ve eğer tümör dokusu mevcutsa SDHB
(ve SDHA) için immünohistokimyasal bir testi temel alınarak aşamalı bir biçimde
gerçekleştirilmelidir. Bir germ hattı genetik anormalliğinin belirlenmesi, indeks hastanın
gelecekteki takibini yönlendirecek ve aile üyelerinin ileri taramalarına olanak tanıyacaktır.
PPGL için ilave yatkınlık genlerinin belirlenmesini bekliyor musunuz?
Graeme Eisenhofer: Hiç şüphesiz başka PPGL yatkınlık genleri belirlenecektir. Ben ayrıca,
PPGL’li tüm hastalardaki tümör yatkınlığı genlerinin tamamı için de etkili ve doğru testler
önermenin, teknik ve ekonomik olarak uygulanabilir olacağı günlerin gelmesini bekliyorum.
Karel Pacak: Evet, bekliyorum, özellikle malignant/metastatik veya multipl PGPGL’lerin
patogenezine dahil olabilecek genlerin.
Eamonn R. Maher: Evet bekliyorum. Familyal vakaların (%30’a kadar) ve multipl tümör
vakalarının, bilinen kalıtsal PPGL genlerinde bir germ hattı tespit edemediğimiz kayda değer
bir kısmı vardır. Her ne kadar bu vakaların bir kısmının nihayetinde, şu anda bilinen bir
gende, standart mutasyon tespit yöntemleriyle tespit edilemeyecek bir mutasyona sahip
olduklarının ortaya çıkacak olması mümkünse de, önümüzdeki birkaç yıl içinde yeni,
kalıtılmış PPGL genlerinin belirleneceğinden ciddi bir şekilde şüpheleniyorum.
William F. Young: Evet. Mayo Kliniğinde, şu anda bilinen yatkınlık genlerinin hiçbirinde
germ hattı mutasyonuna sahip olmayan familyal PCC ve PGL’li ailelerimiz vardır.
Ronald R. de Krijger: Şu ana kadar belirlenen genlerin sayısı ve yakın zamanda 2 yeni
yatkınlık geninin belirlendiği düşünüldüğünde, ilave genlerin de bulunmasını bekliyorum.
Bilinen genlerde hiçbir anormallik yokmuş gibi gözüken familyal vakalar hala mevcuttur.
14
Dolayısıyla diğer genler için (potansiyel olarak, bilinen genlerin bir rol oynadığı yolaklarda)
yer varmış gibi gözüküyor.
Dostları ilə paylaş: |