Hlavný histokompatibilný systéM = hhs (mhc = major histocompatibility complex)



Yüklə 85,49 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix17.01.2018
ölçüsü85,49 Kb.
#21498


HLAVNÝ HISTOKOMPATIBILNÝ SYSTÉM = HHS

(MHC = major histocompatibility complex)

- HHS = MHC (major histocompatibility complex) je skupina

génov, ktorých produktami sú membránové glykoproteíny

(MHC molekuly I. a II. triedy) charakteristické a jedinečné

pre každé indivídum (rozpoznávacie glykoproteíny =

sebaznaky, vlastné antigény).

- HHS sa niekedy označuje ako “silný” a ostatné ako “slabé”.

*

Pr.: ak medzi darcom a príjemcom sú rozdiely v Ag HHS,



potom je odvrhnutie transplantátu podstatne rýchlejšie a

navodenie imunologickej tolerancie ťažie než v prípade, keď

Ag HHS sú zhodné a rozdiely sú len v ostatných HS.



HISTOKOMPATIBILNÝ SYSTÉM

histokompatibilné systémy sa nachádzajú u všetkých



živočíšnych druhov.

počet týchto systémov je pri každom druhu veľký. Pri



vyšších stavovcoch je väčší ako 30.

jeden z nich má však vždy dominantné postavenie a volá



sa hlavný histokompatibilný systém = HHS

človek – systém HLA



myši – H-2

potkany – RT1



kurčatá – B

psy – DLA



morčatá – GPLA

králiky – RLA




HLA – human leukocyte antigens

HLA molekuly sú dôležitými zložkami imunitného systému 

(IS).

Tieto extrémne polymorfné proteíny sú exprimované na  



povrchovej membráne APC buniek, prostredníctvom 

ktorých  vystavujú antigénne fragmenty. Vystavené 

peptidové fragmenty antigénu sú potom detegované TCR 

receptormi na lymfocytoch, čo vedie k aktivácii IS voči 

ďalším antigénom rovnakého typu. Nakoľko variácia Ag je 

neobmedzená, preto musí byť štruktúra HLA proteínov 

veľmi variabilná.



MHC

Nezlúčivosť biologických jedincov je biologickým zákonom,

ktorý takmer nepozná výnimky. Jedinou výnimkou sú

monozygotné, jednovaječné dvojčatá. Molekuly I. tr. sa dajú

dokázať už pri najjednoduchších životných formách a sú

prítomné na povrchu takmer všetkých bb. zložitých

organizmov (s výnimkou erytrocytov cicavcov). Molekuly I. tr.

majú vo svojich membránach zabudované už jednobb.

organizmy; pomáhajú im poznávať totožné jedince svojho

druhu a odlišovať ich od cudzích jedincov.

Pr.: koral

Bothryllus primigenus

sa združuje pri tvorbe kolónií

len s blízko príbuznými jedincami, ktorí s nimi zdieľajú aspoň

jednu z niekoľkých príslušných molekúl. K jedincom z iného

atolu sa chová nepriateľsky, nielenže s nimi nesplýva, ale sa

dokonca od nich oddeľuje demarkačnou líniou mŕtveho

tkaniva.



Funkcie MHC molekúl

základný význam: zúčastňujú sa na prezentácii cudzieho,



spracovaného Ag a na bunkových interakciách pri imunitných 

odpovediach

kontrola zdravia zložitého jedinca, obranné reakcie 



chrániace pred množením Ag, hlavne vírusov

transplantačné reakcie



signalizačná funkcia – bb. dokážu zachytiť svojimi 

molekulami „signál“ informujúci o prítomnosti poškodeného 

alebo pozmeneného bb. povrchu. Tento mechanizmus môže 

v určitom rozsahu brániť v rozvoji maligných bb.

chrániť jedinca pred splynutím s cudzím jedincom (len 



u nižších foriem organizmov) 


MHC

Väčšinu úloh pri kontrole MHC molekúl u vyšších živočíchov

prevzal lymfocytový systém. B – Ly tvoria Ab schopné

opsonizovať chybné bunky pre fagocyty, alebo navodiť ich

likvidáciu pomocou C a zabíjačských K buniek. Najvyššiu

špecializáciu dosiahli T bb., ktoré sú schopné svojimi

molekulami a receptormi rozpoznať aj najmenšie chyby

v povrchovom usporiadaní ostatných bb. organizmu.

Pr.: stupeň reaktivity T buniek voči cudzím bunkám je oveľa

väčší než B lymfocytov. Proti bb. s cudzími MHC molekulami

začína okamžite reagovať približne 5% všetkých T

lymfocytov, kdežto protilátková odpoveď voči cudziemu Ag je

oveľa menšia (zo začiatku reaguje len 1 z 10 000 B – Ly).



MHC

Z chemického hľadiska sú HLA glykoproteínové komplexy

(90% proteínov a 10% sacharidov). Špecifickosť Ag je

určená


primárnou

štruktúrou

peptidových

reťazcov.

Sacharidová časť – kyselina sialová, galaktóza, glukozamín,

manóza a fruktóza; neobsahuje glukózu.

Štruktúra molekúl I. a II. triedy:

-

zakotvenie



v

bb.


membráne

=

transmembránové



glykoproteíny s naviazaným antigénnym peptidom

-

obsah a radenie jednotlivých AK a ďalších zložiek





MHC I

MHC II


MHC

Molekula I. tr.: je zložená z jedného ťažkého reťazca

zahŕňajúceho 3 domény (

α1, α2, α3). α1, α2 sú premenlivé

a funkčne významnejšie a zodpovedné aj za prípadnú

imunogénnosť.

Ľahký

reťazec

tvorí


jedna

doména

β2



mikroglobulínu. V

α doménach sú aj sacharidové determinanty,

ktoré sa spolu podieľajú na funkčných vlastnostiach molekuly.

Molekula II. tr. je zložená z 2 nekovalentne viazaných

polypeptidových

α β reťazca.

Podľa súčasnej predstavy sa HLA Ag voľne pohybujú v kvapalnej

fáze bunkovej membrány. Keď sa pridá zodpovedajúca protilátka,

Ag vytvárajú zhluky (identifikovateľné napr. fluorescenčným

označením protilátok), prípadne agregujú na jednom konci bunky

do útvaru podobnému čiapke (capping).



CAPPING 


MHC

MHC je skupina, génov, ktoré sa nachádzajú sa na 6. ľudskom

chromozóme, alebo u myší na 17. chromozómeTieto gény

kódujú MHC molekuly I. a II. triedy. MHC je najpolymorfnejšie

zoskupenie génov v ľudskom genóme, má veľké množstvo alel na

niekoľkých odlišných miestach. Pretože polymorfizmus sa

obyčajne deteguje použitím protilátok, alebo pomocou špecifických

T

buniek,


MHC

proteíny


sa

často


nazývajú

hlavnými


histokompatibilnými antigénmi. Sú to molekuly proteínovej povahy

a majú veľmi dôležitú funkciu pri predkladaní cudzích antigénov.

Ich expresia je regulovaná cytokínmi, hlavne interferónom γ,

uvoľneným počas imunitnej odpovede. MHC molekuly I.tr.

prezentujú peptidy, fragmenty antigénov vznikajúcich v cytosóle

(endogénny pôvod) CD8+ T

C

bunkám. MHC molekuly II.tr.



prezentujú peptidy, fragmenty exogénneho pôvodu CD4+ T

H

bunkám. Vedľajšie histokompatibilné antigény (minor H



antigens)

peptidy



polymorfných

celulárnych

proteínov

viazaných na MHC molekuly, ktoré môžu byť príčinou odvrhnutia

štepu, keď sú rozpoznané T bunkami.



Len APC sú schopné exprimovať na svojich membránach obe

triedy molekúl MHC.

3 typy APC: DC, MØ, B – Ly; každý typ je špecializovaný na

spracovanie a prezentovanie Ag rôzneho pôvodu T bunkám.

DC – prezentujú vírusové Ag

MØ – prezentujú mikrobiálne a korpuskulárne Ag

B – Ly – prezentujú solubilné Ag (bakteriálne toxíny)

Spracovanie Ag – „antigen processing“ je modifikácia

natívneho proteínu za vzniku peptidov, fragmentov.



Prezentácia Ag je vystavenie peptidov na povrch bunky

pomocou MHC molekúl.





R

o

z



p

Rozpoznanie Ag B bunkou sa uskutočňuje priamou väzbou Ig na intaktný Ag.

TCR rozpoznáva Ag vo forme Ag-peptidu naviazaného na MHC molekule



Význam systému H-2 u myší:

H – 2 systém – najlepšie preštudovaný MHC u vyšších stavovcov.

H-2 je zložitý génový komplex (4000 kbp) na 17. chromozóme,

ktorý zasahuje rozhodujúcim spôsobom do imunitných, ale aj iných

biologických procesov.

H-2 komplex sa skladá zo 6 oblastíK, I, S, D, Qa, T1a.

Oblasť I sa ďalej rozdeľuje na 2 lokusy I-A, I-E. Na okrajoch

úseku chromozómu kódujúceho H-2 systém sú lokusy H-2K

(bližšie k centromére) a H-2D. Na každom z týchto lokusov sa

striedajú (alternujú) početné alely, ktoré kódujú jednotlivé MHC

molekuly. MHC-antigény delíme podľa štruktúry a funkcie do 2

skupín:


MHC I.tr. – sa nachádzajú na všetkých jadrových bunkách 

„sebaznaky = OP“. Môžeme ich sérologicky stanoviť (SD –

sérom detegovateľné) pomocou protilátok.

MHC II.tr. – na povrchu B - Ly, DC, MØ, epitelových bb. týmusu,

spermatozoí. Sú lymfocytmi detegovateľné (LD).




H-2 komplex popri sérom detegovateľných antigénoch obsahuje

aj gény pre LD antigény (lymfocytmi detegovateľné).



Molekuly II. tr. (LD Ag) boli objavené na základe pozorovania v

zmiešaných kultúrach alogénnych lymfocytov, ktoré mali

totožné Ag H-2K a H-2D.

Bolo pozorované zväčšenie buniekvznik blastovzvýšená

rýchlosť syntézy DNA a bunkové delenie.

Ukázalo sa, že za túto reakciu (MLR = mixed lymphocyte

reaction / MLC = mixed lymphocyte culture) sú zodpovedné

sérologicky

nedefinovateľné

rozdiely


v

povrchových

determinatoch lymfocytov z 2 geneticky rozdielnych indivíduí.



Z hľadiska vyvolania tvorby protilátok, antigény H-2K, H-2D

(molekuly I. tr.) patria medzi najsilnejšie Ag. U odlišných jedincov

sa prejavujú ako silné transplantačné Ag (prispievajú k

odvrhnutiu transplantátu), významnú úlohu však zohrávajú aj vo

vnútri organizmu. Protilátky proti nim boli prvé, ktoré sa zistili v

sérach zvierat s transplantovaným kožným štepom. Preto sa tieto

Ag nazývajú klasické transplantačné Ag. Lymfoidné bb. myši

obsahujú veľa Ag H-2; pečeň, pľúca a obličky ich majú menej,

mozog a kostrové svaly veľmi málo. Ag H-2K / 2D sú

transmembránové glykoproteíny. Ich sérologická špecifickosť

spočíva v rozdielnosti sekvencií AK. Antigény lokusov K a D



prispievajú k odvrhnutiu transplantátu.


Medzi okrajovými K a D oblasťami H-2 systému sa nachádzajú a

S oblasti, ktoré majú významný vzťah k imunologickej reaktivite

organizmu. V oblasti I sú gény Ir (immune response), ktoré

zodpovedné za rozdiely v schopnosti jedincov imunologicky



reagovať na určité antigénne podnety.

1/ kontrolujú schopnosť jedinca odpovedať na množstvo Ag,

2/ kontrolujú špecifickú interakciu buniek T a B pri imunitnej

odpovedi. V mnohých prípadoch nestačí samotný Ag stimulovať B

bb. k tvorbe Ab, ale na to je potrebná aj spolupráca T bb. a

makrofágov.



Imunitná oblasť kóduje molekuly II. tr., ktoré podnecujú

v cudzom príjemcovi proliferáciu a diferenciáciu Ly;

v organizme rozhodujú o stupni a povahe imunitnej reaktivity.

S oblasť – gény kontrolujúce syntézu zložiek komplementu a

Slp (sex-limited protein) – u inbredných myší len u samcov, u divo

žijúcich aj u samíc.




Ag z H – 2K a H – 2D sú najpotentnejšie pre vyvolanie Ab

Ag I. tr. – typické transplantačné Ag; SD; výskyt – všetky jadrové bb.

Ag II. tr. – zodpovedné za imunitnú odpoveď; LD; výskyt  - APC

L

Génové produkty: Ag (MHC molekuly I. a II. tr.)

oblasti

lokusy


S

MHC I. tr.

MHC I. tr.

MHC II. tr. zložky C

Zjednodušená génová mapa: 



komplex H – 2 (17. chromozóm) - myš


Ak sa líšia 2 jedince v znakoch celého H – 2 systému, dochádza

k vypudeniu vzájomne prenesených štepov buniek alebo kože

veľmi rýchlo – za 8 – 12 dní; a naviac sa prejaví prudká reakcia

lymfoidných bb. štepu proti hostiteľovi, silná je odpoveď

v zmiešaných kultúrach a je takmer nemožné vyvolať vzájomnú

imunologickú znášanlivosť bb., tkanív a orgánov.

Zhoda príjemcu a darcu v znakoch H – 2 systému však ešte

nezaručuje trvalý úspech štepov. ?prečo nie? Vedľa tohto HS s

„veľkou účinnosťou“, u myší existuje ešte asi 20 ďalších

„vedľajších, menších“ lokusov (H – 1, H – 3, H – 13...), ktoré sú

umiestnené na autozómoch a jeden tiež na Y chromozóme. Tieto

určujú slabšie H – znaky: takto sa líšiace štepy prežívajú dlhšiu

dobu, rozvíjajúcu sa transplantačnú reakciu je možné ľahšie

potlačiť, reakcia štepu proti hostiteľovi je mierna.





HLA u ľudí

lokalizácia na 6.chromozóme na krátkom ramene, viac ako 6000

kbp. Má 5 oblastí: smerom od centroméry je to oblasť HLA – D, B,

C, E, A. Medzi oblasťami HLA-D a HLA-B sa nachádza úsek DNA

obsahujúci gény pre niektoré zložky C (C2, C4, Bf). HLA-antigény

delíme podľa štruktúry a funkcie do 2 skupín:

MHC I.tr. – sa nachádzajú na všetkých jadrových bunkách –

„sebaznaky - OP“

MHC II.tr. – na povrchu B, DC, MØ a aktivovaných T – Ly

pozn.: myšacie T – Ly MHC molekuly II. tr. neexprimujú

V rámci oblasti HLA – D sa doposiaľ identifikovalo 5 rodín génov:

HLA – DN, DO, DP, DQ DRIch produkty predstavujú molekuly

MHC II. tr., pričom sú typickými antigénmi imunitnej odpovede.

Histokompatibilné antigény sa označujú rovnakými symbolmi aké

platia pre jednotlivé lokusy MHC.



Zjednodušená génová mapa: 

komplex HLA (6. chromozóm) - človek

D

podoblasti



oblasti

oblasti


Génové produkty: Ag (MHC molekuly I. a II. triedy) 

MHC II.tr.

MHC I. tr.

zložky C

Ag I. tr. – typické transplantačné Ag; SD; výskyt – všetky jadrové bb.

Ag II. tr. – zodpovedné za imunitnú odpoveď; LD; výskyt  - APC, 

stimulované T




HLA u ľudí

HLA antigény I. tr. na membránach bb. sa určujú sérologicky

pomocou špecifických protilátok. HLA – antigény II. tr. (produkty

oblasti HLA – D) sa určujú testom zmiešaných lymfocytových

kultúr,

preto


sa

označujú


ako

antigény


LD

(lymfocytmi

detegovateľné).

MHC molekuly II. tr. boli objavené na základe zistenia, že keď sa

zmiešali Ly od 2 darcov, pozorovala sa ich blastogenéza, a to aj

napriek tomu, že obaja darcovia mali zhodné MHC I. tr. (HLA – A,

B, C, E).

Blastogenéza je vývojové štádium bb., charakteristické vysokým

metabolizmom, biosyntézou proteínov, DNA a RNA. Morfologicky

sa prejavuje zväčšením bunky (vznikajú lymfoblasty) a jej delením.



Stupeň blastogenézy sa v MLC meria na základe inkorporácie

3

H tymidínu alebo

14

C do DNABlastogenézu v MLC

zapríčiňujú rozdielne antigény II. tr. nachádzajúce sa na

povrchu Ly rôznych jedincov.


HLA u ľudí

Štúdium systému HLA je dôležité pre potreby pri výbere vhodného

darcu pri transplantáciách bb. (kostná dreň), tkanív a orgánov. Tiež

sú to problémy a otázky genetickej predispozície a mechanizmu

vzniku chorôb, pretože je stále viac dôkazov o tom, že HLA majú

významný vzťah k rôznym ochoreniam. U chorých s niektorými

chorobami sa určité antigény HLA vyskytujú častejšie ako

u zdravých. Pr. 96% pacientov s Bechterevovou chorobou



(

ankylozujúca spondylitída je dlhodobé zápalové ochorenie,

Postihuje predovšetkým tzv. sakroiliakálne skĺbenie tj. kĺb

medzi krížovou kosťou a panvou, a kĺby chrbtice )



má Ag

HLA – B27, výskyt tohto Ag v normálnej populácii je len 4%. Chorí

diabetes mellitus majú o 26% vyššiu frekvenciu HLA – B15,

pacienti s celiakiou o 50% vyšší výskyt HLA – B8. Molekulový

základ asociácie týchto HLA Ag s určitými chorobami nie je zatiaľ

známy. Pri vírusových infekciách alebo zhubnom nádorovom

ochorení sa môžu uplatniť aj „spiace“ gény a na povrchu bb. je

potom možné dokázať väčší počet molekúl.



MHC restrikcia

Produkty MHC génového komplexu sa zúčastňujú na prezentácii Ag a na

bunkových interakciách pri imunitných odpovediach. Kooperácia medzi

bunkami IS sa uskutočňuje len medzi bunkami s rovnakým MHC

systémom. Tento fenomén sa volá MHC restrikcia.

Sú známe 2 cesty pre spracovanie a prezentáciu Ag. Pôvod Ag

(exogénny

alebo


endogénny)

určuje,


ktorou

cestou


bude

Ag

prezentovaný (či prostredníctvom MHC molekúl I., alebo II. triedy).



Jedna cesta sa týka endogénnych Ags (napr. vírusy), ktoré sa

syntetizujú, ale aj degradujú v proteazómoch, v cytoplazme antigén

prezentujúcej bunky, ale aj ktorejkoľvek inej bunky v tele infikovanej

vírusom. Degradované fragmenty antigénu sa naväzujú na MHC



molekuly I. tr. antigén prezentujúcej bunky a sú prezentované

cytotoxickým CD8+ T bunkám.

Druhá cesta sa týka exogénnych Ags, ktoré sú zachytené a spracované

v endozómoch APC a následne naviazané na MHC molekuly II. tr.

Takéto komplexy sú prezentované T pomocným CD4+ bunkám.




Väzba komplexu molekuly MHC I.tr. s vírusovým antigénom na 

receptory T buniek (TCR) stimuluje proliferáciu CD8+ Tc buniek.

Naviazanie komplexu MHC molekuly II.tr. s antigénnym peptidom na 

TCR stimuluje proliferáciu CD4+ Th buniek. Odpoveď môže byť 

zosilnená uvoľnením IL-1 z APC buniek a IL-2 z oboch podtypov T 

buniek. Tc bunky potom rozpoznajú a zničia cieľové bunky, ktoré 

vykazujú vlastné molekuly I.tr. s vírusovým antigénom.

Cudzí Ag nie je ako celok rozpoznávaný receptormi, ale len jeho časti po

degradácii (fragmenty, peptidy), ktoré sa skladajú z cca 6-7 AK alebo

zbytkov cukrov. To znamená, že zvyčajne veľmi veľký počet receptorov

sa podieľa na väzbe s každým individuálnym Ag.

Priebeh prezentácie endogénneho Ag:

Ak sú Ag endogénneho pôvodu (vírus) v bunke dochádza k ich

degradácii na peptidy v proteazómoch. Peptidy sú transportované do

endoplazmatického retikula prostredníctvom molekúl TAP (transporter

associated with antigen processing). Niektoré z týchto peptidov sa môžu

naviazať na molekuly MHC I. tr. a komplexy Ag peptid-MHC I. tr. sa vo



vezikulách presúvajú na bunkový povrch, kde sú rozpoznávané

prostredníctvom TCR na CD8

+

cytotoxických lymfocytoch (T

C

).



β2m

β2m

β2m

β2m



Antigen proccessing


Antigen proccessing




Priebeh prezentácie exogénneho Ag:

Ag je zachytený APC (v prípade B bunky je to prostredníctvom

špecifickej väzby s povrchovými Ig). Ag sa endocytózou dostane

do cytoplazmy APC; endozómy potom fúzujú s vezikulami

obsahujúcimi proteolytické enzýmy, ktoré štiepia Ag na

fragmenty – peptidy. Ag peptidy sa spájajú s molekulami MHC

II. tr. Komplexy Ag peptid-MHC molekuly II. tr. sa presúvajú na

povrch APC bunky, aby na membráne mohli byť prezentované



CD4+ T

H

bunkám.






Alert-upozorniť


Súhrnné cesty degradácie a prezentácie antigénov

Document Outline

  • Slide Number 1
  • Slide Number 2
  • Slide Number 3
  • Slide Number 4
  • Slide Number 5
  • Slide Number 6
  • Slide Number 7
  • Slide Number 8
  • Slide Number 9
  • Slide Number 10
  • Slide Number 11
  • Slide Number 12
  • Slide Number 13
  • Slide Number 14
  • Slide Number 15
  • Slide Number 16
  • Slide Number 17
  • Slide Number 18
  • Slide Number 19
  • Slide Number 20
  • Slide Number 21
  • Slide Number 22
  • Slide Number 23
  • Slide Number 24
  • Slide Number 25
  • Slide Number 26
  • Slide Number 27
  • Slide Number 28
  • Slide Number 29
  • Slide Number 30
  • Slide Number 31
  • Slide Number 32
  • Slide Number 33
  • Slide Number 34
  • Slide Number 35
  • Slide Number 36
  • Slide Number 37
  • Slide Number 38

Yüklə 85,49 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə