Je předkládat cizorodé antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému

• Hlavní fyziologickou funkcí HLA molekul je předkládat cizorodé antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému, především T lymfocytům

• Tato prezentace antigenu je prvním předpokladem pro rozvoj imunitní reakce a tím obrany proti napadení mikroorganismy - primární role imunitního systému je rozpoznat a eliminovat nebezpečné cizirodé agens, tzn., že imunitní systém musí rozlišovat mezi „vlastními“ a „cizími“ antigeny.

• HLA restrikce - buněčné receptory T lymfocytů (TCR) rozpoznávají komplex sestávající se z cizorodého antigenního peptidu vázaného v peptidovém žlábku HLA molekuly.

• 2 způsoby prezentace ciz. antigenů T lymfocytům - endogenní (HLA I. tř.)

• - exogenní (HLA II. tř.)

produkty genů HLA I. tř. - nalezeny na všech jaderných buňkách

• produkty genů HLA I. tř. - nalezeny na všech jaderných buňkách

• HLA geny exprimovány kodominantně – oba geny (alely) každého HLA lokusu se vyjádří syntézou polypeptidového řetězce HLA produktu)

• na mladých červených krvinkách – atypický antigenní systém Bga, Bgb, Bgc ( reziduální HLA antigeny )

• plazma – solubilní HLA antigeny

• produkty genů HLA II. tř. – omezená distribuce: B lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky, Langherhansovy buňky kůže, některé endoteliální buňky

• exprese HLA antigenů I. a II. třídy může být zvýšena během zánětu, ale také může být indukována na určitých buňkách, na kterých se normálně neexprimují (myocyty, hepatocyty ).

Charakteristika HLA I HLA II

• Charakteristika HLA I HLA II

• Struktura α řetězec + β2m α a β řetězce

• Domény α1, α2 a α 3 + β2m α1, α2 a β1, β2

• Buněčná exprese téměř všechny jad.buňky APC (B buňky, dendritické

• buňky,makrofágy)

• Peptidy vázající místo uzavřené,váže 8-9 amk otevřené, váže 12-17amk

• tvořené doménami α1 a α2 tvořené doménami α1 a β1

• Peptidy endogenní antigeny exogenní antigeny

• Peptidy prezentované CD8+T buňkám CD4+T buňkám

• geny vázané X geny volně kombinovatelné

• HLA geny jsou vázané → děděny „en bloc“ od rodičů jako haplotyp

• někdy rekombinace ( crossing-over během meiotického dělení) v HLA oblasti → výměna genetického materiálu mezi homologickými chromozómy → vznikají rekombinantní sestavy alel

• frekvence rekombinace je závislá na vzdálenosti mezi geny

• vazebná nerovnováha ( linkage disequilibrium )

• - běžná v HLA systému

• - určité kombinace alel se vyskytují častěji, než by se očekávalo na základě jejich genové frekvence

• Např. HLA- A1 a HLA-B8 s genovými frekvencemi 0,16 a 0,1 v populaci. Očekávaná frekvence výskytu haplotypu HLA –A1, B8 v populaci by měla být 0,16x 0,1x100%= 1,6%. V některých kavkazských populacích frekvence tohoto haplotypu zdaleka přesahuje očekávanou frekvenci ( 8% ).

• Evoluční základ vazebné nerovnováhy je spekulativní, určité kombinace HLA alel asi poskytují v některých populacích určitou selekční výhodu

1967 – první zprávy o asociaci HLA systému s onemocněním u člověka

• 1967 – první zprávy o asociaci HLA systému s onemocněním u člověka

• 1973 – objevena asociace HLA-B27 s ankylozující spondylitidou ( m. Bechtěrev )

• následně byly studovány stovky onemocnění pro možnou asociaci onemocnění s HLA systémem, u více než 50ti onemocnění byla prokázána statisticky významná asociace

• Rysy HLA asociovaných chorob:

• choroby asociované s HLA antigeny jsou většinou nemaligní chronická onemocnění

• převážně autoimunitní onemocnění

• většina chorob je multifaktoriálních ( geny+ environmentální složka)

• Spouštěčem onemocnění často environmentálním faktory (např. mikroorganismy, stres, …)