Nobelpriset I fysiologi eller medicin år 2016 Populärvetenskaplig information



Yüklə 36,54 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix20.01.2018
ölçüsü36,54 Kb.
#21823


Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016  •   http://nobelprize.org

Sida: 1(6)

Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016

Cellens livsnödvändiga återvinningssystem

2016 års Nobelpris i fysiologi eller medicin tilldelas Yoshinori Ohsumi för ”hans upptäckter av 

mekanismer för autofagi”. Via autofagi, eller självätande, kan cellen bryta ner sammansatta proteinkomplex 

och celldelar. Dessa kan sedan återvinnas och de resterande byggstenarna kan antingen användas för att bygga 

nya proteiner, eller ombildas till energi. 

För kroppens celler är autofagi en nödvändighet. De behöver kontinuerligt ta hand om sådant som inte längre 

behövs, exempelvis proteiner som har blivit gamla eller som veckats ihop på fel sätt. Celler behöver också 

kunna bryta ner skadade organeller, specialiserade delar av cellen som omgärdas av membran. Exempel på 

organeller är cellens kraftverk, dess mitokondrier. Celler behöver också skapa nya proteiner. I kroppen omsätts 

sammanlagt ett par hekto proteiner varje dag. Att via kosten få i sig de byggstenar som krävs är svårt och 

därför måste dessa kompletteras genom återvinning. Med hjälp av autofagimaskineriet kan cellen bryta ner 

gamla proteiner och organeller i mindre delar, som aminosyror, socker och lipider. Själva nedbrytningen 

sker i en organell kallad lysosomen. De byggstenar som återstår kan sedan återanvändas för att bygga de nya 

proteiner eller organeller som behövs.

Autofagi är också livsviktigt vid svält. Då kan cellen med hjälp av autofagi bryta ner allt som inte är 

livsnödvändigt och omsätta beståndsdelarna i energi. På så vis kan cellen – och i förlängningen hela organismen 

– överleva akut näringsbrist.

Nedbrytning och återvinning – två sidor av samma mynt 

Figur 1 Lysosmen är en organell och innehåller enzymer som kan bryta ner cellulära beståndsdelar. Inuti celler finns även en typ 

av vesiklar, autofagosomer. När de bildas tar de upp exempelvis skadade mitokondrier. Sedan sammansmälter de med lyso-

somen, varvid deras last bryts ner i beståndsdelar som därefter kan återvinnas.




Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016   •   http://nobelprize.org

Sida: 2(6)

Yoshinori Ohsumis väg från bakterier till jäst

I intervjuer har Yoshinori Ohsumi sagt att han inte är särskilt tävlingssinnad och var därför inte heller road av 

att ge sig in i dåtidens heta forskningsfält. Istället intresserade han sig för en av jästens organeller, dess vakuol. 

I däggdjursceller finns en mängd små lysosomer, medan deras motsvarighet hos jäst, vakuolen, är en enda 

stor organell. Han kartlade en rad transportsystem i jästens vakuol, forskning som skedde i Yasuhiro Anrakus 

laboratorium vid den botaniska institutionen vid University of Tokyo.

År 1988 kunde Yoshinori Ohsumi, 43 år gammal, inrätta sitt eget laboratorium, där han fokuserade på studier 

av autofagi.



Det banbrytande experimentet

På sin väg mot de banbrytande experiment som skulle komma att utgöra grunden för att förstå autofagi, bedrev 

Yoshinori Ohsumi forskning inom en rad olika områden. Hans forskarbana inleddes i början av 1970-talet, 

när han gjorde sin doktorandutbildning inom molekylärbiologi och studerade hur bakterien E.coli tillverkar 

de proteiner den behöver. Efter avslutade doktorandstudier sökte han sig till Rockefeller University i New 

York, USA, där han anslöt sig till Gerald Edelmans grupp. Hans projekt bestod inledningsvis av att sätta upp 

ett system för så kallad in vitro-fertilisering i möss, vilket var långt ifrån den forskning om bakterier som han 

var van vid. Själv har han i efterhand i intervjuer beskrivit arbetet som frustrerande – dels då han inte hade 

så god kunskap om tidig fosterutveckling, dels för att han bara hade ett fåtal äggceller att arbeta med. Ett och 

ett halvt år senare, när Mike Jaszwinski anlände till samma laboratorium, tog Yoshinori Ohsumi tillfället i akt 

att byta projekt. Han började istället studera hur arvsmassan replikeras i bagerijäst, på latin Saccharomyces 

cerevisiae. Det var hans första bekantskap med jäst som modellsystem, och han lärde sig hur den odlas och hur 

dess organeller kan prepareras fram. Dessa färdigheter tog han sedan med sig hem till Japan.



Valde sin egen bana

För sina studier om autofagi valde Yoshinori Ohsumi att fortsätta sitt arbete med jästceller eftersom de är 

enklare än däggdjurscellen och därför en utmärkt modell. Med hjälp av ljusmikroskop går de stora vakuolerna 

inuti  jästceller  att  observera,  och  eventuella  morfologiska  förändringar  kan  identifieras.  Det  var  vid  den 

här tiden känt att vakuoler innehåller enzymer som kan klippa upp proteiner, på liknande vis som också 

I mitten av 1950-talet upptäcktes lysosomen. Denna organell innehåller enzymer som kan bryta ner proteiner 

och sågs som ett slags ”soptunna” för cellens skräp. Lysomens upptäckare, Christian de Duve, tilldelades 

Nobelpris i fysiologi eller medicin år 1974. Han myntade också uttrycket autofagi. Ordet kommer från 

grekiskans auto, som betyder ”själv”, och phagein, som betyder ”äta”, alltså ”självätande”.

Under 1970 och 1980-talen undersöktes ett annat cellsystem för att bryta ner proteiner, det så kallade 

ubiquitinsystemet. Här märks uttjänta proteiner med en ”svans”, så att de kan kännas igen och brytas ner ett 

i taget av en cellulär arbetsstation kallad proteasomen. Inom detta fält belönades Aaron Ciechanover, Avram 

Hershko och Irwin Rose med Nobelpris i kemi år 2004. 

Efter upptäckten av lysosomen och ubiquitinsystemet återstod dock den gäckande frågan: hur går det till när 

cellen med hjälp av autofagi bryter ner proteinkomplex och organeller, och vad har detta system för betydelse? 

Det var denna biologiska gåta som Yoshinori Ohsumi löste.



Vad var känt innan Yoshinori Ohsumis upptäckter?


Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016  •   http://nobelprize.org

Sida: 3(6)

sker i lysosomer. För sitt experiment valde Yoshinori Ohsumi dock att studera jästceller som saknade vissa 

nedbrytningsenzymer.  De  fick  växa  i  odlingsmedium  utan  kväve,  vilket  för  jästceller  är  en  svältsituation. 

Efter en halvtimme såg han att vakuolerna började fyllas av små blåsor och efter tre timmar var vakuolerna 

proppfulla. Med hjälp av elektronmikroskopi, som ger bättre upplösning än vanlig ljusmikroskopi, syntes att de 

små blåsorna var omslutna av membran. När han sedan undersökte deras innehåll fanns där proteiner, socker, 

peptider och organeller. De fanns kvar i blåsorna eftersom det i vakuolerna saknades nedbrytningsenzymer. 

År 1992 publicerade Yoshinori Ohsumi en vetenskaplig rapport om experimentet och förekomsten av 

autofagosomer i jäst. Experimentet slog fast att jäst använder autofagi, precis som man tidigare hade kunnat 

se i däggdjursceller. 



Han identifierar generna bakom autofagi...

Nu hade han ett modellsystem som gjorde det möjligt att karakterisera de gener som ligger bakom att 

autofagosomer kan bildas. I sin jakt efter dessa gjorde Yoshinori Ohsumi ett väl genomtänkt och ambitiöst 

experiment. Han använde samma slags jästceller som i det inledande experimentet, sådana som saknade 

nedbrytningsenzymer i vakuolen. Men nu utsattes de för kemikalien etylmetansulfonat. När jästcellen växer 

och delar sig skapar kemikalien en rad slumpmässiga felslag i arvsmassan, så kallade mutationer. Ibland kan 

dessa felslag skada en gen som normalt utgör mall för ett protein i autofagi-maskineriet. Om proteinet inte kan 

bildas, kan inte heller den nya jästcellen använda sig av autofagi.

Jästceller  fick  återigen  växa  i  näringsfattigt  odlingsmedium  för  att  stimulera  autofagi.  I  mikroskop  letade 

forskarna nu efter jästceller vars vakuoler inte fylldes med blåsor, ett synligt tecken på att deras autofagimaskineri 

var satt ur funktion. Hos de utvalda jästcellerna tog de sedan reda på vilka gener som var trasiga. Sammanlagt 

hittades femton gener som, i jäst, utgör mallen för de proteiner som tillsammans krävs för att bilda autofagi-

maskineriet. De femton generna kallades ursprungligen apg 1-15, efter engelskans ”autophagy gene”. Idag 

benämns de istället atg-gener. 

Detta genombrott publicerades år 1993, ett år efter det att Ohsumi för första gången visade att autofagi 

förekommer i jäst. 

Figur 2 I jästceller finns en stor vakuol som motsvarar lysosomen i däggdjursceller (tv). När jästceller utan nedbrytningsenzymer 

utsattes för stress, fylldes vakuolen av autofagosomer som inte kunde brytas ned (th). Experimentet slog fast att autofagi förekom-

mer i jäst. I nästa steg identifierade Ohsumi de 15 första generna som behövs för att skapa autofagimaskineriet.



Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016   •   http://nobelprize.org

Sida: 4(6)

.... och kartlade hela autofagimaskineriet

Yoshinori Ohsumi och hans medarbetare gjorde också en serie experiment för att ta reda på vad de enskilda 

proteinerna i maskineriet gör. De kunde då visa att ett enstaka protein och olika proteinkomplex samverkar 

i form av en kaskad, som sätts igång av en signal som kan komma utifrån cellen. De olika komplexen bildar 

stegvis autofagosomen som i cellens cytosol omsluter det material eller de organeller som ska brytas ned. 

Därefter dockar autofagosomen med vakuolen och smälter samman med den, så att vakuolens enzymer får 

möjlighet att bryta ned autfagosomens last. 

När Yoshinori Ohsumi lyckats klarlägga hur autofagi fungerar på molekylär nivå i jäst, var ett naturligt 

nästa steg att ta fram den första genen som har samma funktion hos däggdjur. Detta resultat publicerade han 

tillsammans med kollegan Noboru Mizushima år 1998. 



Autofagi är livsnödvändigt

Detaljkunskaperna om autofagimaskineriet har lett till bättre förståelse för vad det gör och hur viktigt det är, 

både för cellernas grundläggande funktion och för uppkomsten av olika sjukdomar. 

Autofagiprocessen är exempelvis central under fosterutvecklingen, när alla olika celltyper ska bildas i embryot. 

Hos nyfödda däggdjur är det också livsavgörande att med hjälp av autofagi kunna bryta ner material i cellerna 

för att frigöra energi – denna behövs innan modern börjat producera mjölk. Detta gick att visa genom att 

studera  musungar  som  genetiskt  modifierats  så  att  de  saknade  ett  autofagi-protein.  De  drabbades  av  akut 

näringsbrist och överlevde inte sitt första dygn.  

Med hjälp av autofagi kan cellen försvara sig mot invaderande virus och bakterier, genom att dessa inkräktare 

tas upp av autofagosomen och bryts ned i lysosomen.  

Om autofagimaskineriet inte fungerar som det ska kan det få allvarliga konsekvenser. Det är en faktor bakom 

det normala åldrandet, och sjukdomar som associeras med ökande ålder. Celler som inte kan dela sig, som 

nervceller, är särskilt sårbara. Ett exempel är hur nervceller fylls av felveckade proteinfragment som ansamlas 

Figur 3 Ohsumi studerade de proteiner som autofagigenerna utgör mall för. Han visade hur de olika proteinkomplexen i autofagi-

maskineriet samverkar i en kaskad. Startpunkten kan vara en stressignal utifrån, som leder till att de olika komplexen stegvis 

formar ett membran som omsluter olika beståndsdelar och bildar autofagosomen. 




Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016  •   http://nobelprize.org

Sida: 5(6)

Grundade ett nytt forskningsfält

Av Lotta Fredholm, vetenskapsjournalist

När Yoshinori Ohsumi inledde sina studier av autofagi kunde antalet publicerade vetenskapliga rapporter i 

ämnet räknas i tiotal per år. Upptäckten av generna på 1990-talet var ett genombrott som innebar att forskare 

gavs tillgång till molekylärbiologiska verktyg som kan användas för att i detalj studera autofagi. Det gör det 

exempelvis möjligt att i patienters arvsmassa se om generna bakom autofagi är skadade. Det går också att i 

försök med djur både öka och minska autofagiaktiviteten, för att studera dess betydelse. Yoshinori Ohsumis 

banbrytande upptäckter har, ironiskt nog med tanke på hans tidigare nämnda önskan att verka inom ett eget 

fält, lockat tiotusentals forskare att börja studera olika aspekter av autofagi.

Figur 4 Upptäckten av autofagigenerna gjorde att fältet expanderade kraftigt, vilket avspeglas i antalet publicerade artiklar om 

autofagi. Tack vare Ohsumi och hans efterföljare vet vi i dag att autofagi styr fundamentala fysiologiska processer, exempelvis när 

celler ska hantera näringsbrist eller infektioner. Störningar i autofagimaskineriet kan också bidra till sjukdom, som neurodegenera-

tiva sjukdomar och cancer.

i cellen och skadar den. Detta sker bland annat vid Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. 

Vid cancer har autofagisystemet en mer komplicerad roll. Innan en tumörcell bildats verkar autofagi kunna 

fungera skyddande, men när tumörceller väl uppstått kan ökad autofagi hjälpa dem att överleva och spridas. 

Troligen kan de med hjälp av autofagi bättre anpassa sig till olika slags stress, som en näringsfattig miljö eller 

cellgifter. 

Om det gick att styra nivån av autofagi skulle det kanske kunna bli en del i framtida cancerbehandling. När 

detta skrivs pågår kliniska studier på området, exempelvis kring en viss form av bröstcancer där man studerar 

effekterna av en autofagihämmare kallad klorokin.



Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2016   •   http://nobelprize.org

Sida: 6(6)

Vetenskaplig granskning: Thomas Perlmann

Textbearbetning: Lotta Fredholm 

Illustrationer och layout: Mattias Karlén 

© 2016 Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, Karolinska Institutet 

Nobelpriset® och Nobelmedaljen® är Nobelstiftelsens registrerade varumärken

Yoshinori Ohsumi

The Nobel Laureate

in Physiology or Medicine 2016

Viktiga vetenskapliga publikationer:

Takeshige K., Baba M., Tsuboi S., Noda T., Ohsumi Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with 

proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311 

Tsukada, M., Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of 

Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

Mizushima N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M. D., Klionsky, D. J., Ohsumi, M., 

Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398 

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., 

Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T., Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. 

Nature, 408, 488-492



Översiktsartiklar om autofagi:

Eaten alive: a history of macroautophagy. Zhifen Yang and Daniel J. Klionsky. Nature Cell Biology, vol 12, 

nr 9, September 2010.

Autophagy in Human Health and Disease. Augustine M. K. Choi, Stefan W. Ryter and Beth Levine. New 

England Journal of Medicine, 368;7, 14 February 2013.

Historical landmarks of autophagy research. Yoshinori Ohsumi Cell Research, vol 24 No 1, January 2014.



Fördjupning: 

Scientific Background. Discoveries of Mechanisms for Autophagy. Nils-Göran Larsson and Maria G. Masucci 



(www.nobelprize.org)

Yüklə 36,54 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə