Örebro universitet
Läkarprogrammet
Kandidatarbete, 15 HP
december 2015
Litium-associerad hyperparatyreoidism
En prevalensstudie
Version 2
Författare: Ville Cato
Handledare: Adrian Meehan, Doktorand/ST-läkare, Geriatriska kliniken, USÖ
Örebro, Sverige
Sida | 2
Abstrakt
Bakgrund: Primär hyperparatyreoidism (pHPT) är ett kroniskt tillstånd där adenombildning
eller hyperplasi har medfört att paratyreoidea har utvecklat en mindre kalciumkänslighet.
Detta leder till höga PTH-värden som i sin tur leder till en hög serumkalciumkoncentration.
Litium har använts för kliniskt bruk sen 1950-talet för antimanisk behandling samt som
profylax huvudsakligen för bipolär sjukdom. Hyperkalcemi associerad med
hyperparatyreoidism är vanligt hos patienter vilka behandlas med litium. Idag är litium-
associerad hyperparatyreoidism (LHPT) underskattad och fortfarande dåligt förstådd.
Syfte: Studien har i syfte att undersöka förekomsten av hyperkalcemi och/eller
hyperparatyreoidism hos litiumbehandlade patienter i en bestämd population.
Metod: Data som används i studien består av labbvärden hos samtliga patienter som
behandlas med litium inom Region Örebro län. De värden som analyseras är: kalcium,
parathormon (PTH), och vitamin D.
Resultat: 544 patienter deltog i studien, varav ett bortfall på 69 patienter pga. avsaknad av
prover. 475 patienter analyserades varav 294 är kvinnor och 181 är män, med åldern 18 – 94.
9 patienter (1,7 %) identifierades med LHPT vars median av serumkalcium var 2,58 mmol/L
och PTH var 8,40 pmol/L. Utöver detta hade 21,1 % hyperkalcemi.
Slutsats: Litium-associerad hyperparatyreoidism och/eller hyperkalcemi är underskattade,
och ökad frekvens misstänks hos äldre patienter samt kvinnor. Rekommendation för tydligare
riktlinjer för uppföljning av kalciumhomeostas hos litiumbehandlade patienter förespråkas då
nationella och internationella riktlinjer saknas.
Nyckelord: litium, hyperkalcemi, hyperparatyreoidism, prevalens.
Förkortningar:
cAMP – cyclic adenosine monophosphate
CaSR – calcium-sensing receptor
FASS – läkemedelsinformation (farmacevtiska specialiteter i Sverige)
GFR – glomerular filtration rate
HPT – hyperparatyreoidism
iCa – joniserat kalcium
LHPT – litium-associerad hyperparatyreoidism
MGD – multiglandular disease
(OH)D-vit – 25-hydroxyvitamin D
pHPT – primär (sporadisk) hyperparatyreoidism
PTH – parathormon
SGD – single-gland disease
TCa – totalt kalcium
TCa
korr
– ”korrigerad” totalt kalcium
Sida | 3
Innehållsförteckning
BAKGRUND
............................................................................................................................. 4
Introduktion
.................................................................................................................................................... 4
Kalciumomsättning och reglering
.................................................................................................................. 4
Primär hyperparatyreoidism
.......................................................................................................................... 5
Litiums verkningsmekanismer
....................................................................................................................... 6
Hyperkalcemi i samband med litiumbehandling
........................................................................................... 6
Skillnader mellan LHPT och pHPT
............................................................................................................... 7
METOD
..................................................................................................................................... 8
Patientgrupp
................................................................................................................................................... 9
Definition
........................................................................................................................................................ 9
Analysmetod
................................................................................................................................................. 10
Etik
................................................................................................................................................................ 10
RESULTAT
............................................................................................................................ 10
DISKUSSION
......................................................................................................................... 11
Styrkor i studien
........................................................................................................................................... 14
Begränsningar i studien
................................................................................................................................ 15
Konklusion
.................................................................................................................................................... 15
REFERENSER
....................................................................................................................... 16
Sida | 4
Bakgrund
Introduktion
Litium har använts för kliniskt bruk sedan 1950-talet för antimanisk behandling samt som
profylax för bipolär sjukdom [1]. Idag används det som primär behandling för patienter med
bipolär sjukdom trots tillkomst av nya psykofarmaka [2-5]. Litium minskar antalet och
intensiteten på återkommande maniska episoder och minskar generellt morbiditet och
mortalitet hos denna patientgrupp [6].
Långvarig litiumbehandling är associerad
med flera biverkningar och enligt FASS är
de vanligaste diarré, tremor, illamående,
diabetes insipidus, viktökning,
trötthetskänsla i armar och ben,
tyreoideapåverkan och rubbningar i
kalciumbalansen [3]. Tabell 1 illustrerar
vanliga endokrina och metaboliska
tillstånd som associeras med
litiumbehandling.
Litium leder till att en del patienter får
hyperkalcemi och idag finns inga riktlinjer
för hur dessa patienter ska hanteras och
därför finns det en risk att de inte behandlas optimalt. Det har setts att individer med
asymtomatisk hyperparatyreoidism har en förhöjd risk för död i framför allt kardiovaskulär
sjukdom [7]. Sänkt livskvalitet och psykiska besvär är möjliga följder av hyperkalcemi i
samband med pågående litiumbehandling och sannolikt underskattade [6]. I och med att detta
tillstånd är mindre studerat syftar studien på att undersöka förekomsten av hyperkalcemi
och/eller hyperparatyreoidism hos dessa patienter.
Kalciumomsättning och reglering
Förutom betydelsen för skelettet menar Guyton & Hall [8] att kalciumjonen har en central
roll för intracellulär signalering för nästan alla celler i kroppen. Reglering av kalcium i blodet
sker framförallt via parathormon (PTH) såväl som 1,25 – dihydroxivitamin D (kalcitriol) [9].
Även kalcitonin och cellmembranreceptorn (CaSR) för extracellulärt kalcium är viktiga
regleringsfaktorer [2,9]. Paratyreoidea känner av koncentrationsändringar av serumkalcium.
Vid förhöjda kalciumnivåer i blodet minskas således insöndringen av PTH, vilket leder till en
Tabell 1. Vanliga biverkningar associerade med litiumbehandling
Symtom
Gastrointestinala
Obstipation , illamående , diarré
Kardiovaskulära
Bradyarytmier, reversibel leukocytos
Renal
Minskad GFR, nefrokalcinos,
nefrogenisk diabetes insipidus, polyuri,
njursten
Hud och subkutan vävnad
Akne
Psykosomatiska biverkningar
Svaghet, depression, fatigue, tremor,
försämrad koncentrations- och
reaktionsförmåga
Tyreoidea
Hypotyreos, hypertyreos (ovanligare)
Paratyreoidea
Hyperparatyreoidism
Metabolism
Viktökning
Allmänna symtom
Ökad törst, ödem
GFR = glomerular filtration rate
Sida | 5
minskning av kalcium samt ökning av fosfat. På samma sätt ger sjunkande nivåer av kalcium
en ökad frisättning av PTH, detta medför en ökning av kalcium samt en minskning av fosfat
[10]. PTH har sin verkan genom att:
1.
öka kalciumreabsorptionen från urinen.
2.
öka D-vitaminaktivering i njurtubuli med ökad kalciumabsorption från tarmen som
följd.
3.
stimulera till bennedbrytning [11].
Kalciumupptaget i tarmen är reglerad framförallt av D-vitamin som medverkar vid
transporten av kalk [8]. Kalcitonin har motsatt effekt till PTH och minskar således
kalciumkoncentrationen i blodet [9].
Primär hyperparatyreoidism
Sporadisk eller primär hyperparatyreoidism (pHPT) är ett kroniskt tillstånd där
adenombildning eller hyperplasi har medfört att paratyreoidea har utvecklat en mindre
kalciumkänslighet. Detta leder till höga PTH-värden vilket leder till en hög
serumkalciumkoncentration [9]. Barczynski et al [12] uppger att vanligaste orsaken till pHPT
är ett benignt adenom (single gland disease, SGD) i 80-85% av fallen och hyperplasi av
körtlarna eller multipla adenom (multiglandular disease, MGD) i 10-15%, och i ovanliga fall
<1% ett paratyreoida karcinom. Den optimala behandlingen är minimalinvasiv kirurgi –
exstirpation av förstorade körtlar med 90-95% botfrekvens [7,13].
Tørring et al [9] visar att prevalensen av pHPT är 0,5-1% hos befolkningen (västvärlden) och
tre gånger vanligare hos postmenopausala kvinnor än hos män (2-3%). Epidemiologin beror
till stor del på landets screening men det kan finnas geografiska skillnader. Det har
observerats att Asien har lägre incidens av pHPT, men att det däremot är vanligare med
paratyreoideakarcinom där, enligt Åkerström och Lundgren [14]. Det har även påvisats fall
med pHPT som delvis beror på samtidig D-vitaminbrist [14], vilket stödjer teorier om
geografiska skillnader pga. faktorer som solexponering.
Sida | 6
Hyperkalcemi kan delas in i två olika grupper – akut
och kronisk. Vanliga orsaker till hyperkalcemi
inkluderar läkemedel (kalcium och/eller vitamin D),
pHPT, malignitet, granulomatoser och nedsatt
njurfunktion [9]. Hur hyperkalcemin yttrar sig beror
bl.a. på hur snabbt den utvecklas, duration och dess
nivå [9]. Tabell 2 illustrerar skillnader mellan akut
och kronisk hyperkalcemi gällande symtom.
Litiums verkningsmekanismer
Hur litium verkar cerebralt är oklart men syftet med behandlingen är stabiliserande, och flera
verkningsmekanismer har föreslagits [2]. Riccardi [15] antar att litium verkar som en calcium
sensing receptor (CaSR)-antagonist, vilket resulterar i att det krävs ett högre tröskelvärde av
kalcium för att hämma paratyreoideas PTH-sekretion. Detta orsakar en förskjutning av
paratyreoideas ”set-point” för sekretion av PTH – leder i regel till högre
serumkalciumkoncentrationer [2]. Däremot menar Birnbaum et al [16] att litium direkt kan
stimulera paratyreodiea till PTH-sekretion. Andra möjliga mekanismer inkluderar en
hypokalciuri via litiumets direkta effekter på njurtubuli [2], detta sker genom att litium
inhiberar intracellulär signaleringsväg cyclic adenosine monophosphate (cAMP) [5].
Hyperkalcemi i samband med litiumbehandling
Hyperkalcemi associerad med hyperparatyreoidism är vanligt hos patienter vilka behandlas
med litium. Livingstone [2] visar att incidensen har rapporterats att variera mellan 6,3–50%.
Flera studier - cohortstudier och tvärsnittsstudier med fallpresentationer - påvisar förekomsten
av hyperparatyreoidism med hyperkalcemi hos litiumbehandlade patienter [4-6,17-19]. Det
första publicerade fallet av hyperkalcemi i samband med långverkande litium gjordes 1973 av
Garfinkel et al [17]. Trots dessa studier är bakomliggande mekanismer till tillståndet ej helt
klarlagda och kunskapen är begränsad om hur man ska handlägga avvikande kalciumvärden
hos litiumbehandlade patienter. Vi vet att vanlig HPT-kirurgi ger hög frekvens av recidiv och
att hyperkalcemin kommer smygande, samt är sällan av akut karaktär [10]. Många frågor
kvarstår dock – varför utvecklar bara vissa hyperkalcemi? Hur påverkar hyperkalcemin
grundsjukdomen (bipolär sjukdom)? Ger LHPT symtom, när ska patienten opereras och
medför det någon nytta? Om litium inducerar sjukdomen eller avslöjar ett underliggande
tillstånd av hyperparatyreoidism är svårbedömt eftersom det kan ha varit en begynnande eller
”demaskerad” pHPT eller en ny patologisk händelse av litium [19]. Hos
Tabell 2. Biverkningar i samband med hyperkalcemi
Akut hyperkalcemi
Kronisk hyperkalcemi
Dehydrering
Depression
Akut psykos
Minnesstörningar
Konfusion
Nedsatt nervledningshastighet
Stupor
Muskelsvaghet
Koma
Obstipation
Arytmier (ovanliga)
Sida | 7
paratyreoidektomerade patienter har deras körtlar undersökts och det är betydligt svårt att
histologiskt skilja på pHPT och LHPT. Ifall litium associeras med MGD eller SGD är
tvetydigt bland forskarna. Mycket talar för att multiglandulär involvering associeras främst
vid långverkande litiumbehandling och litium tros då inducera en HPT, enligt Dwight et al
[20]. Trots att det finns ett större antal studier med hög incidens av MGD, antyder Carchman
et al [21] att litium inte ger någon frekvensökning för MGD och att SGD ses lika ofta.
Hyperparatyreoidism associeras med kronisk mild hyperkalcemi och diffusa symtom som
liknar grundsjukdomens symtom vilket patienten behandlas för. Twigt et al [4] menar att detta
leder till att biverkningen kan vara svårupptäckt och i många fall upptäcks en passant på
vårdcentral eller under sjukhusvistelse. Det finns inga nationella- eller internationella
riktlinjer gällande kalcium för insättning av litium utöver ISBDs riktlinjer (International
Society for Bipolar Disorders). Rutinmässigt kontrolleras serumlitiumkoncentrationen varje
eller varannan vecka tills önskad serumkoncentration är uppnådd (0,5-0,8 mmol/l), när det är
oförändrat vid två provtagningar gäller därefter var 3-6:e månad mellan provtagningarna
[3,22]. Kreatinin och urea varje 3-6:e månad. Serumkalcium, TSH och vikt rekommenderas
mätas vid litiuminsättning och efter 6 månader, därefter årligen [22]. De värden vilka
analyseras för kalcium är ”totalt kalcium”, ”albumin-korrigerat kalcium” och ibland ”joniserat
kalcium”, där den sistnämnde ger högre känslighet och specificitet för kalciumavvikelser [5].
Skillnader mellan LHPT och pHPT
Det är en klinisk utmaning att skilja mellan
LHPT och pHPT eftersom symtomen liknar
varandra [5]. Tabell 3 illustrerar de principiella
skillnader i biokemin mellan dessa två tillstånd
[19,23,24].
Patienter med LHPT har högre prevalens med
multiglandulär sjukdom i jämförelse med den
sporadiska formen (pHPT) där adenom är
vanligare [12]. Kvinnor har även här en högre
incidens än män 3:1 och incidensen ökar med
åldern [23]. Varför det finns en könsskillnad är
osäkert, postmenopausala kvinnor har lägre
östrogennivåer som ska kunna påverka PTH
Tabell 3. Biokemiska förändringar – jämförelse mellan
pHPT och LHPT
pHPT
LHPT
S-Ca ↑
S-Ca ↑ / mild ↑
S-PTH ↑
S-PTH ↑ / N
S-PO
₄ ↓ / N
S-PO
₄ - N
S-Mg ↑ / N
S-Mg ↑
U-Ca ↑
U-Ca ↓
Renalt cAMP ↑
Renalt cAMP ↓ / N
Benresorption ↑
Benresorption ↓ / N
N = normal, U = urin, ↑ = förhöjt, ↓ = minskad, pHPT = primär
hyperparatyreoidism, LHPT = litium-associerad
hyperparatyreoidism
Sida | 8
enligt Zitterman et al [25]. En högre incidens av hyperkalcemi och/eller hyperparatyreoidism
syns ju längre behandlingen fortgår hos en del patienter [13]. Kontroversiellt säger
Livingstone [2] att LHPT verkar vara orelaterad till behandlingslängd, litiumkoncentration
och kumulativ dos. Däremot säger han att ifall litiumbehandlade patienter har
förstagradssläktingar med tyreoideasjukdom, är det en ökad riskfaktor för att drabbas av
hyperkalcemi under litiumbehandling.
Få studier på engelska har gjorts där prevalensen av LHPT har undersökts på en avsevärd
population [5]. I Sverige har det gjorts en studie där prevalensen av LHPT undersöks i
Örebro (samt Hallsberg och Lindesberg) och Jönköping där prevalensen LHPT mättes till
18 % [5].
Syftet med studien är att undersöka prevalensen av hyperparatyreoidism och/eller
hyperkalcemi hos alla patienter i region Örebro län med pågående litiumbehandling och som
är 18 år eller äldre.
Metod
Patientmaterial beställdes från laboratoriemedicinska länskliniken, USÖ. På dessa data fanns
labbvärden som PTH, iCa, TCa, TCa
korr
, S-Lit, (OH)D-vit. Örebro län innehåller cirka
290 000 invånare; ca 3 % av den svenska befolkningen. Data från 544 patienter analyserades
(334 kvinnor och 210 män). Insamlingsperioden för de labbvärden som analyserades sträckte
sig mellan april 2014 och oktober 2015. Vidare kategoriserades de i tre grupper: LHPT,
hyperkalcemi och icke-LHPT.
Det påbörjades en litteratursökning i PubMed med följande nyckelord, ”lithium”
”hypercalcemia” ”hyperparathyroidism” och ”prevalence”. Både engelska och svenska studier
mellan 1973-2015 användes som hade anknytning till LHPT. Dessa studier innefattade
fallstudier, kirurgstudier och medicinska studier som berörde litiumbehandling. Det användes
även böcker för djupare förståelse för normalfysiologin kring kalciumreglering.
Sida | 9
Patientgrupp
Patienterna var i åldrarna 18-94 år; medelåldern på hela gruppen var 53,6 år. Patienterna
behandlades huvudsakligen för bipolär sjukdom, major depression eller annan schizoaffektiv
sjukdom.
Tabell 4. Klinisk karaktäristiska över patientgruppen
Klinisk karaktäristiska
Antal
N
544
Ålder (m±SD)
53,6 ± 18,0
Kvinnor (n,(%))
334 (61,4)
Män (n,(%))
210 (38,6)
N = antal, m = medelvärde, SD = standardavvikelse
Definition
Det finns ingen allmän definition för att diagnosticera LHPT. I denna studie används samma
definition som tillämpades av Meehan et al [5] i deras studie där de undersökte prevalensen
LHPT på en stor population i Sverige.
Definitionen för LHPT illustreras i Box 1. Hypovitaminosis definieras som att ha
25(OH)vitamin-D värden på 25nmol/L eller mindre, D-vitaminbrist definieras som att ha
värden på 50nmol/L eller mindre [5].
Box 1: Definition för LHPT.
För patienter med spontan hyperkalcemi används det övre referensvärdet på kalcium,
TCa > 2,5/ TCa
korr
> 2,5/iCa >1,34. En grupp där TCa/TCa
korr
vars värde hamnar mellan
(2,45–2,49) och saknar PTH markeras som ”osäker” och faller bort. Uppfyller patienterna
inga av samtliga kriterier räknas de som ”friska” = icke-LHPT.
iCa >1,30/TCa >2,45/TCa
korr
>2,45 + PTH >6,9 + (OH)D-Vit >25
eller
iCa >1,34/TCa >2,50/TCa
korr
>2,50 + PTH >6,9, oberoende av (OH)D-Vit
iCa = joniserat kalcium (mmol/L); TCa = Totalt kalcium (mmol/L); TCa
korr
= ”korrigerad” totalt kalcium (mmol/L);
(OH)D-vit = 25-hydroxyvitamin D (nmol/L); PTH = parathormon (pmol/L)
Sida | 10
Analysmetod
Studien analyseras med hjälp av deskriptiv statistik vilket involverar procentsatser,
medelvärden, standardavvikelser och medianvärden. Mjukvaran som användes för analys och
sammanställning av data är Microsoft Excel 2013.
Etik
Etikprövningsnämnden vid Uppsala universitet har gett sitt godkännande för användning av
medicinsk data för samtliga deltagande patienter. (Dnr 2011/428)
Resultat
Kalciumvärden analyserades för samtliga litiumbehandlade patienter (n = 544). Nio patienter
(1,7 %) identifierades och uppfyllde kriterierna för att ha LHPT, vars median-serumkalcium
var 2,58 mmol/L och PTH var 8,40 (Tabell 5). Medelåldern av LHPT-gruppen var 63,3 år,
och 66,7% var kvinnor (n = 6).
Utöver det hade 21,1% (n = 115) av patienterna vid något tillfälle minst en episod med högt
kalkvärde, indicerande hyperkalcemi enligt (TCa > 2,5 mmol/L). Av dessa hade 56,5% av
patienterna (n = 65) TCa > 2,55 mmol/L och 20 % (n = 23) TCa > 2,60 mmol/L.
Sextio-åtta patienter (12,5 %) uppnådde ej definition för varken LHPT eller hyperkalcemi och
hade ett TCa-värde inom 2,45–2,49 mmol/L. Dessa patienter föll bort eftersom de inte
uppnådde någon definition. En patient hade endast D-vitamin uppmätt och föll likaså bort.
Totalt bortfall motsvarar 12,7 % (n = 69). En patient hade endast iCa uppmätt. Tabell 5
illustrerar antalet prover uppmätt.
Tabell 5. Antal prover tagna
TCa
TCa
korr
iCa
PTH
(OH)D-vit
Antal prover
542
538
39
110
283
Tagit hos alla
patienter (Ja/Nej)
Nej
Nej
Nej
Nej
Nej
Antal patienter med
prover (%)
99,6
98,9
7,2
20,2
52,0
TCa = totalt kalcium, TCa
korr
= korrigerat kalcium, iCa = joniserat kalcium, PTH = parathormon, (OH)D-vit = 25-hydroxyvitamin D
22 (19,1 %) av patienterna med hyperkalcemi hade ett uppmätt PTH-värde vars median-
koncentration var 4,0 pmol/L (spann 1,9–5,4). Icke-LHPT gruppen hade en median-
koncentration på 4,3pmol/L (spann 1,50–15,8).
Vitamin D mättes hos 249 patienter (52,4 %) och av dessa hade 47,0% (24,6% av totala
gruppen) vitamininsufficiens, 25 patienter (5,3 % av totala gruppen) hade hypovitaminosis
med värden som 25 nmol/L eller mindre och så låg som 11 nmol/L. Antalet patienter vars data
ses i Tabell 6 är (n = 475).
Sida | 11
Tabell 6. Grundläggande parametrar för HPT-status hos litiumbehandlade patienter
Variabler
Referensvärden
LHPT,
n = 9
Hyperkalcemi,
n = 115
Icke-
LHPT,
n = 351
Total,
n = 475
Kvinnor, n (%)
6 (66,7)
83 (72,2)
205 (58,4)
294 (61,9)
Ålder, medelvärde (SD)
63,3 (7,8)
58,0 (17,5)
50,5 (17,8)
52,6 (18,0)
Totalt kalcium, median (spann),
mmol/L
2,1–2,55
2,58
(2,49–2,71)
2,51
(2,32–2,73)
2,34
(2,04–2,47)
2,37
(2,05–2,73)
PTH, antal tagna (%)
9 (100)
22 (19,1)
74 (21,1)
105 (22,1)
PTH, median
(spann), pmol/L
1,6–6,9
8,40
(7,0–19,3)
4
(1,9–5,4)
4,3
(1,5–15,8)
4,4
(1,5–19,3)
Vitamin D, antal tagna (%)
6 (66,7)
67 (58,3)
176 (50,1)
249 (52,4)
Vitamin D, median (spann),
nmol/L
67,8 (30-102)
53 (14-122)
53 (12-124)
53 (12-124)
PTH = parathormon, LHPT = litium-associerad hyperparatyreoidism, SD = standardavvikelse
Diskussion
Resultatet visar att nio patienter (1,7 %) uppfyller den definition som presenterades för LHPT
[5]. Resultatet visar även att 115 patienter har hyperkalcemi, varav 83 är kvinnor. Det var
dock endast 22 patienter vars PTH var taget. Detta leder till att studien inte kan uttala sig om
de återstående 93 patienterna. Det finns en möjlighet att dessa patienter kan ha LHPT trots att
värden för PTH saknas eftersom det var brist på adekvat uppföljning av dessa patienter. De
kan tänkas ha högt PTH men utifrån detta patientmaterial kan vi inte uttala oss om att det
råder en LHPT eller inte.
Sextio-nio patienter föll bort på grund av osäkra värden, ett spann på kalcium mellan 2,45 –
2,49 dock med bristfällig uppföljning (inget PTH). Dessa klassas inte som hyperkalcemi trots
att deras kalciumvärden låg över definitionen för LHPT (TCa > 2,45). Teoretiskt är det
möjligt att de patienter med hyperkalcemi (som saknar PTH, n = 93) och bortfallet kan ha
LHPT. Teoretisk prevalens kan då beräknas till [”bortfall” + ”LHPT” + ”hyperkalcemi utan
PTH”]
12,7 + 1,7 + 17,1 % = 31,5 %. Vid fullständig uppföljning och alla värden för PTH hade
funnits och uppfyllt kriterierna för LHPT, hade prevalensen för LHPT uppgått till 31,5 %.
Om dessa patienter verkligen har LHPT innebär det att 162 patienter (”bortfall”+
”hyperkalcemi utan PTH”; 29,8 %) eventuellt har missats. Detta visar betydelsen av tydliga
riktlinjer för uppföljning av kalciumhomeostas för litiumbehandlade patienter
Gruppen (LHPT) visar att 6 av 9 var kvinnor och en ökad prevalens råder hos kvinnor i detta
urval. Tidigare studier har visat att det finns en könsskillnad och att incidensen för LHPT är
högre hos kvinnor på grund av orsaker som är oklara [23]. Likaså råder en större prevalens
Sida | 12
hos kvinnor i jämförelse med män hos hyperkalcemigruppen. Vad könsskillnaderna beror på
är inte klarlagt. Dock är prevalensen för bipolär sjukdom lika för män som kvinnor [5].
Postmenopausala kvinnor har lägre östrogennivåer, vilket skulle kunna ha en inverkande roll
på PTH och vara anledningen till varför de har högre prevalens än män [25].
Patienter med låg D-vitamin kan via feedback få högt PTH som med tiden ger högt kalk.
Detta kallas för sekundär hyperparatyreoidism [9]. Sekundär hyperparatyreoidisms
association med primär hyperparatyreoidism är inte helt underförstådd. Kronisk D-
vitaminbrist har föreslagits kunna leda till hyperplasi och eventuell adenomtillväxt av
paratyreoidea [26]. Alternativt kan kronisk D-vitaminbrist påskynda tillväxten av ett redan
existerande adenom [26]. Cirka hälften av patienterna i denna studie hade uppmätt värde för
D-vitamin. D-vitamin verkade inte ha någon betydande roll för LHPT i detta patientmaterial.
Det fanns heller ingen vidare skillnad i D-vitaminnivåer mellan hyperkalcemi-, LHPT- och
icke-LHPT-gruppen. Det kan tänkas bero på att värdena togs under olika tidpunkter på året
(minskad solljusexponering under vinterhalvåret) eller att antal D-vitamintester inte var
tillräckligt.
Syftet var att undersöka prevalensen av hyperparatyreoidism och/eller hyperkalcemi hos
litiumbehandlade patienter. Denna uppmättes till 1,7 %, en relativ låg siffra i jämförelse med
andra studier. Beroende på studie och hur stor population som undersöks, har prevalensen
uppmätts till 6-50 % [2]. Flera studier är kirurgiska, där prevalensen av HPT och/eller
hyperkalcemi i samband med litiumbehandling mäts pre-/post paratyreoidektomi och med
urvalet av patienter tagna från endokrinkirurgiska databaser ger möjligtvis en högre prevalens
[4]. Studier där på begränsade populationer, framförallt på äldre patienter som har behandlats
med litium en längre tid, riskerar att ge falsk hög prevalens av HPT. Styrkan med den aktuella
studien är att samtliga litiumbehandlade patienter över 18 års ålder undersöks, vilket
involverar ett stort antal unga patienter <45 år (n = 197) och frekvensen av HPT och/eller
hyperkalcemi har setts öka med åldern [23]. Om populationen innefattar flera unga individer
borde en lägre prevalenssiffra erhållas även om hyperkalcemi förekommer i vissa fall kort
efter påbörjad litiumbehandling. Denna studie säger heller inget om hur länge patienterna har
genomgått sin litiumbehandling i jämförelse med andra [19,21,23].
Definitionen för hyperkalcemi skiljer sig mellan länder och mellan län och kliniker med
värden som varierar mellan TCa > 2,5 och TCa > 2,6. I denna studie utgick vi från
TCa > 2,5 för att prevalensen inte skulle underskattas. Ett hundra femton patienter visade sig
ha hyperkalcemi motsvarande TCa > 2,5 och prevalensen uppmättes till 21,1 %. Rizwan et al.
Sida | 13
[6] konstaterar att 15 % av litiumbehandlade patienter troligtvis kommer drabbas av
hyperkalcemi och detta kan återspeglas i följande studier; Meehan et al uppmätte prevalensen
hyperkalcemi till 21 % (TCa > 2,55) hos en population på 423 patienter [5]. Vidare mättes
punktprevalensen för hyperkalcemi till 15,6% (TCa > 2,6) hos en population på 314
litiumbehandlade patienter, av Twigt et al [4].
Tidigare forskning av Meehan et al. har påvisat prevalensen av LHPT till 18 % under en
tidsperiod på 1,5 år hos en population med 423 patienter i Örebro, Hallsberg, Lindesberg och
Jönköping [5]. Om Jönköping exkluderas, ingår samtliga patienter även i denna studie och
troligtvis har inte patienternas tillstånd (LHPT) förändrats och prevalensen har inte minskats
med en faktor ~10x (18 % 1,7 %). Detta kan innebära att prevalensen av LHPT är minst
lika hög som 18 % och förbises på grund av dålig uppföljning eftersom tydliga riktlinjer
saknas.
Det kan ifrågasättas varför prevalensen av LHPT varierar från studie till studie. Detta kan
tänkas bero på populationsantalet, geografiska skillnader, varierande behandlingsrutiner samt
bias (exempelvis att studien använder sig av ett icke-sannolikhetsurval där alla patienter inte
har samma chans att delta i studien). Det kan även bero på att en tydlig definition för LHPT
saknas och hur långt gången patientens litiumbehandling är. Geografiska skillnader kan
inverka på prevalensen genom mängden av solexponering ett land har [14]. Detta förutsätter
om D-vitaminbrist har någon inverkan på primär hyperparatyreoidism, vilket är oklart.
Tidigare nämnt tyder inte resultatet i detta patientmaterial att D-vitamin verkar ha någon
särskild betydelse för hyperparatyreoidism och/eller hyperkalcemi men det kan exempelvis
bero på otillräcklig provtagning. Prevalensen av LHPT kan även tänkas variera beroende på
hur landet hanterar regelbundna kontroller och vilka behandlingsrutiner de praktiserar.
Litiums verkningsmekanismer i påverkan på kalciumhomeostas är oklar [2]. I dagsläget är det
inte känt varför en del patienter utvecklar hyperparatyreoidism när de behandlas med litium.
De kan tänkas ha ett underliggande eller ett tidigt stadium av pHPT. Alla paratyreoideakörtlar
bör bli påverkade av litium, vilket kan leda till ”demaskering” av en körtel som har
benägenhet att utvecklas till ett adenom (SGD) eller till multiglandulär hyperplasi (MGD)
[2,21]. Spekulationer kan även uppstå i samband med komorbiditet och efterföljande
polyfarmaci och fler funderingar uppkommer. Hur interagerar olika farmaka med litium och
vad har detta för roll för utvecklingen av HPT/och eller hyperkalcemi? Det är även osäkert om
hyperkalcemi påverkar litiumet i sig [13]. Vid handläggning av dessa patienter är det oklart
vilka behandlingar som ska utföras, exempelvis vanlig HPT-operation eller medicinsk
Sida | 14
behandling, samt vilka operationsindikationer som ska följas.
Vanlig HPT-operation (paratyreoidektomi) innefattar unilateral halsexploration (ensidig
halsoperation) där en påverkad körtel tas bort [13]. Det finns även bilateral halsexploration
(identifierar alla 4, ibl. 5 körtlar) för att makroskopiskt bedöma i händelse av att det ska
opereras på båda sidorna av halsen. Det har inte påvisats tidigare om kirurgi förbättrar
symtomen för hyperkalcemi. Dock har studier visat att sedvanliga HPT-operationer på LHPT-
patienter ger ökad frekvens av recidiv, vilket gäller även för paratyreoidektomerade patienter
[13].
I och med att det finns många oklarheter och frågor kring LHPT, är det viktigt med
uppföljning samt att dessa patienter inte glöms bort - att en hyperkalcemi konstateras och att
inget ingripande görs (varken uppföljning eller behandlingsinsats). Tydliga riktlinjer om hur
patienterna ska handläggas kan leda till ökad livskvalitet hos denna redan utsatta grupp, med
sitt kroniska tillstånd. Genom tydliga riktlinjer för uppföljning av patienter med pågående
litiumbehandling och störning i kalciumhomeostas kan symtom möjligen förebyggas som
ibland kan misstolkas som en delkomponent i patientens grundsjukdom [10].
Förslag på framtida forskning involverar en kontrollgrupp med bipolära patienter som ej
genomgår litiumbehandling och kan bidra för vidare jämförelse. För att öka kvaliteten på
studien kan det vara av intresse att undersöka fosfat, magnesium, kreatinin och U-Ca för att
förhöja indikatorer vid särskiljning av pHPT och LHPT.
För framtida forskning är det av intresse att genomföra en prospektiv longitudinell studie vid
litiuminsättning för att lättare kunna besvara det ursprungliga syftet, prevalensen på LHPT.
Metoden syftar på att patienterna i urvalet följs från och med litiuminsättning och under en
längre tid för att redan från start ha koll på om någon form av förändring sker. Patienten bör
följas regelbundet men vilket tidsspann ska studien innehålla – ex. 10, 20 eller 30 år (eller
mer)? Begränsningar som tid hos forskaren som genomför studien gör det lättare att
genomföra en retrospektiv studie. Hur mycket kostar det för kliniken som genomför studien?
Pengar och resurser kan även vara en begränsande faktor hos underbemannade kliniker.
Styrkor i studien
Studien innefattar en omfattande population och detta bidrar till minskad risk för urvalsbias.
Flera studier använder ett patienturval från en endokrinkirurgisk databas som ger ökad risk för
urvalsbias eftersom dessa patienter troligtvis har pHPT och är paratyreoidektomerade eller
förväntas göra en paratyreoidektomi [4,21].
Sida | 15
Samtliga referensvärden för hyperkalcemi ingår i denna studie (TCa > 2,5; TCa > 2,55 och
TCa > 2,6) för lättare jämförelse mellan andra studier samt att studien har en definition för
LHPT [5].
Begränsningar i studien
Studien har begränsningar då det saknas kunskap om vad hyperkalcemi beror på. Några
antaganden kan vara att det beror på njurfunktion, polyfarmaci eller andra samtidiga
medicinska tillstånd. Begränsningar i metoden involverar att värden för bl.a. PTH saknas
vilket leder till en lägre prevalens av LHPT i jämförelse med andra studier (6-50%) [2,4-6].
Konklusion
Hyperparatyreoidism och/eller hyperkalcemi är en potentiell komplikation till
litiumbehandling som har påträffats mer frekvent hos äldre patienter och kvinnor med
litiumbehandling. Som en slutsats för studien kan det konstateras att litium-associerad
hyperparatyreoidism och/eller hyperkalcemi är ett tillstånd som kan missas på grund av
bristande uppföljning eftersom tydliga riktlinjer saknas.
I nuläget finns inga nationella eller internationella riktlinjer för hur dessa patienter ska
handläggas. ISBD rekommenderar att kalcium ska mätas vid insättning av litium och därefter
var 6:e – 12:e månad, tillsammans med TSH och kreatinin.
Som rekommendation utifrån studien bör detta implementeras av läkare/psykiatriker som
förskriver litium. Det förespråkas även att D-vitamin följs hos litiumbehandlade patienter och
om hyperkalcemi upptäcks bör PTH mätas omgående. Vid uttalad hyperkalcemi bör
behandling övervägas (kirurgisk/medicinsk) och varje fall bör bedömas individuellt.
Sida | 16
Referenser
1. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. 1949. Bull World Health
Organ 2000;78(4):518-520.
2. Livingstone C, Rampes H. Lithium: a review of its metabolic adverse effects. J
Psychopharmacol 2006 May;20(3):347-355.
3. FASS. Lithionit. Available at: http://www.fass.se/LIF/product;jsessionid=BtM-
XxS7kkNDd60ff0nYezvgJkWnFkpSYja7WVnp4kMktNTXzw-
J!2028261150?nplId=19971114000058&docType=3&userType=0. Accessed 11/25,
2015.
4. Twigt B, Houweling B, Vriens M, Regeer E, Kupka R, Rinkes IHMB, et al. Hypercalcemia
in patients with bipolar disorder treated with lithium: a cross-sectional study.
International Journal of Bipolar Disorders 2013;1(1):18.
5. Meehan AD, Humble MB, Yazarloo P, Jarhult J, Wallin G. The prevalence of lithium-
associated hyperparathyroidism in a large Swedish population attending psychiatric
outpatient units. J Clin Psychopharmacol 2015 Jun;35(3):279-285.
6. Rizwan MM, Perrier ND. Long-Term Lithium Therapy Leading to Hyperparathyroidism: A
Case Report. Perspect Psychiatr Care 2009;45(1):62-65.
7. Nilsson I, Lundgren E, Ekbom A, Ljunghall S, Rastad J. Handläggning av asymtomatisk
primär hyperparatyreoidism. Läkartidningen 2003;100:3848-3849-3854.
8. Hall J, Guyton A. "Ch80:Parathyroid Hormone, Calcitonin, Calcium and Phosphate
Metabolism, Vitamin D, Bone, and Teeth". Textbook of Medical Physiology. 13th ed.;
2015. p. 1001-1009-1015.
9. Tørring O, Rönnmark C, Ljunggren Ö. Rubbningar i kalciumomsättningen.
Läkemedelsboken. 2015; Available at:
http://www.lakemedelsboken.se/kapitel/endokrinologi/rubbningar_i_kalciumomsattninge
n.html#k2b_1. Accessed November 12, 2015.
10. Humble M, Meehan A. Rådgivande anvisningar för handläggning av kalciumbalansen hos
litium-behandlade patienter. Tidskriften för Svensk psykiatri.. 2013:88-89.
11. Dahlström U, Kechagias S, Stenke L, et al. Störningar i kalcium- och fosfatomsättningen.
In: Lind H, editor. Med. Internmedicin. 5th ed.: Liber AB; 2011. p. 611-611-614.
12. Barczynski M, Branstrom R, Dionigi G, Mihai R. Sporadic multiple parathyroid gland
disease-a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES).
Langenbecks Arch Surg 2015 Nov 5.
13. Järhult J, Meehan A. Svårt behandla litiumassocierad hyperparatyreoidism med kirurgi.
Läkartidningen 2011.
Sida | 17
14. Åkerstrom G, Lundgren E. Primary hyperparathyroidism. Surgical Treatment: Evidence-
Based and Problem-Oriented.. 2001; Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7007/. Accessed 12/6, 2015.
15. Riccardi D, Gamba G. The many roles of the calcium-sensing receptor in health and
disease. Arch Med Res 1999 Nov-Dec;30(6):436-448.
16. Birnbaum J, Klandorf H, Giuliano A, Van Herle A. Lithium stimulates the release of
human parathyroid hormone in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1988 Jun;66(6):1187-
1191.
17. Garfinkel PE, Ezrin C, Stancer HC. Hypothyroidism and hyperparathyroidism associated
with lithium. Lancet 1973 Aug 11;2(7824):331-332.
18. Norlén O, Sidhu S, Sywak M, Delbridge L. Long-term outcome after parathyroidectomy
for lithium-induced hyperparathyroidism. Br J Surg 2014;101(10):1252-1256.
19. Szalat A, Mazeh H, Freund HR. Lithium-associated hyperparathyroidism: report of four
cases and review of the literature. European Journal of Endocrinology 2009 February
01;160(2):317-323.
20. Dwight T, Kytola S, Teh BT, Theodosopoulos G, Richardson AL, Philips J, et al. Genetic
analysis of lithium-associated parathyroid tumors. Eur J Endocrinol 2002
May;146(5):619-627.
21. Carchman E, Ogilvie J, Holst J, Yim J, Carty S. Appropriate surgical treatment of lithium-
associated hyperparathyroidism. World J Surg 2008 Oct;32(10):2195-2199.
22. Ng F, Mammen OK, Wilting I, Sachs GS, Ferrier IN, Cassidy F, et al. The International
Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines for the safety monitoring of
bipolar disorder treatments. Bipolar Disord 2009 Sep;11(6):559-595.
23. Lehmann SW, Lee J. Lithium-associated hypercalcemia and hyperparathyroidism in the
elderly: what do we know? J Affect Disord 2013 Apr 5;146(2):151-157.
24. Mak TWL, Shek C, Chow C, Wing Y, Lee S. Effects of Lithium Therapy on Bone
Mineral Metabolism: A Two-Year Prospective Longitudinal Study. The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism 1998 11/01; 2015/11;83(11):3857-3859.
25. Zittermann A, Schwarz I, Scheld K, Sudhop T, Berthold HK, von Bergmann K, et al.
Physiologic fluctuations of serum estradiol levels influence biochemical markers of bone
resorption in young women. J Clin Endocrinol Metab 2000 Jan;85(1):95-101.
26. Silverberg SJ. Vitamin D deficiency and primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res
2007 Dec;22 Suppl 2:V100-4.
45>
Dostları ilə paylaş: |