Otonom siNİr sistemi, NÖrotransmiterleri ve iLAÇlari hakkinda temel biLGİler

otonom sinir sistemi, nörotransmiterleri ve ilaçları hakkında temel bilgiler

Otonom sinir sistemi periferde en yaygın dağılım gösteren eferent (motor) sinir sistemidir; diğer eferent sinir sistemi olan somatomotor sinir sistemi sadece çizgili kasları innerve ettiği halde, otonom sinir sistemi çizgili kasların damar yatakları dahil bütün damar yataklarının. kalbin ve diğer fizyolojik sistemlerin düz kas, myokard, salgı bezi hücreleri vb. gibi efektör hücreleri innerve eder.

Otonom sinir sisteminin santral ve periferik bölümleri vardır. Periferik bölümü etraflı bir şekilde aydınlatılmıştır. Periferik bölümün çalışmasını kontrol eden santral bölümün çekirdeklerinin bir kısmı beyin sapında yerleşmişlerdir. Bunlarm çalışması beyinin daha yukarı kısımlarında, özellikle hipotalamusta ve limbik sistemde yerleşmiş çekirdekler tarafından düzenlenir.

Otonom sinir sistemi ilaçlan, esas olarak otonom sinir sisteminin periferik bölümünü ve özellikle onların innerve ettikleri efektör organları bu sistemle ilişkili bir şekilde etkilerler.

Genel Kavramlar

Otonom sinir sistemi anatomi ve fizyoloji bakımından sempatik sinir sistemi ve parasempatik sinir sistemi adı verilen iki ana bölümden oluşur.

İstek dışı çalışmaları, en başta gelen ortak özellikleridir. Diğer bir ortak özellikleri SSS (santral sinir sistemi) dışında tek bir sinapşlannın olması ve böylece periferik kısımlarının iki sıra nörondan oluşmasıdır. Söz konusu sinapslar, SSS dışında kalan ikinci sıra nöronların (gangliyon hücrelerinin) somalarından oluşan sempatik ve parasempatik gangliyonlar veya gangliyon eşdeğeri pleksuslar içindedir. Her iki alt-bölümün de birinci sıra nöronlarının somaları SSS'indedir.

Nöroefektör kavşaklarda kavşak-sonrası (postsinaptik) membran genellikle farklılaşmamıştır. Otonomik innervasyona sahip efektör yapıların önemli bir bölümünü teşkil eden düz kaslı organlardan bazılarında efektör birim tek bir düz kas hücresi değil, bir düz kas hücresi kümesidir. Bu kümeler içindeki düz kas hücreleri sıkı kavşak (tight junction) veya neksus adı verilen düşük rezistanslı (delikli) temas noktalarında sitoplazma köprüleri üzerinden birbirleri ile bir ağ (sinsisyum) oluşturacak şekilde birleşmişlerdir; her bir küme tek bir fonksiyonel birim gibi hareket eder ve uyarıya o şekilde cevap verir (tek-üniteli yapı); buna örnek mide-barsak çeperi, uterus. ureter ve safra yolları düz kaslarıdır. Kümeler içinde myojenik bir tempocu odak ("pacemaker") bulunması ve bu odaktan çıkan spontan deşarjlarla innervasyondan bağımsız kasılmalar oluşması da olağandır. Bazı düz kaslı organlarda ise düz kas hücreleri birbirinden tamamiyle ayrılmış bağımsız üniteler şeklindedir (çok-üniteli yapı); buna

örnek trakea ve bronş düz kasları, iristeki dilatör ve konstriktör düz kaslar ve damar düz kaslarının çoğudur.

Sempatik bölümün sinirsel kısmı yanında, bu kısmın fonksiyonunu pekiştiren ve adrenal medulladan oluşan endokrin (hormonal) kısmının da bulunur. Bu nedenle sempatik sisteme sempatoadrenal sistem adı da verilir. Parasempatik sistem nisbeten bağımsız fonksiyonel komponentlerden oluşur ve nisbeten bağımsız birimler gibi hareket ederler. Oysaki sempatoadrenal sistem çoğu zaman tek bir birimmiş gibi çalışır ve çeşitli yapıların sempatik innervasyonu aynı zamanda etkinliğe sokulur. Sempatik sistemin bu şekilde çalışması hormonal bir komponentle pekiştirilmiş olma özelliği ile bağdaşır.

Parasempatik sistem, sadece sinirsel bir şebekeden ibarettir ve hormonal bir komponenti bulunmaz. Parasempatik sistem özellikle istirahat ve uyku sırasında etkinlik kazanır; sindirimin ve metabolik olayların düzenlenmesi, atık ve artıkların boşaltılması gibi olaylarda rol oynar.

Otonom sinir sisteminin sempatik ve parasempatik alt- bölümlerinin ikinci sıra nöronların nörokimyasal niteliği farklıdır. Noradrenerjik nöronlardan oluşan sempatik alt- bölüme, adrenerjik alt-bolüm, bu nöronları kolinerjik olan parasempatik-alt bölüme, kolinerjik alt-bolüm adı verilir. Gerek sempatik ve parasempatik sinir gövdeleri ve gerekse gangliyonlar veya pleksuslar içinde ne adrenerjik ve ne de kolinerjik olan sinir lifleri de bulunmuştur; bunlara non-adrenerjik non-kolinerjik (NANK) sinir lifleri denilir.

İmpuls iletimi ve impuls aşırımı: Sinir hücresi somasında ve liflerinde (akson ve dendritlerde) ve diğer eksitabl hücrelerde membranın bir yerinde elektriksel uyarı sonucu veya postsinaptik membranda nörotransmiterin eksitator postsinaptik potansiyel (EPSP) oluşturması sonucu meydana getirilen lokal depolarizasyon, bütün hücre membranı boyunca yayılır. Bu olaya iletim adı verilir.

Sinaps ve kavşaklarda presinaptik uç ile postsinaptik membran arasında kalan sinaptik aralık ("gap"), iletim için engel oluşturur. Burada impulsun bir taraftaki membrandan diğer taraftakine aktarılması söz konusudur ve impulsun aktarımını, salıverilen nörotransmiter sağlar; bu olaya sinaptik aşırım adı verilir.

Presinaptik uçta her bir impulsun birkaç milisaniye boyunca yaptığı depolarizasyon sırasında yüzlerce, hatta binlerce vezikül, içerdikleri onbinlerle ifade edilen sayıdaki nörotransmiter moleküllerini "yıldırım" hızıyla sinaps aralığına parsiyel ekzositoz olayı ile salıverirler. Bu moleküllerin postsinaptik membrana erişebilenleri orada Na⁺ ve/veya Ca²⁺
kanalları ile ilişkili kendi reseptörlerini aktive ederek kademeli lokal bir depolarizasyon yaparlar (EPSP, eksitatör postsinaptik potansiyel). Bu potansiyeli yeterli bir amplitüde ulaştıracak kadar fazla nörotransmiter salıverilmişse, aksiyon potansiyelini tetikleme için gereken eşik transmembranal potansiyele erişilir ve postsinaptik nöron boyunca yayılan aksiyon potansiyeli oluşur. Tek üniteli düz kas hücrelerinde, nöronlardan ve çizgili kas hücrelerinden farklı olarak, membran potansiyeli istirahat (bazal) durumunda sabit değildir; sürekli dalgalanmalar ve dikenler ("spike") gösterir. Asetilkolin ve katekolaminler gibi eksitatör nörotransmiterler, istirahat membran potansiyelini azaltırlar, (membranı daha az negatif yaparlar), dalgalanma ve dikenlerin frekansını artırırlar; sonuçta düz kas, uyarının şiddeti ile orantılı bir derecede kasılır. Nöromüsküler kavşakta motor akson ucu membranı ile çizgili kas membranı (son plak) birbi ine çok yakın olduğu için, istirahat halinde spontan olarak kavşak aralığına boşalan her bir vezikül içeriği (nörotransmiter kuvantumu) vurduğu membran kısmında o noktaya kısıtlı kademeli depolarizasyon yapar; buna minyatür son plak potansiyeli (MEPP) denilir. Motor sinir ucu şümule edilirse, aynı anda çok sayıda salıverilen vezikül içeriklerinin herbirinin yaptığı "minyatür" yanıtlar birbirine eklenir ("summasyon") ve bu kavşakta son plak potansiyeli adı verilen EPSP'yi meydana getirir. Bu yeterince büyükse yayılan aksiyon potansiyelini tetikler ve çizgili kas kasılır.

İnhibitör nöromodülatörler postsinaptik veya kavşak- sonrası membranda hiperpolarzasyona bağlı inhibitör postsinaptik potansiyel (İPSP) meydana getirirler ve membranın eksitatör uyaranlara cevabını güçleştirirler.

Ko-transmiterler: Yakın zamana kadar otonom sinir sistemini oluşturan adrenerjik ve kolinerjik sinirlerin ucundan, sırasıyla sadece noradrenalin veya asetilkolin salıverildiği kabul edilirdi. Sözkonusu uçlardan adı geçen maddelerle birlikte onların sinaps veya kavşak düzeyindeki etkilerini modifiye eden ve sinir uçlarında daha büyük granüller içinde depolanan maddeler de salıverilir; bunlara ko-transmiter adı verilir. Ko-transmiter gerçekte impuls aşınırımdan (transmisyondan) sorumlu değildir ve eğer tek başına salıverilirse genellikle belirgin bir etkinlik göstermez; ancak birlikte salıverilen esas nörotransmiterin etkinliğini modüle eder. Ko-transmiterler, esas nörotransmiterden farklı olarak bazal durumda veya otonom sinirler düşük frekanslı sti-musluslarla uyarıldığı zaman salıverilemezler; genellikle hiperaktivasyon durumlarında salıverilirler. Peptid yapılı olanların (nöropeptıdlerin) efektör hücreler üzerindeki etkileri esas (amin yapılı) nörotransmiterinkine göre geç başlar ve daha uzun sürer. Nöropeptidler, amin yapılı
nörotransmiterlerin aksine, sinir ucundan salıverildikten sonra uca geri alınmazlar yani re-uptake yapılmazlar.

Ko-transmiterlerin başlıca örnekleri tükrük ve ter bezlerinde kolinerjik uçlardan asetilkolinle birlikte salıverilen vazoaktif intestinal peptid (VÎP) ve çeşitli yerlerde adrenerjik uçlardan noradrenalin ile birlikte salıverilen nöropeptid Y (NPY) ve bazı yerlerde enkefalinlerdir.

SEMPATİK VE PARASEMPATİK SİSTEMLERİN SİNAPSLARI, KAVŞAKLARI VE RESEPTÖRLERİ

Otonomik sinir sistemi ilaçları esas olarak bu sinaps ya da kavşaklardaki fizyolojik olayları etkileme suretiyle kendilerine özgü tesirleri oluştururlar.

Kolinerjik sinaps veya kavşaklar; i) Sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki sinapslar, ii) Adrenal medullada pregangliyonik (splanknik) sempatik sinir lifleri ile kromafin hücreler arasındaki sinapslar ve iii) Parasempatik postgangliyonik sinir lifleri ile efektör hücreler arasındaki kavşaklar. Otonomik gangliyon hücrelerinin ve adrenal medulla hücrelerinin membranları üzerinde yer alan ve sinaptik aşırımda rol oynayan postsinaptik kolinerjik reseptörler nikotinik tiptedir. Oysaki efektör hücrelerdeki kolinerjik reseptörler muskarinik tiptedir. Birinci tür reseptörler tütünden elde edilen bir alkaloid olan nikotin tarafından aktive edildikleri için bu adı almışlardır. Nikotin ikinci tip kolinerjik reseptörleri aktive edemez; bu reseptörler, ilk olarak Amanita muscaria mantarından elde edilmiş olan muskarin adlı alkaloid tarafından aktive edilirler. Muskarin, nikotinik reseptörler üzerinde etkisizdir. Nikotinik tipteki kolinerjik reseptörler periferde nöromüsküler kavşaklarda da bulunur ancak bu yerlerdekiler, yukarıda sayılan yerlerde bulunan otonomik sinir sisteminin nikotinik reseptörlerinden farklıdırlar.

Postgangliyonik sempatik sinirin ucu ile efektör hücreler arasındaki kavşakta impuls aşırımmı sağlayan esas norotransmiter noradrenalin’dır (adreneıjik kavşak).

Sempatik ve parasempatik gangliyonlarda sinaps yapan pregangliyonik sinir uçları terminal buton şeklindedirler. Tek bir pregangliyonik sinir lifi dallanmak suretiyle birden fazla (superior servikal gangliyonda 15-20, Auerbach pleksusunda 8000 kadar) gangliyon hücresi ile sinaps yapar. Postgangliyonik myelinsiz sinir liflerinin efektör hücrelerle kavşak yapan uç kısımları ise, daha önce belirtildiği gibi, teşbih dizisine benzer şekilde sıralanmış düğümler (varikoziteler} halindedir. Varikoziteler, efektör hücreye bakan yüzleri dışında Schwann hücreleri ile sarılmışlardır. Sinir ucu boyunca yayılan impuls her bir varikoziteden geçerken nörotransmiter salıverilmesine neden olur.

Aynı efektör hücre birden fazla türde sinir ucu tarafından innerve edilebilir (polinöronal innervasyon); böylece bir efektör hücre, hem adrenerjik, hem de kolinerjik varikoziteler ve bazı yapılarda ilave olarak peptiderjik varikoziteler ile kavşak yapabilir.

Sinaps ve kavşaklarda nörotransmiter molekülleri (peptid olanlar hariç) esas olarak presinaptik veya kavşak- öncesi uçlarda sentez edilirler ve özel veziküiler içinde depolanarak tutulurlar. Peptid nörotransmiterler ise nöronların somasında sentez edilip akson ucuna taşınırlar. Sinir ucunun depolarizasyonu, veziküllerdeki nörotransmiterin parsiyel ekzositoz olayı ile kavşak aralığına salıverilmesine neden olur.

Sinaps veya kavşak aralığına salıverilen nörotransmiter molekülleri, postsinaptik membran (örneğin gangliyon hücresi rnembranı) veya kavşak- sonrası membran (efektör hücre membram) üzerinde kendilerine özgü reseptörleri aktive ederler. Bu moleküller, reseptörleri etkileme olanağı bulamadan veya etkiledikten sonra aralıktan elimine edilirler. Başlıca eliminasyon mekanizmaları şunlardır: i) Enzimatik yıkılma, ü) Sinir ucuna aktif transport suretiyle geri alınma (reuptake), iii) Efektör hücreler ve kavşak çevresindeki diğer hücreler tarafından alınma (ekstranöronal uptake) ve iv) Sinaps veya kavşak çevresine ve oradan kapilerler içine difüzyon.

Adrenerjik ve kolinerjik reseptör alt-tipleri (nikotinik reseptörler hariç) esas olarak G proteini (guanin nukleotid bağlayan düzenleyici protein) ile kenetli reseptörler superfamilyasma girerler. Nikotinik tipteki reseptörler ise membrandaki Na⁺ iyon kanalları ile direkt olarak kenetlenmiştirler

Bütün bu reseptörler efektör hücrelerin veya nöronların sitoplazma membranı içinde yerleşmişlerdir; özel bir deyimle yedi transmembranal segmentli (heptahelikal) reseptörlerdir Şöyle ki 400'den fazla amino asid rezidüsünden oluşan lineer peptid zinciri amino (-NH₂) ucu (terminus'u) dışarda ve kar-boksü (-COOH) ucu sitoplazma içinde kalacak şekilde hücre membranının bir yüzünden diğerine yedi kez gider gelir, G proteini ile geçici olarak kenetlenen kısım, üçüncü intraselüler kangal içindeki belirli amino asidlerdir.

Agonist maddeler reseptörle etkileştiklerinde onları aktive ederler. G proteinleri ile kenetli reseptör tipleri olan adrenerjik reseptörlerin ve muskarinik tipteki kolinerjik reseptörlerin, agonistlerle aktivasyonları sonucu membrandaki efektör makromolekülleri (enzimleri ve iyon kanallarını) etkilemeleri G proteinleri aracılığı ile olur. Reseptörlerin G proteinleri aracılığı ile etkiledikleri iyon kanallarına reseptörle çalıştırılan (receptor-operaed) iyon kanalları denilir.

Reseptörün agonist molekülü tarafından aktivasyonu reseptörü G proteini ile kısa bir süre için birleştirir; böylece ilaç molekülü+reseptör molekülü+G proteininden oluşan üçlü kompleks oluşur.

Adrenerjik reseptörler ve muskarinik reseptörler gibi G proteini ile kenetlenen reseptörler üzerinde oluşan sinyali efektör hücre içme transdükleyen efektör makromolekülerin bashcaları şunlardır ij) Adenilil siklaz ii) Fosfoinozitidaz (fosfolipaz C) iii) Potasyum kanalları: v) Nöronal Ca²⁺ kanalları.

Enterik Sinir Sistemi

Mide-barsak kanalının tonusu ve motilitesi ile salgılama ve absorpsiyon fonksiyonları hem sinirler ve hem de "barsak hormonları" veya "mide- barsak hormonları" adı verilen hormonlar tarafından düzenlenir. Bu yapıyı etkileyen sinirler ekstrinsik (dışarıdan gelen) sinirler ve intrinsik (çeper içinde yerleşmiş veya intraparyetal) sinirler olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Ekstrinsik sinirler kesildiğinde (kesilip dışarı alınan izole barsak parçasında olduğu gibi, rnide-barsak kanalı motor etkinliğini 'örneğin barsak peristaltizmini' nisbeten düzenli bir şekilde sürdürür. Bu olay esas olarak: mide-barsak düz kaslarının bir ağ (sinsisyum) oluşturan tek-birimü düz kas olmasına ve ağ içindeki bazı hücrelerin sponton impuls oluşturan tempocu hücre olmasına bağlıdır

Ekstrinsik sinirler: Bunlar dört çeşittir: i)pregangliyonik parasempatik sinirler, ii)postgangliyonik sempatik sinirler, iii) non-adrenerjik non-kolinerjik sinirler iv)aferent (duyusal) sinirler.

İntrinsik sinirler:Bunlar nöron gövdeleri dahil tümüyle mide-barsak çeperi içinde yerleşmiş bulunan kısa nöronlardan ve ara-nöronlardan oluşurlar. Bu nöronların içinde en yaygın bulunanlar, longitüdinal ve sirküler kas tabakaları arasında yer alan myenterik pleksus (Auerbach pleksusu) ve submukoza tabakasında yer alan submüköz pleksus (Meissner pleksusu) nün ana öğelerini oluşturan parasempatik (kolinerjik) gangliyon hücreleridir. Diğer bir intrinsik nöron grubu kısa duyusal nöronlardır. Peptiderjik nöronların ekstrinsik olanlarından başka intrinsik nitelikte olanları da vardır, bu hücrelerin aksonlarının ucunda VİP, enkefalinler, somatostatin

ve P maddesi gibi peptid nöromediyatörler salıverilir.

OTONOM SİNİR SiSTEMiNiN NÖROKİMYASAL BÖLÜMLERİ

1.KOLİNERJİK SİSTEM

Sempatik ve parasempatik sistemin birinci sıra nö­ronlarından ve parasempatik sistemin ikinci sıra nöronlarından

oluşur. Bu nöronların gangliyonlardaki veya nöroefektör kavşaklardaki akson uçlarından salıverilen ve sinaptik aşırımdan sorumlu olan nörotransmiteri asetilkolindir. Ekrin ter bezlerine giden ikinci sıra sempatik nöronların tümü ve çizgili kasların damarlarına gidenlerin bir kısmı da kolinerjik nöronlardır. Ter bezlerine, tükrük bezlerine ve bronş ve barsak salgı bezlerine giden kolinerjik sinir uçlarında asetilkolin yanında ayrı ve-ziküller içinde vazoaktif intestinal peptid de bulunur ve salıverilir.

Asetilkolin'in Biyosentezi, Depolanması, Salıverilmesi ve inaktivasyonu

Asetilkolin, kolinerjik sinir uçlarından kolin'in enzimatik asetilasyonu suretiyle sentez edilir. Bu olayı katalize eden enzim, kolin asetiltransferaz (kolin asetilaz) enzimidir. Kolin sinir ucuna sinaps veya kavşak aralığından aktif transport suretiyle alınır. Kolinerjik sinir ucu membranmda kolini içeriye pompalayan bir kolin uptake mekanizması (kolin pompası veya yüksek afiniteli kolin transportörü) vardır. Asetilkolin'in kendisi uptake'e uğramaz. Kolin'in asetillenmesi esas olarak sitoplazma içinde yapılır. Böylece oluşan asetilkolin veziküller içinde depolanır; bunlara depo vezikülleri denilir. Bu veziküllerin membranmda bulunan ve asetilkolini sitoplazmadan vezikül içine uptake yapan bir veziküler pompa vardır. Veziküler asetilkolin uptake'i vezamikol adlı madde tarafından bloke edilir. Asetilkolin sentezinde hız kısıtlayan basamak kolin'in membrandan transportudur. Hemikolinium-3 ve diğer aziridinium bileşikleri kolin transportör molekülünü alkilleyerek kolin uptake'ini irreversibl şekilde bloke ederler; sonuçta asetilkolin sentezini indirekt olarak bloke ederler ve kolinerjk uçlarda boşalma (deplesyon) yaparlar.

Salıverilme: Sinir ucunun (gangliyonlarda terminal bütanların ve nöroefektör kavşaklarda varikozitelerin) depolarizasyonu, asetilkolin'in sinaps veya kavşak aralığına salıverilmesine neden olur. Salıverilme parsiyel ekzositoz şeklinde olur. Şöyle ki vezikül membranı sitoplazma membranına belirli noktalarda yapışır, yapışma yerinde membranlar erir ve vezikül içindeki asetilkolin molekülleri aralığa atılır. Daha sonra membranların üzerindeki delik kapanır. Böylece boş veziküller kap olarak yeniden kullanılırlar. Sinir uçlarından istirahat halinde nörotransmiterin sızma suretiyle salıverilmesi de mümkündür.

Salıverilme sırasında vezikül tümüyle aralığa atılma­dığından bu olay tam bir ekzositoz değildir. Eksitasyon ile salıverilme arasındaki keneti Ca²⁺ iyonları sağlar. Sinir ucunun depolarizasyonu membran içindeki voltaja-bağımlı kalsiyum kanallarını açar ve Ca²⁺ içeri girer. Presinaptik kolinerjik uçlardaki fonksiyonel, voltaja-bağımlı Ca²⁺ kanalları, genellikle N tipi kanallardır. Omega-konotoksin ile selektif olarak bloke edilirler Aynı tip kanallar adrenerjik uçlarda da bulunur. Motor sinir uçlarında ve adrenal medulla kromafin hücre membranında P tipi Ca²⁺ kanalları bulunur: bunlar huni-ağ toksini ve omega-agatoksin ile selektir bloke edilirler.

Presinaptik uçlarda veziküllerin iki havuz halinde bulundukları gösterilmiştir. Salıverilebilir havuz, presinaptik uçtaki toplam vezikül sayısının ufak bir kısmını teşkil eder ve oradaki veziküller sitoplazma içinde serbest durumdadır. Çok daha büyük olan ikinci havuz hücre iskeletine bağlanmış olan yedek vezikül havuzudur. İki havuz arasında var olan iki yönlü dengeyi, vezikül membranında yerleşmiş fosfoproteinler olan sinapsin I ve II türleri düzenler. Depolarizasyon sonucu Ca²⁺ 'un içeri girmesi Ca²⁺-kalmodulinebağımlı (CaM) protein kinaz Il'yi ve protein kinaz A'yı aktive ederek sinapsinlerin fosforilasyonuna ve salıverilebilir vezikül sayısının, bağlı olan havuz aleyhine artmasına neden olur.

Çok güçlü bir zehir olan botulinum toksinlerinin belirli serotipleri sinaptobrevinleri parçalayarak asetilkolin salıverilmesini irreversibl olarak durdurur ve kolinerjik aşınmı felceder.

Motor sinir uçlarından asetilkolin ile birlikte kalsitonin geniyle ilişkili peptid (CGRP) salıverildiği ve bu nöropeptidin çizgili kas hücresinde asetilkolin reseptörü sentezinin düzenlenmesinde ve kavşak-sonrası membranda asetilkoline karşı desensitizasyon oluşmasının önlenmesinde rol oynadığı bildirilmiştir,

Asetilkolin salıverilmesinin modülasyonu: Nöroefektör kavşaklardaki kolinerik sinir uçlarında asetilkolin salıverilmesini değiştiren bazı reseptörlerin (presinaptik reseptörlerin; bulunduğu gösterilmiştir. Bunların bir türü muskarinik presinaptik reseptörlerdir; onların aktivasyonu sonucu asetilkolin kendi salıverilmesini azaltır. Atropin ile bu reseptörlerin blokajı asetilkolin salıverilmesini artırır. Söz konusu reseptörler, pek çok yerde muskarinik reseptörlerin M₂ alt tipine uyan özellikler gösterirler; bazı yerlerdeki kolinerjik sinir uçlarında M₁ veya M₃ alt-tipi muskarinik otoreseptörler bulunur.

Kolinerjik sinir uçlarında α-adrenerjik (α₂ alt-tipi), dopaminerjik, opioid mü ve serotonerjik (5-HT₁-benzeri) reseptörler de bulunur, bunların uygun agonist ilaçlarla aktivasyonu asetilkolin salıverilmesini azaltır. otoreseptörler dışında kalan, bütün bu reseptörlere presinaptik heteroreseptörler adı verilir.

Çizgili kasların nöromüsküler kavşaklarında motor sinir ucunda nikotinik tipte kolinerjik reseptörler bulunur.
Presinaptik uç bir asetilkolinesteraz tabakası ile korunduğu için salıverilen asetilkolin sinir ucunu eksite edemez; fakat antikolinesteraz ilaçlarla enzim inhibe edilirse nöromüsküler kavşakta toplanan asetilkolin motor sinirleri olarak stimüle edebilir.

Asetilkolin'in inaktivasyonu: Asetilkolin'in eliminasyonu. sinaps veya kavşak aralığında bol miktarda bulunan asetilkolinesteraz enzimi tarafından hidroliz edilerek kolin ve asetik aside dönüştürülmek suretiyle olur. adı geçen enzimin, kolinerjik sinaps veya kavşaklarda hem sinir uçlarında ve hem de kavşak sonrası veya postsinaptik membran üzerinde yerleştiğini göstermiştir. Psödokolinesteraz diye adlandırılan ikinci bir kolinesteraz türü asetilkolin'i daha yavaş parçalar, bu enzimin en hızlı parçaladığı kolin esteri butirilkolindir. Bu nedenle psödokolınesteraza. butirilkolinesteraz adı da verilir. Psödokolinesteraz sinapslarda bulunmaz ve bu yerlerdeki asetilkolin hidrolizine katkısı yoktur.

Kolinerjik Reseptörler (Kolinoseptörler)

Asetilkolin'in otonom sinir sistemi ile ilgili nöronlar ve efektör hücreler üzerindeki etkisine, birbirinden çok farklı yapıda reseptörler olan nikotinik reseptörler ve muskarinik reseptörler aracılık ederler. Bunların her birinin alt-tipleri vardır. Nikotinik reseptörler yapıca, LigandIa açılıp kapanan katyon kanallarıdır; muskarinik reseptörler ise, G proteini (GTP bağlayan düzenleyici protein) ile kenetli reseptörler superfamilyasına aittir ve yapıca yedi transmembranal segmentli bir proteindir

Nikotinik reseptörler: Nikotinik reseptör proteini pekçok yerde beş alt-birimden oluşan pentamerik bir yapıya sahiptir. Alt- birimler 5 taç yapraklı bir çiçeğin taç yaprakları gibi bir araya gelmişler ve ortada kanal boşluğu oluşturmuşlardır. Her bir alt-birim proteini, 4 transmembranal segmentten oluşur. Kanal katyon kanalıdır. Aslında Na⁺, Ca²⁺ ve K⁺ 'u geçirmekle beraber, asetilkolin ile aktive edilip açıldığında Na⁺ kanalı gibi çalışır ve depolarizasyona yol açar. Alt-birimlere α, β, γ, δ ve ε adı verilmiştir. Asetilkolin ve nikotin bağlanma yeri α alt-birimleri üzerindedir., α 'ların en az 8 ve β 'ların en az 4 alt-tipi vardır. Reseptörün yerine ve tipine göre, içerdiği alt-birim türleri değişkenlik gösterir.

Nikotinik reseptörlerin tipleri: Çizgili kasların nö-romüsküler kavşaklarındaki nikotinik reseptörlerin ve otonomik gangliyonlarla adrenal medulla'nın kromafîn hücrelerindeki nikotinik reseptörlerin belirli blokör (antagonist) ilaçlara karşı duyarlığının farklı olmasına bakarak nikotinik reseptörlerin iki tipi ayırt edilmiştir; bunlar çizgili kas tipi (N_M) reseptörler ve gangliyon tipi (N_G) reseptörlerdir. Daha sonra santral sinir sistemi nöronlarında nöronal SSS reseptörler ve α7 nöronal reseptörler tanımlanmışlardır.

Çizgili kas tipi (N_M) reseptörler, D-tübokürarin, pan-küronyum ve benzeri çizgili kas felcedici ilaçlar tarafından selektif ve güçlü bir şekilde bloke edilirler. Gangliyon (N_G) tipi reseptörler heksametonyum, mekamilamin ve diğer gangliyon bloke edici ilaçlar tarafından selektif bir şekilde bloke edilirler; dimetilfenilpiperazinium (DMPP) maddesi bu reseptörlerin selektif bir agonistidir. Bir yılan zehiri olan α-bungarotoksin çizgili kas tipi reseptörleri selektif olarak bloke eder, fakat gangliyon tipi reseptörlere dokunmaz. Diğer bir yılan zehiri kappa-bungaratoksin (diğer adıyla nöronal bungarotoksin) gangliyon tipi reseptörleri selektif şekilde bloke eder. Asetilkolin ve nikotin, çizgili kas ve gangliyon tipi koli-nerjik reseptörlerin non-selektif agonistleridir. Nöronal SSS reseptörlerin alt-birim bileşimi diğerlerinden farklı olmakla beraber, yukarıda sayılan toksin ve ilaçlara duyarlıkları gangliyon tipi reseptörlerinki gibidir.

Muskarinik reseptör alt-tipleri: Muskarinik reseptörlerin otonom sinir sisteminde ve onun innerve ettiği efektör hücrelerde, fonksiyonel farmakolojik incelemelerle varlığı gösterilen ve ilaçlarla etkileşmeleri ve fizyolojik rolleri etraflı şekilde belirlenmiş olan üç tipi vardır; bunlar M₁, M₂ ve M₃ reseptörlerdir. Bunların membranda kenetlendikleri sinyal transdükleme sistemleri de belirlenmiştir. Ayrıca, halen sadece beyinde ve nöroblasto-ma hücrelerinde varlığı gösterilen M₄ ve M₅ reseptörler vardır. Bütün muskarinik reseptörler 7 transmembranal segmentlidir.

M₁ reseptörler, beyinde öğrenme ve bellekle ilgili kolinerjik yolakların ucundaki sinapsların postsinaptik membranında ve periferde ekzokrin bez hücrelerinde sempatik ve parasempatik gangliyon hücrelerinde (bu arada mide-barsak kanalı çeperinde) bulunurlar. Pirenzepin ve telenzepin bu reseptörlerin selektif antagonistleridir.

M₂ reseptörler otonomik gangliyonlarda kalpteki yapılarda (atriyum myokardı, sinüs düğümü ve iletim sistemi), bazı düz kas hücrelerinde ve beyinde bulunurlar. Nöroefektör kavşaklardaki kolinerjik ve adrenerjik sinir uçlarında bulunan ve asetilkolin ve noradrenalin'in salıverilmesini inhibe eden presinaptik reseptörler de bir çok yerde M₂ 'nin özeliklerini gösterirler. Kalpteki parasempatik kolinerjik uçların otoreseptörleri M₁ tipidir. M₂ reseptörlerin selektif kompetitif antagonisti tripitramindir.

M₃ reseptörler ekzokrin salgı bezi hücrelerinde ve mide-barsak kanalı, trakeobronşiyal kanal ile mesane düz kasında; otonomik gangliyonlarda ve beynin bazı bölgelerinde bulunurlar; aktive edildiklerinde bezin salgısını artırırlar ve düz kaslı yapıların kasılmasına neden olurlar. Bazı yapılarda adrenerjik uçlardaki ve damarların endotel hücrelerindeki muskarinlik reseptörlerin M₃ tipi olduğuna inanılmaktadır. M₃ reseptörlerin selektif antagonisti darifemasindir.

M₄ reseptörler, otonomik gangliyonlarda ve ön beyinde bulunur. Adenilat siklazla hem pozitif, hem de negatif şekilde kenetlenmiştir; ayrıca voltaja-bağımlı Ca²⁺ kanallarınım inhibe eder. Bu alt-tiplerden başka beyinde yerleşmiş olan M₅ reseptörler vardır.

Yukarıda temel özellikleri belirtilen ilk 3 reseptör alt-tipinin her birinin heterojen olduğunu ve onların da alt- tiplerinin bulunabileceğini gösteren kanıtlar vardır. Çeşitli yapıların düz kaslarında yerine göre M₂ veya M₃ reseptörler bulunur. M₃ reseptörler fosfoinozitid hidrolizine ve bu şekilde oluşan İP₃ ve DAG aracılığı ile genellikle düz kasın kasılmasına neden olurlar. Ancak damarlarda endotel hücrelerinin M₃ reseptörlerinin uyarılması nitrik oksid (NO) sentazı stimüle ederek NO üretimini ve salıverilmesini artırır; böylece damar düz kaslarını gevşetir. M₂ reseptörlerin aktivasyonu düz kaslarda K⁺ konduktasını artırarak ya da Ca²⁺ kanallarını inhibe ederek gevşemeye ve adenillil siklazı inhibe ederek kasılmaya neden olur.

2 ADRENERJİK SİSTEM

Nöral ve endokrin (hormonal) iki bölümü vardır (sempatoadrenal sistem). Nöral bölümü, sempatik sistemin ikinci sıra nöronlarından oluşur; bu nöronların nöroefektör kavşaklardaki akson uçlarından salıverilen ve aşırımdan sorumlu olan nörotransmiter noradrenalin’dir. Bazı yapılardaki (kalp ve damarlar gibi) noradrenerjik sinir uçlarında noradrenalin yanında ko-transmiter olarak nöropeptid Y bulunur. Bu madde de noradrenalin gibi vazokonstriktördür; fakat kalp kasını pek etkilemez. Diğer bazı yapılardaki (vas deferens ve bazı damarlar, gibi) noradrenerjik sinir uçlarından, fonksiyonel bir ko-transmiter olarak ATP de salıverilir.

Adrenerjik sistemin endokrin bölümünü, sempatik gangliyon eşdeğeri bir yapı olan adrenal medulla temsil eder; oradaki kromafin hücrelerde ve kolinerjik sinir uçlarında sırasıyla ko-hormon ve ko-transmiter olarak enkefalin peptidler (pro-enkefalin A sistemi) bulunur. Kromafin hücrelerde, adrenerjik sinir uçlarından farklı olarak, noradrenalin yanında bol miktarda adrenalin de sentez edilip salıverilir.

Noradrenalin'in Biyosentezi, Depolanması ve Salıverilmesi

Noradrenalin, adrenerjik akson uçlarında L-tirozin'den başlayarak sentez edilir. Sentezi yapan enzimler sempatik gangliyon hücreleri içinde yapılıp aksonal akımla sinir ucuna iletilirler.

Adrenal medullada ve, dağınık ve daha az sayıda olmak üzere, diğer yerlerde bulunanan kromafin hücrelerde de noradrenalin sentez edilir; fakat bu hücrelerde, adrenerjik sinir uçlarından farklı olarak, noradrenalin'i adrenalin e dönüştüren feniletanolamin N-metiltransferaz (FNMT) enzimi bulunur ve sentez edilen noradrenalin'in büyük bir kısmı adrenaline dönüştürülür. Adrenal medullada sentez edilen adrenalin ve noradrenalin hormon görevi yaparlar, kromafin hücrelerden kan dolaşımı içine salıverilirler. İnsanda medullada varolan katekolamin'in % 80-85'i adrenalin ve geri kalan kısmı noradrenalindir. İnsan ve diğer memelilerde adrenerjik sinir ucunda adrenalin sentez edilmez;

Tirozin hidroksilaz enziminin etkisi altında L- tirozin'den oluşan L-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) gene sitoplazmada bulunan L-DOPA dekarboksilaz enzimi tarafından L- dopamin'e dönüştürülür. Son enzim gerçekte bir aromatik L-amino asid dekarboksilaz enzimidir, diğer levo amino asid-leri de dekarboksiller Şöyle ki, beyinde 5-hidroksitriptofan'ı 5- hidroksitriptamin'e çeviren dekarboksilaz enzimi de aynı enzimdir. Adrenerjik sinir uçlarında ve kromafın hücrelerde sitoplazmada oluşan dopaminin yaklaşık yarısı aktif transport suretiyle sitoplazma içinden noradrenalin veziküleri içine alınır ve onların içinde bulunan dopamin β-hidroksilaz enzimi tarafından noradrenalin'e çevrilir ve depolanır. Vezikül membranında dopamin ve noradrenalin'i vezikül içine taşıyan bir veziküler amin pompası vardır. Noradrenalin ve yanında, serotonin gibi diğer bir monoamini de veziküllere pompalar.

Adrenal medulla ve diğer yerlerde bulunan kromafın hücrelerde, noradrenalinden adrenalin oluşturan FNMT enzimi sitoplazmada yerleşmiştir. Bu duruma göre, kromafın hücrelerde vezikül içinde oluşan noradrenalin, oradan sitoplazmaya salıverilir ve adrenalin'e dönüştükten sonra tekrar vezikül içine alınıp depolanır.

Noradrenalin sentezinde hız kısıtlayan basamak, tirozin hidroksilaz enzimidir. Sentez sonucu sitoplazmada konsantrasyonu artan serbest noradrenalin, enzimin inhibisyonuna neden olur ve sentezi yavaşlatır. Bu bir negatif "feedback" kontrol mekanizmasıdır ve biyokimyasal bakımdan bir "son-ürünle inhibisyon olayı sayılır. Noradrenalin, adrenal medullanın kromafin hücrelerinde FNMT enzimini de inhibe eder.

Depolanma: Yukarıda belirtildiği gibi adrenerjik sinir uçlarında noradrenalin'in depolanması özel veziküller içinde olur. Adrenerjik sinir ucunda iki türlü noradrenalin vezikülü olduğunu göstermiştir: i) 45 nm çapındaki ufak (hafif) veziküller, ü) 70-80 nm arasında olan büyük (ağır) veziküller. Bu uçlarda ufak veziküllerin sayısı büyük veziküllerinkinden fazladır; bu nedenle noradrenalin'in büyük kısmı ufak veziküllerde depo edilmiş bulunmaktadır. Adrenal medulladaki kromafın hücrelerde ise esas olarak büyük veziküller bulunur; vezikülerde noradrenalin ve adrenalin ATP ve bir çözünür protein olan kromogranin A ile birlikte bir kompleks oluşturmak suretiyle bağlanmıştır. Adrenal medulladaki büyük veziküller met- ve lö-enkefalinleri de içerirler. Adrenerjik sinirlerdeki büyük veziküllerin de noradrenalin yanında, nöropeptid Y ve diğer peptidler de (somatostatin, met-enkefalin, lö- enkefalin, dinorfinler, bombesin gibi) içerdikleri, bu sinirlerden bazılarında gösterilmiştir. Düşük frekanslı uyarıların sadece ufak veziküllerdeki noradrenalinin, yüksek frekanslı uyarıların ise büyük veziküllerdeki noradrenalin ve peptidlerin salıverilmesine neden olduğu saptanmıştır.

Dört molekül noradrenalin (veya adrenalin) bir molekül ATP ile kompleks yapmaktadır. Vezikül içinde noradrenalin'in az bir kısmı serbest durumda çözünmüş olarak bulunur. Vezikül membranı serbest noradrenalin'e karşı geçirgendir; fakat orada bulunan veziküler amin pompası, sitoplazmaya geçen noradrenalini içeri pompalar ve girişi hızlandırır.

Adrenerjik sinir ucunda nörotransmiter noradrenalin'in, birbiri ile denge halinde olan üç "havuz’’ içinde toplandığı kabul edilir. Bunlardan ikisi vezikül içindeki noradrenalin ile ilgilidir. Oradaki noradrenalin, yedek havuz ve mobil havuz içinde bulunur. Yedek havuzu ATP ile bağlanmış durumdaki noradrenalin molekülleri oluşturur; mobil havuzu ise vezikül içindeki serbest noradrenalin molekülleri oluşturur. Üçüncü havuz sitoplazmik mobil havuzdur. Sitoplazmik mobil noradrenalin havuzu ile intraveziküler mobil noradrenalin havuzu birbirinden vezikül membranı ile ayrılmışlardır. Bu membranda etkinlik gösteren veziküler amin pompası nedeniyle, vezikülden sitoplazmaya sızan veya kavşak aralığından re-uptake ile sitoplazma içine alınan, başka bir deyişle sıtoplazmik havuza giren, noradrenalin hızlı bir şekilde vezikül içine pompalanır. Sitoplazmadaki noradrenalin konsantrasyonu, intraveziküler mobil havuzdakine oranla çok düşüktür. Veziküler amin pompası, daha düşük afiniteli ve daha az hızlı bir şekilde, indirekt etkili sempatomimetik aminleri de sitoplazmadan vezikül içine aktarabilir.

Salıverilme: Sinirsel stimülasyona bağlı salıverilme

Parsiyel ekzositoz suretiyle basitçe aşağıdaki şekilde olmaktadır. Sinir ucunun depolarizasyonu. voltaja-bağımlı N tipi Ca²⁺ kanallarını açarak ekstraselüler Ca²⁺ iyonlarının sitoplazma içine girmesine neden olur. Ca²⁺. salıverilmeden sorumlu tetikleyici iyondur: ancak, sinir ucunun depolarizasyonu Na⁺ kanallarının açılmasına bağlı bir olaydır. Sinir ucuna Ca²⁺ girmesi sonucu aktif noktalarda Ca²⁺ konsantrasyonunun hızla ve geçici bir süre artması tıpkı kolinerjik uçlardaki olaylar kaskadına benzeyen olaylar dizisine yol açar. Sonuçta sitoplazmik membran ve vezikül membranı bağlanma noktasında eritilir (füzyon). Böylece açılan delikten, vezikül içeriği kavşak aralığına atılır. Bu olaydan sonra içi boşalan vezikül membranı sitoplazmik membrandan ayrılır, sitoplazma içine geri döner ve delik kapanır. Boşalmış vezikül içine biyosentezle yeniden noradrenalin’le doldurulur. Görüldüğü üzere sinirsel uyarım sırasında salıverilen noradrenalin. sitop-lazmaya temas etmediğinden oradaki mitokondrilerde yerleşmiş bulunan MAO enziminin yıkıcı etkisine maruz kalmamakta ve böylece salıverilme ekonomik bir şekilde gerçekleştirilmektedir.

Adrenerjik sinir uçlarında bulunan otoreseptörler α₂- ve β₂- tipidir. Şöyle ki presinaptik α₂-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu. salıverilmenin inhibisyonuna, β_2-reseptörlerin aktive edilmesi ise salıverilmenin artmasına neden olur.

Adrenerjik sinir uçlarında bulunan muskarinik re-septörlerin asetilkolin ile veya dışarıdan verilen kolinerjik ilaçlar ile aktivasyonu. noradrenalin salıverilmesini inhibe eder. Adrenerjik sinir ucu membranı üzerinde bazı dokularda nikotinik tipteki kolinerjik reseptörler de bulunur ve asetilkolin bunlar aracılığı ile noradrenalinin salıverilmesini artırabilir; fakat adrenerjik uçlarda egemen olan reseptörler muskarinik reseptörlerdir.

Salıverilen Noradrenalin'in Eliminasyonu Noradrenalin re-uptake'i

Kavşak aralığına salıverilen noradrenalin'in eliminasyonunda ve böylece etkisinin sona erdirilmesinde en önemli mekanizma sinir ucu tarafından geri alınmasıdır (re- uptake). Bu olayı sitoplazma membramnda yerleşmiş olan noradrenalin transportörü yapar. Salıverilen noradrenalin'in %75-80'inin bu mekanizma ile kavşak aralığından hızlı bir şekilde uzaklaştırıldığı hesaplanmıştır. Düz kaslar, diğer efektör hücreler ve ayrıca bağ dokusu hücreleri tarafından da noradrenalin uptake'i yapılır. Farklı mekanizmalarla olan bu iki uptake olayını ayırmak için adrenerjik sinir ucu tarafından yapılana uptake₁ (nöronal uptake) ve diğer hücreler tarafından yapılana uptake₂ (ekstranöronal uptake) adı verilir.

MAO ve KOMT enzimleri tarafından yapılan enzimatik yıkım nöronal uptake yanında önemsiz derecede kalır. Nöronal uptake (re-uptake), bir aktif transport olayıdır. Uptake olayı duyurulabilir ve metabolik inhibitörler ve anoksi tarafından inhibe edilir.

Nöronal uptake olayı kokain, fenoksibenzamin ve trisiklik antidepresanlar (özellikle desipramin) tarafından selektif bir şekilde inhibe edilir.

Veziküler uptake olayında transportörün Mg^2+’a-bağımlı ATPaz enzimi olması muhtemeldir. Bu olay rezerpin, tetrabenazin ve prenilamin gibi ilaçlar tarafından güçlü bir şekilde inhibe edilir. Rezerpin esas olarak irreversibl bir inhibitördür.

Dopaminerjik sinir uçlarında dopamin'i içeri pompalayan bir dopamin uptake'i mekanizması vardır. Dopamin pompası noradrenalininkinden yapıca farklıdır.

Enzimatik Yıkılma

Noradrenalin'in sinapslar düzeyinde yıkılması başlıca iki enzim tarafından yapılır: monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-0-metil transferaz (KOMT). Bunlar dan ilki, noradrenalin'in esas olarak adrenerjik sinir ucundaki yıkılmasından, ikincisi ise efektör hücrelerdeki ve ekstraselüler sıvıdaki yıkılmasından sorumludur.

Noradrenalinin metabolitlerinin hepsinde (VMA, MOPG ve MHPG) bir veya iki fenolik hidroksil grubu serbest durumdadır. Bu metabolitler. vücutta bütün fenolik bileşikler gibi karaciğer hücrelerinde kısmen konjüge edilerek, glüküronat veya eterik sülfat türevlerine dönüştürülürler: idrarda o şekilde çıkarlar.

Adrenal medulladan noradrenalin'le birlikte salıverilen adrenalin'in biyotransformasyonu da yukarıda noradrenalin için söylenilene benzer bir şekilde ve aynı enzimler tarafından yapılır. Sonuçta adrenalinden de son ürün olarak VMA ve MOPG oluşur. Noradrenalinin ve adrenalin'in metabolitleri böbreklerden idrarla atılırlar. İdrar içinde az miktarda, serbest veya konjüge noradrenalin ve adrenalin de bulunur. İnsanda noradrenalin ve adrenalin'den en fazla oluşan metabolit VMA'dır. MOPG ikinci sırada yer alır.

Dopaminerjik sinir ucundan salıverilen dopamin'in büyük kısmı MAO ve KOMT enzimlerii tarafından homovanilik asid'e (3- metoksi-4- hidroksifenilasetik asid'e) dönüştürülür.

Adrenerjik Reseptörler (Adrenoseptörler)

Adrenerjik reseptörler, benzeri bazı reseptör türleri (dopaminerjik, muskarinik ve serotonerjik reseptörler) gibi 7 transmembranal segmentli ve G proteini ile kenetli reseptör superfamilyasına girerler. Adrenerjik reseptörlerin iki ana tipi vardır; bunlar α ve β reseptörler diye adlandırılır.

Reseptör genini klonlama deneyleri ile. α ve β adrenerjik reseptörlerin, klasik fonksiyonel farmakoloji yöntemleri veya radyoligand bağlama yöntemleri ile bulunan alt-tiplerinden daha fazla sayıda alt-tiplerin bulunduğu saptanmıştır.

Beta- ve alfa- adrenerjik reseptörlerin alt-tipleri:

β₁-reseptörler aracılığı ile oluşan etkiler (örneğin kalbi hızlandırma ve kasılma gücünü artırma, yağ dokusunda lipolizi artırma gibi) yönünden katekolaminlerin etki güçlerinin büyüklük sırası aşağıdaki sıralamaya uyar: izoproterenol > adrenalin > noradrenalin. β₁-reseptörlerin selektif agonistleri ksamoterol ve denopamin'dir. Selektif β₁-antagonistieri ise bisoprolol, praktolol, atenolol, betaksolol ve deneysel bir ilaç olan CGP 20712 A'dır.

Β₂- reseptörler üzerinden oluşan etkilerde (bronş, damar, uterus. barsak ve diğer yerlerdeki düz kasların gevşetilmesi gibi), agonistlerin etki güçlerinin büyüklük sırası aşağıdaki şekildedir: izoproterenol > adrenalin » noradrenalin. Yeni beta-blokör ilaçlarla yapılan incelemelerde bulunan etki gücü sırası: salbutamol > izoproterenol > prenalterol. Prokaterol bu reseptörler üzerinde en selektif agonisttir. Β₂-reseptörlerin selektif antagonistleri ise α-metilprcpranolol. ICI 118551

ve butoksamin’ dir.

Β₃-alt-tipi reseptörlerin varlığı sıçan yağ dokusunda ve kolonunda ve kobay ileumunda ve Β₄-alt-tipi reseptörlerin varlığı kalpte myokard ve sinoatriyal düğümde gösterilmiştir, Β₃ reseptörler aracılığı ile meydan getirilen olaylar (lipoliz, oksijen tüketiminin yani bazal metabolizmanın ve çizgili kasta glikojen sentezinin artması ile ilcum ve kolonun gevşemesi gibi). Β₃-reseptörler üzerinde, katekolaminlerin etki güçlerinin büyüklük sırası aşağıdaki gibidir: noradrenalin= izoprcterenol > adrenalin. BRL 37344 adlı bileşik bu reseptörlerin selektif agonistidir. Selektif bir antagonistieri bupranolol'dur.

Β₄ reseptörler adenilat siklazı stimüle ederek kalpte pozitif inotrop ve kronotrop etkiye aracılık eder. Kalp dışında kolonda ve adipositlerde bulundukları sanılmaktadır.

Beta-reseptörlerden sonra alfa-reseptörlerin de iki

alt-tipinin bulunduğunu gösteren bulgular elde edilmiştir. Buna göre α₁ reseptörler, adrenerjik agonistlerden fenilefrin, metoksamin ve sirazoline yüksek afinite gösterirler ve bu agonistler tarafından selektif olarak aktive edilirler. α₂ reseptörler ise klonidin, p-aminoklonidin, α-metilnoradrenalin ve özellikle UK 14304, gunabenz, oksimetazolin ve ksilazin gibi agonistlere yüksek afinite gösteren ve bunlar tarafından selektif olarak aktive edilen reseptörlerdir. Adrenalin ve no-radrenalin, bu iki tür reseptör alt-tipi üzerinde yaklaşık olarak eşit etkinlik gösterir. Prazosin, doksazosin ve benzerleri α₁ reseptörlerin selektif antagonistleridir; İdazoksan, rovolsin, atipamezol ve bir dereceye kadar yohimbin α₂ reseptörlerin ortak selektif antagonistleridir. Fentolamin, tolazolin ve dihidroergokriptin gibi blokör ilaçların α₁ ve α₂ reseptörler üzerindeki etki güçleri arasında fazla bir fark yoktur (selektif- olmayan antagonistler).

Adrenoseptörlerle İlgili Sinyal Transdükleme Mekanizmaları

Hücrelerin membranı üzerinde yer alan adrenerjik reseptörler, yanı başlarında bulunan belirli enzimler ile veya iyon kanalları ile kenetlenmişlerdir. Aktive edilen reseptörle enzim veya iyon kanalının etkileşmesinden sonraki post-reseptör olayların ne olduğu kısmen aydınlatılmıştır.

Bazı damar yataklarında, adrenerjik agonistler, damar endotel hücrelerinin α₂-adrenoseptörlerini aktive ederek nitrik oksid sentezinin artmasına ve salıverilmesine neden olurlar ve bu şekilde gevşeme yapabilirler.

3. NON-ADRENERJİK NON-KOLİNERJİK (NANK) SİNİR SİSTEMİ

Bazı organların, sempatik ve/veya parasempatik sinirlerin elektriksel stimülasyonuna verdikleri cevabın bu sistemlerin farmakolojik blokajından sonra ortadan kalkmaması ve rezidüel cevap kalması, sözkonusu sinirler içinde adrenerjik ve kolinerjik olmayan sinir liflerinin bulunduğunu göstermiştir. Bu tür sinir lifleri ve onların nöronları, otonom sinir sisteminin nörokimyasal sınıflandırmadaki üçüncü sistemini oluşturur. Bu sistem, aminerjik (dopaminerjik), purinerjik, peptiderjik ve nitrerjik sinir liflerini içine alır. Ancak NANK türü nöromediya-törlerin bir kısmının kendilerine özgü sinir liflerinin bulunduğu gösterilememiştir. Bunlar bazı kolinerjik veya adrenerjik sinir uçlarında ko-transmiter olarak sentez edilip salıverilirler. Periferik sinirsel yapılarda rastlanan bazı peptiderjik sinirlerin otonomik eferent sinir olmayıp, duyusal aferent sinir olduğu da hatırda tutulmalıdır.

Dopaminerjik Otonomik Sinirler

Dopamin'e özgü reseptörlerin bazı periferik efektör dokularda bulundukları, klasik farmakolojik yöntemler ve radyoligand bağlama yöntemleri gösterilmiştir.

Sinir stimülasyonuna özel koşullarda verilen vazodilatör ve diğer cevapların dopamin reseptör blokörleri (örneğin haloperidol) ile antagonize edilmesi gibi farmakolojik kanıtlara dayanarak mezenterik arter, mide ve vas deferens'te dopaminerjik bir innervasyonun bulunduğu ileri sürülmüştür.

Periferik dopaminerjik reseptörler: Dopaminerjik reseptörlerin SSS'deki nöronlarda bulunanları, dört alt tipe ayrılmış ve bunlara D₁ ve D₂, D₃ ve D₄ reseptörler denilmiştir. Periferde düz kaslar ve diğer bazı yapılarda bulunan reseptörler, klasik farmakolojik yöntemlerle iki alt-tipe ayrılmıştır ve bunlara DA₁ ve DA₂ reseptörler adı verilmiştir. DA₁ reseptörler postsinaptik yerleşme gösterirler, hücre membranındaki adenilil siklazı aktive ederek düz kaslı yapıları gevşetirler. DA₂ reseptörler sempatik gangliyon hücrelerinde ve onların nöroefektör kavşaklardaki presinaptık uçlarında bulunur; bu reseptörlerin aktivasyonu adenilil siklazı inhibe ederek bu uçlarda noradrenalin salıverilmesini inhibe eder.

Purinerjik Otonomik Sinirler

1970'lerin başında ATP'nin purinerjik otonomik sinirlerin ucundan primer nörotransmiter olarak salıverildiği ileri sürülmüştür. Bu madde adrenerjik sinirlerin ucundan noradrenalin'in ve kolinerjik sinirlerin ucundan asetilkolin'in ko-transmiteri olarak da salıverilir. ATP salıverildikten sonra Mg²⁺’a-bağımlı ATPaz ve 5'-nukleotidaz enzimleri tarafından hidroliz edilir ve en sonunda adenozine dönüştürülür. Adenozin kısmen adenozin deaminaz tarafından inaktif ürünlere dönüştürülür, kısmen de purinerjik sinir ucu tarafından uptake yapılarak tekrar ATP sentezinde kullanılır. Dipiridamol, adenozin uptake'ini bloke ederek purinerjik etkinliği artırır.

Nöroefektör kavşaklarda purinerjik reseptörlerin halen far­makolojik yöntemlerle etraflı şekilde incelenmiş 4 tipi vardır.

Peptiderjik Otonomik Sinirler

Çeşitli otonomik sinirlerde (vagus, splanknik ve pelvik sinirler gibi), somatik sinirler ve enterik sinir pleksuslarmda peptid içeren ve içerdikleri nöropeptidleri uçlarından nörotransmiter veya nöromodülatör olarak salıveren sinir liflerinin varlığı immünohistokimyasal yöntemlerle gösterilmiştir.

Yukarıda sayılan sinirler içinde varlığı gösterilen peptidlerin başlıcaları vazoaktif intestinal peptid (VİP), nöropeptid Y, P maddesi ve diğer taşikininler (kalsitonin geniyle ilişkili peptid, nöroki-nin A ve B), somatostatin, kolesisistokinin/gastrin, enkefalinler, nörotensin, bombezin-benzeri peptidler, galanin, luteinleyici hormon-salıverici hormon (LHRH), anjiotensin, ACTH ve vazopresin-benzeri peptid'dir. Diğer tür sinirlerden farklı olarak peptiderjik sinirlerde sayılan nöromediyatörlerin sentezi nöron gövdelerindeki ribozomlarda yapılır ve peptidler aksonal transportla sinir ucuna taşınarak oradaki veziküllerde depo edilirler.

Peptid nöromediyatörlerden periferik sinirler içinde en yay­gın olarak bulunanı vazoaktif intestinal peptid'dir. VİPerjik nöronlara ve/veya aksonlara başlangıçta sayılan sinirlerden başka, i) sindirim sistemini oluşturan yapılar içinde, ii) sempatik gangliyonlarda iii) trakeobronşiyal ve iv) ayrıca ureter, mesane ve uretra ile erkek ve dişilerde jenital kanal çeperinde oldukça bol miktarda olmak üzere rastlanmıştır. Adrenal medullada VİP içeren gangliyon hücrelerinin bulunduğu görülmüştür.

Nöropeptid Y (NPY), Damarların çevresindeki adrenerjik sinir uçları ve adrenal medullanın kromafin hücrelerinde noradrenalin ile birlikte bulunur ve birlikte salıverilir. NPY bazı damar yataklarında direkt bir etki oluşturmaz, sadece noradrenalinin etkisini potansiyalize eder. Serebral ve koroner arterlerde ise güçlü direkt vazokonstriktör etkinlik gösterir.

Nitrerjik Sistem

Nitrik oksid (NO)'nun; çeşitli vazodilatör maddelerin endotele bağımlı vazodilatör etkilerine ve makrofajların sitotoksik etkilerine aracılık eden bir ulak olduğu bulunmuştur. Daha sonra, beyinde belirli nöronlarda NO sentezinin yapıldığı ve nörotransmiter işlevi yapabileceği gösterilmiştir.

NO, çok kısa ömürlü ve serbest radikal niteliğinde labil bir endojen madde olduğu için kendisinin dokulardaki dağılımı immünohistokimyasal yöntemlerle doğrudan incelenemez. Ancak hücrelerde L-arjininden NO sentezlenmesini katalize eden NO sentaz (NOS)’ın beyin ve periferik nöronlarda varlığı gösterilmiştir. Nöronlarda bulunan nNOS (nöronal NOS), endotelde bulunan eNOS gibi konstitütif nitelikte bir enzimdir. Sinir ucunun depolarizasyonu sonucu içeri giren Ca²⁺, kalmodulinle birleştikten sonra NOS'u aktive eder, NO sentezi ve salıverilmesini artırır. Nöronlarda bulunan nNOS, beyinde bNOS diye adlandırılır.

Sözkonusu immünohistokimyasal incelemeler, beyin dışındaki nöronlarda da NO'nun sentez edilip salıverildiğini kanıtlamıştır. Otonom sinir sistemi ile ilişkili olarak ince barsakta myenterik pleksusun nöron ve sinir liflerinde ve adrenal medullanın ganglion hücre pleksusunda ve bu hücrelerin kromafın hücrelerle sinaps yapan liflerinde NO sentazın yoğun bir şekilde bulunduğu saptanmıştır. NO etkisinde ikinci ulaklık yapan sGMP'yi yıkan tip 3 fosfodiesterazı inhibe eden sildenafil (Viagra, Sildegra) erkeklerde erektil impotans tedavisinde kullanılır.

Bu bulgulara göre NO, otonom sinir sisteminin non-adrenerjik non-kolinerjik nitelikte bir nörotransmiteri olabilir. Ancak NO çok atipik bir nörotransmiter adayıdır. Şöyle ki sinaptik veziküllerde depolanmaz ve ekzositozla salıverilmesi sözkosu değildir. NO efektör hücrelerde konstitütif nitelikteki solübl guanilat siklazı aktive etmek suretiyle ve kısmen de direkt olarak K+ kanallarını açmak ve Ca²⁺ efluksunu azaltmak suretiyle düz kas gevşemesi yapar. Hedef hücrede membran yüzeyindeki bir reseptör aracılığı ile etki yapması sözkonusu değildir. Kendisi lipofılik olduğu için hücre membranını kolayca aşar ve sitoplazmadaki guanilat siklazın aktif noktasındaki demir iyonuna bağlanmak suretiyle enzimi aktive eder.