Prof. Dr. M. Zeki Taner Kadın Yaşlanmasında Hormonlar ve Menopoz Hiptalamo-Hipofizer- ovarian Akstaki Değişiklikler

Prof. Dr. M. Zeki Taner
Kadın Yaşlanmasında Hormonlar ve Menopoz

Hiptalamo-Hipofizer- Ovarian Akstaki Değişiklikler

Normal menstruel siklus değişimi düzenli siklik karekter gösterir. Şekil VIII ve X’da normal menstrule siklustaki değişimler kısaca özetlenmiştir. Geç üretkenlik dönemi ve erken menopoza geçişte kadın düzenli adet görmesine rağmen FSH düzeyi ve siklus uzunluğunda değişiklik olur, bunun ilk işareti erken foliküler fazda FSH’nın yükselmesidir.

Şekil: VIII. Normal menstrule siklusta görülen başlıca değişiklikler: Adetin bitmesi ile estradiol yükselir folikül büyür. Siklus ortasında estadiolün pik değere ulşmasından hemen sonra LH ve FSH aniden yükselir ve oosit maturasyon ve ovulasyonu başlatırlar. Daha sonra folikül korpus luteumu oluşturur, estradiol ve progesteron salgılar. Gonadotropinler siklusun luteal fazında en alt düzeyindeler. FSH: Folikül stimüle edici hormon LH: Luteinize edici hormon (40 )

Şekil: IX. Düzenli adeti olan genç ve orta yaş kadınlarda FSH ve LH düzeyleri. A) 36-40 yaş b) 41-45 yaş c) 46-50 yaş (41).

Bu geçiş sikluslarında; LH, estradiol ve progesteronda değişiklik olmadan genellikle kadının 39-43 yaşlarında gerçekleşir. FSH daki bu değişiklik, menopoz geçiş dönemi için güvenilir bir belirteç olarak kullanılacak kadar her kadında ve aynı kadının her menstruel siklusunda aynı şekilde tutarlı değildir.

Erken foliküler faz FSH artışına, foliküler faz kısalığı ve folikül gelişiminde hızlanma, siklus süresinde kısalma eşlik eder. (41).

İnhibin A ve B, overden salgılanan ve FSH sentez ve salınımını düzenleyen peptid hormonlardır. İnhibin B normal adet gören genç kadınlarda, erken foliküler fazda yükselir ve düşer, İnhibin A ise, erken foliküler fazda düşüktür, ovulasyon zamanı yükselir, orta luteal fazda pik değerine ulaşır. Bu özellikleri ile İnhibin B’nin küçük foliküllerden İnhbin A’nin ise dominant folikülden kaynaklandığı düşünülür. İnhibib A değizmezken İnhibin B’deki erken foliküler fazda menopozal geçişteki düşüş İnhibin B’nin FSH düzeyini ayarlayan temel anahtar olduğunu düşündürmektedir. Şekil : X. İnhibin B deki düşüş overdeki folikül havuzunun azaldığını göstermektedir. (40)

Şekil : X. İki ardışık siklusta LH surgü ile günlük serum LH, FSH, estradiol, progesteron, inhibin A, inhibin B, and activin A değerleri. ( FSH: Folikül stimüle edici hormon, LH: Lüteinize edici hormon ) (40).

Menopozal geçiş döneminde serum estradiol değerleri geniş dalgalanmalar gösterir, metaanaliz çalışmalarında erken foliküler fazda perimenopozal kadınlarda estradiol düzeyinin yüksek olduğunu gösterilmiştir. Erken foliküler faz FSH düzeyini belirlemede estradiol değil İnhibi B’nin belirleyici olduğunu göstermektedir (40).

Çalışmaların çoğunda düzenli adet gören 40-50 yaş arası kadınlarda serum progesteron ve idrar pregnanediol glucuronide düzeyinde değişiklik olmadığını göstermiştir. Aynı şekilde, düzenli adet gören, artmış FSH düzeyi olan erken menopozal geçiş döneminde İnhibin A’da değişiklik bildirilmemiştir.

sadece bir çalışmada artış gösterilmiştir.Şekil X. (40)

Orta yaş adet gören FSH düzeyi artmış kadınlarda az fakat anlamlı LH artışı gösterilmiştir, diğer çalışmalara ise gösterilememiştir (40) .
Menopozal geçiş döneminde, overde düşük folikül syısı ve androstenedion düzeyine rağmen estradiol düzeyinin yüksek olmasından artmış aromataz aktivitesi sorumludur . İnhibin A’nın etkisi gösterilememiştir (40).
Yaşla, overin androjen salgısı, estradiol düzeyi değişmeden genç ve orta yaş adet gören kadınlarda azalmaktadır (40).
Erken menopozal geçiş döneminde İnhibin B’deki düşüş devam ederek

son adet döenminden bir yıl önce ölçülemeyecek düzeye düşer. İnhibin A, LH ve progesteron erken dönemde fazla değişiklik göstermezken geç menopozal geçiş döenminde anlamlı değişiklik göstermektedirler. Adetler düzensiz ve anovulatuvar olmaya başlayınca, progesteron ve İnhibin A düşer, LH artmaktadır . Estrojen düzeyi ise son adetten 1-2 yıl öncesine kadar korunmakta. (Şekil XI) daha sonra düşüş göstermektedir. Kadın menopozal geçiş sürecine girdiğinde geç üretkenlik ve erken menopozal geçiş döneminde foliküler faz FSH düzeyi artmaktadır (40 ).

Şekil XI. Siklus uzunluğu ve steroid hormonlar. E1c: Estron konjugatları PDG:Pregnanediol glucuronide; E1G: Estrone- 3-glucuronide( 41).

Menopozal geçiş döneminde artan FSH ile beraber adet düzensizlikleri görülür, bir adet atlanabilir veya 60 günden kısa amenore dönemleri görülür.Geç üretkenlik ve erken menopozal geçiş döneminde bir çok kadında siklus uzunluğu 21-35 gün arasında kalmaktadır. Süresi biraz kısalabilir veya uzayabilir . Geç menopozal döneminde ise adet döneminde daha sık adet düzensziliği görülür, 2-3 siklus atlanır, amenore periyotları 60 gün ve daha fazla olabilir. Genellikle son adetten 3-5 yıl önce siklus uzunlukları daha uzun ve değişken olmaktadır(41).

Menopozal geçiş döneminde gonadotropin salgısının ( puls frekansı, genişliği ve amplütüdü ) araştırılmasının iki önemli nedeni vardır: Birincisi çok iyi bilinen geçişin erken habercisi erken foliküler fazda geç otuzlu erken kırklı yaşlarda artan FSH , İkinci önemli nokta, steroid-gonadotropin feedback mekanizması duyarlılığının ilerleyen yaşla azalmış olmasıdır. Azalmış duyarlılık nedeni ile midsiklusta artan estradiol LH’ı ve ovulasyonu tetiklemeyebilir (41).
Yapılan kısıtlı olgu sayılı çalışmlarda erken ve midfoliküler faz LH puls frekansında değişiklik saptamazken bir çalışmada anlamlı düşüş sasptandı. Kırk yaş altı ve üstü olgular asında fark saptanmayana bir çalışmanın olgularının 40 yaş altı grubu kendi arasında 35-39 ve 34 yaştan küçük olarak ayrıldığında 40 yaş üstü grupta 34 yaş altı gruba göre anlamlı LH puls frekans artışı saptanmıştır. Sonuç olarak menopozal geçişte erken foliküler fazda artan FSH’nın azalmış GnRH puls frekansı ile paralellik gösterdiğini gösteren tutarlı veri yoktur (41).
HPO aksta seks steroidleri gonadotropinler arası geri bildirim mekanizmasında geç menopozal geçişte defekt görülmektedir (43,44).
Overdeki Değişiklikler
Menopoz overde foliküller tükenince gerçekleşir. Yukarda açılandığı gibi doğumda kadın yaşamında sahip olacağı tüm folikül sermayesi ile doğar, daha sonra yeni bir folikül gelişimi olmaz, bu foliküller çocukluk, gebelik ve overde ovulasyonu baskılayan doğum kontrol hapları kullanıldığında dahi bilmeyen bir mekanizma ile devam eder. Bu foliküllerin % 99 dan fazlası olgun hale gelmeden apoptozis ile siklusun erken döneminde henüz FSH düşükken atreziye uğramakta, gelişen kohorta katılmamaktadır. ( 42)
Her ay tek bir folikül seçilir ve dominans kazanarak ovulasyona gider. Böylece kadının üretkenlik yaş döneminde geçirdiği 400-500 siklustan doğumdaki primordial foliküllerden %0.1 den azı ovulasyona erişip progesteron salgılayan korpus luteum oluştrumaktadır. (41).

İnsan overindeki foliküllerin kaybı logartimik olarak gerçekleşmektedir, otuzlu yaşların ortalarında bu logaritmik kayıp hızlanmaktadır. Otuzlu yaşların ortalarında mı sonlarında mı olacağı erken foliküler FSH’nın ne zaman yükselmeye başladığı yaşa bağlı olarak değişmektedir ( 36 ).

Overdeki folikül sayısının azalması ile beraber toplam over hacmi de azalmaktadır. Hacim azalması aslında otuzlu yaşlarda başlamakta, kırklı yaşlarda hızlanmaktadır. Menopozdan sonraki yıllarda hacim değişikliği ise yaş, menopoz süresi ve doğurganlık sayısı ile ilişkilidir. Obezlerde hacim daha büyüktür. HRT ( Hormon replasman tedavisi ) alanlarda over hacmi daha küçüktür, muhtemelen almayanlarda artmış gonadotropinlerin trofik etkisine bağlı. Altmışlı yaşlardan sonra alınan HRT hacmi etkilememektedir. Menopozla overde foliküllerin tükenmesinden sonra overde üç tip hücre kalmaktadır; interstisiyel, hilar intestisiyel ve stromal fibroblast hücreleridir. Premenopozal dönemde interstisiyel ve hilar intestisiyel hücreler LH’a cevap olarak androjen salgılarlar, postmenopozal dönemde bu özelliklerinin devam edip etmediği bilinmemektedir (41).
Pre ve perimenopozal dönemde, estrojen, inhibin A ve B ‘nin overdeki kaynağı gonadotropinlere cevap veren foliküllerdir. Foliküller üretkenlik dönemi bitiminde tükenince yüksek gonadotropine rağmen, estrojen ve inhibinler saptanamayacak düzeye inerler.Overde kalan rezidü foliküller de gonadotropin uayrısına dirençli olurlar. Foliküllerin tükendiği yaş döneminde overde steroid sentezi yapabilecek, gerilemiş korpus luteum veya atretik folliküllerin olup olmaması önemlidir. Çünkü; 1) Androjen ve belkide estrojen salgısı yaparlar 2) Sex steroidlerinin kadının, zihinsel, kemik dansitesi, kas gücü ve libido özelliklerini menopoza karşı koruması 3) Kırklı yaşlarda yapılan histerektomilerde over kanseri gelişmesin diye elektif ooferektomi yapılmaktadır (41)
Yapılan çalışmalar, meneopoz sonrası overlerin androjen ve bazılarında estrojen ürettiğini, gonadotropin reseptörü içerdiğini ve gonadotropinlere cevap verdiğini göstermiştir. 2001 de yapılan bir çalışmanın arkasından gelenler menopoz sonrası overin androjen üretmediği ve bu yaş grubunda üretilen androjenlerin sürrenal kaynaklı olduğu sonıcuna varmıştır. Ancak 18-75 yaş arası kadınlarda testosteron ve serbest testosteronun ölçüldüğü bir çalışmada 55 yaş üzeri ooferektomi yapılmış kadınlarda düzeylerin daha düşük saptanması en az 75 yaşına kadar overlerin testosteron kaynağı olduğunu göstermiştir( 41).

Evreleme Sistemi

Kadın üreme aksı hipotalamus-hipofiz- over ve periferik mülleryen dokulardan oluşmaktadır.Kadın üreme sistemi diğer organ sitemlerinden çok önceleri fonksiyonunu yitirmektedir. Üreme sistemi yaşlanmasının temeli overlerde oositin kalmamasıdır. Kadın doğumda belli bir sayıda Mayoz bölünmenin profaz I safhasında duraklayan oositlere sahiptir. Sabit bir hızı tanımlanmamış Yaşlanma overdeki bu oositlerin ovulasyon veya atrezi ile kaybıdır. Menpoz yaşının geniş bir yaş aralığında olması overdeki rezerv oosit miktarının değişken olması veya oosit kaybı hızının değişkenliğinden kaynaklanmaktadır. Reprodüktif yaşlanma intrauterin başlayıp devam eden ve menopoz ile sonlanan bir olay değil bir süreçtir. Sonunu tanımlamak başlangıcını tanımlamaktan daha kolaydır. Takvim yaşı üretkenlik anlamında yaşlanmayı tanımlamada iyi bir indikatör değildir. Üretkenlik yaşlanması belirtileri ırk, etnik yapı, kültür, coğrafik bölge, ekonomik durumdan etkilenmektedir. (45).

Yukarda görüldüğü gibi kadında reprodüktif yaşlanma karmaşık bir çok hormonal etkileşim ve değişimin yaşandığı, tartışmaların çok olduğu bir konudur. Bilimsel araştırma ve tanımlamalarda ortak bir dil oluşturmak amacı ile temel olarak adet düzeni ve hormon değişimine dayanan sınıflama geliştirilmiştir. Bu amaçla 23-24 temmuz, 2001 de Park City, Utah’ta konu ile ilgili 27 bilimadamı ASRM ( Amerikan üreme Tıbbı Derneği ), NIA ( Milli Yaşlanma Enstütüsüs ), NICHD ( Milli Çocuk Sağlığı İnsan Gelişimi Enstütüsü ), NAMS ve ( Kuzey Amerika Menopoz Derneği ) desteği ile Üretkenlik Evrelemesi Çalıştayı ( The Stages of Reproductive Aging Workshop ) düzenlenmiştir. Çalıştayda kadında reprodüktif yaşlanma dönemlerini net sınırlar ile tanımlanmak amaçlanmıştır. Son adet tarihi referans alınarak kadının siklus düzenindeki değişiklikler ve FSH düzeyi evrelemenin temel dayanak noktalarını oluşturmaktadır (45).

İdeal bir evreleme sistemi aşağıdaki özellikleri taşıması hedeflenmeketdir: 1) Subjektif semptomlara değil objektif verilere dayanmalıdır. 2) Sadece güvenilir, ucuz ve kolay uygulanabilir testler kullanmalı 3) Prospektif olarak kadının uygun evresini belirlemeli 4) Bir evrede dahil etme ölçütleri başka bir evreye dahil olabilmeyi engelleyici özellikte olmalıdır (45).

Menstruel siklus, endokrin ve biyokimyasal faktörler, fertilite, diğer organ sistemlerindeki belirti ve bulgular uterus ve over anatomisi dikkate alıanarak geliştirilen yaşlanma sınıflamasının her evresi süresi ve yaş grubu değişkenlik gösterir.

Ancak bütün kadınlar bu grafikteki yaşlanma paternine tam uymayabilirler. Sağlıklı kadınların büyük bir kısmı bu evreleri sıra ile takip ederken bazıları evreler arası gidip gelebilirler veya iki evreyi birden atlayabilirler

Menopoz son belirgin evredir, menopoz öncesi 5 evre, menopoz sonrası 2 evre olmak üzere. Evre -5 -3 üretkenlik dönemini, -2 -1 menopozal geçişi, Evre 1 ve 2 postmenopozal döneme denk gelmektedir. ( Şekil XII)

Şekil : XII. Reprodüktir evrelem sistemi (45).

Menstrual Döngü
Menarştan sonra siklusların düzenli hale gelmesi yılları alabilir. Bundan sonra sikluslar 21-35 günde bir olmaya başlar. Evre -5 ile -3 arasında keskin bir sınır yoktur, yıllar içinde ferlitede artma ve azalma gösterir. Evre -2 de ( erken menapozal geçiş dönemi ) adetler hala düzenlidir, fakat süre 7 gün ve daha fazladır, ( örneğin siklus uzunluğu 31 değil 24 gündür ). Evre I ( geç menopzal geçiş) iki veya daha fazla adet atlanır, en az bir siklus süresi, 60 gün ve daha fazladır.

Endokrinoloji
Reprodüktif yaşlanmayı evrelemek için, temel hormon verileri yeterlidir. Yükselmiş FSH ölçülebilir reprodüktif yaşlanmanın ilk hormonal bulgusudur. Bu yükselme siklusun erken foliküler fazında daha belirgindir. Geç üretkenlik Evre -3’te FSH yükselmesi çok belirgin değildir. Yüksek FSH, üretkenlik çağının zirve dönemi olan 25-30 lu yaşlardaki değerden 2 SD fazla olması ölçü olarak alınmalıdır. Geç üretkenlik döneminde foliküler estradiol normal veya artmıştır. Artmışsa yükselmiş FSH’ ı baskılayabilir, bu nedenle FSH ve E2 beraber değerlendirilmelidir. E2’nin 80 pg/ml olması yükselmiş değer için sınır kabul edilmelidir. Önemli bir klinik bilgi, tek bir siklusta FSH’nın yükselmiş olması kadının Evre III te olduğunu gösterir, bunun tekrarlanması ve bundan sonraki ölçümlerde de yüksek çıkması gerekmiyor. Bununla beraber 40-45’li yaşlarda normal FSH değerine sahip bir kadında bir sonraki siklusta yüksek çıkma olasılığı % 30 dur. Bu nedenle bu yaş grubunda FSH normal çıkarsa ikinci kez ölçülmelidir. Menopozal geçiş döneminde FSH gittikçe artmaktadır, düzeyleri çok değişkendir, ve Evre -3 -1 için anlamlı bir değer belirlemek zordur. Menopozal geçişte E2 sonunda düşer LH FSH’tan sonra gittikçe yükselir, ovulasyon olmayınca progesteronda düşer. Ancak bu hormonal değişimdeki değişkenlik fazla olduğu için evrelemede kullanımlarını azaltmaktadır. Over yaşlanmasında FSH yükselmesine esas teşkil eden inhibin B’nin düşmesinin evrelemede kullanılması zordur.

Semptomlar:
Kadınların bir kısmı geç üretkenlik ( Evre III ) çağında, vazomotor semptomlar, meme hassasiyeti, uykusuzluk, migren türü baş ağrısı, ve menstruasyon öncesi disfori gibi değişik semptomlar yaşarlar.
Menopozal geçiş ve sonrasında genital sistemde atrofiye bağlı cinsel sorunlar yaşanabilir. Bütün kadınlarda semptomların sıklığı, şiddeti ve çeşitliliği aynı değildir. Bu semptomlar subjektif oldukları için ölçümlendirmek zordur.Etnik gruplar, kültür, sosyoekonomik grup ve iklime göre değişkenlik gösterirler. Ayrıca menstruel siklus ve hormonal durum ile de bu semptomlar yakın ilişki göstermezler. Vazomotor semptomlar en sık ve belirgin olan semptomlardır. Evre -1 ve +1 de görülme sıklıkları artmaktadır.
Fertilite

Kadında fertilite 20 ‘li yaşların orta ve geç döneminde en üst düzeye ulaşır. Menpoza kadar gittikçe azalır ve menopoz ile son bulur ( Evre -4 +1). Fertilitenin kaybı üretkenlik yaşlanmasının erken bulgusudur, ve menstruasyon düzenindeki bozulmadan ve FSH yükselmesinden önce gelişir.

Ancak fertilitenin ölçülmesi pratik olmadığı ve erkeğe de bağımlı olduğu için evrelemede kullanılmamaktadır.
Görüntüleme

Pelvik ultrasonografi özellikle genital patolojilerin tanısında önemlidir. Antral folikül sayımı ilerde evreleme sisteminin gözden geçirilmesine katkıda bulunabiir. Siklus süresince antral folikül sayısı değişmez, kronolojik yaşla yakın ilişki gösterir.