Wybrane zagadnienia z metod poszukiwania I otrzymywania środków leczniczych



Yüklə 445 b.
tarix26.05.2018
ölçüsü445 b.
#46352



  • Wybrane zagadnienia z metod poszukiwania i otrzymywania środków leczniczych pod redakcją Katarzyny Kieć- Kononowicz. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego 2006

  • Współczesna synteza organiczna. Wybór eksperymentów. Jacek Gawroński, Krystyna Gawrońska, Karol Kacprzak, Marcin Kwit. Wydawnictwo Naukowe PWN 2012

  • Krótkie wykłady - Chemia Leków. Graham Patrick. Wydawnictwo Naukowe PWN 2013

  • Stereochemia w syntezie organicznej. Jacek Gawroński, Krystyna Gawrońska. Wydawnictwo Naukowe PWN 1988



  • Synteza asymetryczna

  • polega na wybiórczym otrzymywaniu jednego enancjomeru chiralnego produktu,

  • do jej przeprowadzenia niezbędna jest obecność asymetrycznych struktur, albo substancji wyjściowych albo dodawanych w trakcie reakcji odczynnikiów



Stereoizomeria (izomeria przestrzenna)

  • Stereoizomeria (izomeria przestrzenna)

  • występowanie związków o jednakowym składzie chemicznym, różniących się przestrzennym ułożeniem atomów w przestrzeni

  • Podział izomerii przestrzennej

  • izomeria geometryczna

  • izomeria optyczna

  • Chiralność (asymetria) i centra asymetrii

  • Cząsteczki chiralne są pozbawione wszelkich elementów symetrii – zawierają centrum asymetrii (centrum chiralnosci, centrum stereogeniczne) lub przemienną oś symetrii



  • Enancjomery - dwie lustrzane formy, jakie posiada cząsteczka chiralna, o takich samych właściwościach chemicznych (w stosunku do odczynników optycznie nieczynnych, z wyjątkiem racematów) i fizycznych z wyjątkiem kierunku kąta skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego i oddziaływania z innymi cząsteczkami chiralnymi



  • Oddziaływanie enancjomerów z innymi cząsteczkami chiralnymi na przykładzie wiązania kwasu mlekowego z dehydrogenazą mleczanową



  • Mieszanina racemiczna (racemat) – równomolowa mieszanina enancjomerów, nie wykazująca skręcalności optycznej

  • Racemizacja – proces przemiany czystego enancjomeru w równomolową mieszaninę obu enancjomerów pod wpływem czasu, temperatury, światła lub odczynników chemicznych

  • Diastereoizomery – izomery nie będące enancjomerami, nie będące wzajemnymi odbiciami lustrzanymi, różniące się skręcalnością, temperaturami wrzenia, topnienia, gęstością, rozpuszczalnością, współczynnikami absorpcji



  • Reakcja stereoselektywna – reakcja, w której preferowane jest powstanie z danego substratu i pod działaniem danego odczynnika jednego z dwóch lub większej liczby możliwych stereoizomerycznych produktów.

  • Reakcja chemoselektywna – reakcja, która zachodzi w sposób preferencyjny z jedną spośród dwóch lub większej liczby grup funkcyjnych w cząsteczce

  • Reakcja regioselektywna – reakcja zachodząca preferencyjnie po jednej ze stron grupy funkcyjnej

  • Reakcja stereospecyficzna – reakcja, której ulega jedna grupa funkcyjna w cząsteczce

  • Reakcja enancjoselektywna – reakcja, podczas której tworzy się jeden z enancjomerycznych produktów



  • Współczynnik eudysmiczny - miara stopnia stereowybiórczości

  • Współczynnik eudysmiczny = aktywność eutomeru/ aktywność dystomeru

  • Eutomer – enancjomer wykazujący większą aktywność

  • Dystomer – enancjomer wykazujący mniejszą aktywność

  • Im stosunek jest większy, tym silniejsza jest aktywność biologiczna jednego z izomerów optycznych.

  • Nadmiar enancjomeryczny- miara czystości optycznej związku, wyraża względny nadmiar jednego z enancjomerów w mieszaninie

  •  



  • Enancjomery nie różnią się rozpuszczalnością ani w środowisku wodnym, ani w lipidach

  •  

  • L-lewodopa charakteryzuje się aktywnym, szybkim transportem, jego izomer D jest powoli absorbowany na drodze dyfuzji biernej



  • Leki o charakterze kwaśnym wiążą się z albuminami surowicy, a leki zasadowe z α-kwaśną glikoproteiną

  • L-tryptofan wykazuje 100-krotnie większe powinowactwo do albuminy niż izomer D

  • S(-) propranolol jest w większym stopniu wiązany z glikoproteiną niż izomer R(+)



  • S(+) dizopyramid jest w większym stopniu wiązany z glikoproteiną niż izomer R(-)



Różnice dotyczą szybkości lub kierunku reakcji. Lek może być metabolizowany do związków nieatywnych, częściowo lub całkowicie aktywnych biologicznie, a także do związków toksycznych

  • Różnice dotyczą szybkości lub kierunku reakcji. Lek może być metabolizowany do związków nieatywnych, częściowo lub całkowicie aktywnych biologicznie, a także do związków toksycznych

  • Izomer R mefenytoiny ulega N-demetylacji (metabolit wykazuje większą toksyczność) a izomer S ulega hydroksylacji do 5’-(4’-hydroksyfenylo)-pochodnej

  • Izomer S(+) ibuprofenu, który jest eutomerem wykazuje lepszą biodostępność. Distomer R(-) jest w różnym stopniu przemieniany w formę S(+)



  • Stereowybiórczość zaobserwowano w przypadku leków aktywnie wydalanych lub zwrotnie resorbowanych

  •  

  •  

  • R(-) tokainid jest szybciej wydalany niż izomer S(+)



  • Leki, których enancjomery wykazują podobne właściwości i jednakowy efekt biologiczny

  • antybiotyki β-laktamowe (kwas 6-aminopenicylanowy)

  • Leki, których tylko jeden enancjomer wykazuje aktywność farmakologiczną

  • spośród czterech izomerów chloramfenikolu tylko izomer(1R,2R) jest aktywny biologicznie



  • Leki, których izomery wykazują inne działanie

  •  

  • D(+)-propoksyfen wykazuje działanie przeciwbólowe a L(-)-propoksyfen przeciwkaszlowe

  •  

  •  

  • S(+)-propranolol jest β-blokerem a R(-)propranolol posiada własności antykoncepcyjne

  •  

  •  



Leki, których izomery wykazują inne działanie

  • Leki, których izomery wykazują inne działanie

  • S(+)-ketamina wykazuje działanie znieczulające a izomer R(-) pobudzające OUN



  • Leki, w których jeden z izomerów wykazuje działanie terapeutyczne, a drugi działanie toksyczne

  • L-lewodopa wykazuje działanie przeciwparkinsonowe a izomer D powoduje granulocytopenię

  • Talidomid stosowany był w postaci racematu jako lek nasenny, uspokajający, przeciwwymiotny, przeciwbólowy, izomer R wykazuje działanie przeciwnowotworowe i nie działa teratogennie a izomer S wykazuje działanie teratogenne (zaburza embriogenezę)

  •  



Leki, których enancjomery wykazują działanie przeciwstawne

  • Leki, których enancjomery wykazują działanie przeciwstawne

  •  

  •  

  • (-)- izomery barbituranów działaj depresyjnie na OUN a (+)-izomery wykazują działanie pobudzające

  • Należy stosować pojedyncze enancjomery.

  • Wyjątkiem jest Prozac, jego aktywny enancjomer działa mnie korzystnie niż mieszanina racemiczna.



  • surowce naturalne pochodzenia roślinnego i pochodzenia drobnoustrojowego w drodze fermentacji

  • rozdział racematu

  • synteza z zastosowaniem chiralnego syntonu jako wyjściowego bloku budulcowego

  • synteza asymetryczna z zastosowaniem odczynników z elementami asymetrii preferujących powstawanie jednego z enancjomerów chiralnego produktu



reagenty nie rozróżniają enancjomerów związków chiralnych, które różnią się aktywnością

  • reagenty nie rozróżniają enancjomerów związków chiralnych, które różnią się aktywnością

  • niewłaściwy enancjomer może w specyficzny sposób reagować lub oddziaływać z innymi substancjami optycznie czynnymi, wywoływać inne działanie farmakologiczne, wykazywać działanie niepożądane lub prowadzić do toksycznych efektów ubocznych

  • otrzymywanie równomolowej mieszaniny enancjomerów – racematu, którą należy rozdzielać na poszczególne enancjomery

  • większe nakłady finansowe na odczynniki chemiczne – połowa otrzymanego produktu jest nieaktywna



  • możliwość otrzymywania optycznie czynnych produktów z optycznie nieczynnych i czynnych substratów

  • selektywne otrzymywanie jednego z enancjomerów danego związku, a nie racematu (nadmiar enancjomeryczny powinien wyższy niż 98% )

  • stereoizomeryczne produkty syntezy asymetrycznej mogą być enancjomerami lub diastereoizomerami

  • jej podstawą jest zjawisko indukcji asymetrycznej polegające na tym, że jedno centrum asymetrii obecne w chiralnym substracie lub odczynniku, rozpuszczalniku, katalizatorze indukuje nowe centrum asymetrii w produkcie reakcji, które powinno tworzyć się jak najbliżej istniejącego



wymaga unikania warunków sprzyjających racemizacji (intensywne ogrzewanie, obecność silnych zasad)

  • wymaga unikania warunków sprzyjających racemizacji (intensywne ogrzewanie, obecność silnych zasad)

  • stosowanie drogich odczynników w ilościach katalitycznych, możliwość ich odzyskania z dobrą wydajnością i w stanie wysokiej czystości, aby można było zastosować je ponownie

  • na rezultat syntezy asymetrycznej może wpływać temperatura, stężenia reagentów, ich stosunki stechiometryczne, polarność rozpuszczalnika, „starzenie się” chiralnego odczynnika

  • jej przeprowadzenie może być dłuższe i trudniejsze niż syntezy konwencjonalnej (rozgałęzienie w syntezie zwiększa wydajność)



  • z użyciem chiralnych substancji wyjściowych

  • z użyciem chiralnych reagentów (chiralnego katalizatora, chiralnego enancjomerycznie czystego pomocnika)



Chiralność substancji wyjściowych wpływa na przebieg reakcji, prowadzących do otrzymywania kolejnych centrów stereogenicznych faworyzując jedną z konfiguracji produktu. Im bliżej istniejącego centrum asymetrii zachodzi reakcja, tym większą asymetrię osiąga się w całym procesie

  • Chiralność substancji wyjściowych wpływa na przebieg reakcji, prowadzących do otrzymywania kolejnych centrów stereogenicznych faworyzując jedną z konfiguracji produktu. Im bliżej istniejącego centrum asymetrii zachodzi reakcja, tym większą asymetrię osiąga się w całym procesie

  • Otrzymywanie etorfiny o działaniu uspokajającym w reakcji Grigniarda:



  • Synteza asymetryczna z użyciem chiralnych reagentów stosowana jest do otrzymywania :

  • czystych enancjomerów

  • separacji enancjomerów przez rozdział kinetyczny

  • Chiralne reagenty pozwalają przeprowadzić reakcje asymetryczne z udziałem cząstek achiralnych

  •  



Synteza kwasu L-asparaginowego i kwasu (S)-jabłkowego katalizowana enzymami unieruchomionymi na nośniku (żel poliakrylamidowy)

  • Synteza kwasu L-asparaginowego i kwasu (S)-jabłkowego katalizowana enzymami unieruchomionymi na nośniku (żel poliakrylamidowy)



  • enzymatyczny rozdział kinetyczny polega na przeprowadzeniu reakcji, której ulega tylko jeden z enancjomerów

  • rozdział kinetyczny wykorzystuje się przy otrzymywaniu enancjomerycznie czystych substancji służących jako chiralne substraty w syntezie, dotyczy substancji, których racematy są łatwe do otrzymania na drodze syntezy, a które w enancjomerycznie czystej postaci nie są dostępne ze źródeł naturalnych lub występują w nich w ograniczonych ilościach

  • do związków tych należą α-aminokwasy, α-hydroksykwasy i trójwęglowe syntony. Można je rozdzielać za pomocą hydrolaz lub transferaz 



Synteza D-fenyloglicyny wykorzystywanej przy otrzymywaniu ampicyliny

  • Synteza D-fenyloglicyny wykorzystywanej przy otrzymywaniu ampicyliny



Otrzymywanie enancjomerycznego alkoholu

  • Otrzymywanie enancjomerycznego alkoholu



 Otrzymywanie L- α-aminokwasów

  •  Otrzymywanie L- α-aminokwasów



 Synteza D-aminokwasów metodą hydantoinową

  •  Synteza D-aminokwasów metodą hydantoinową



  • Zastosowanie dwukleszczowego liganda chiralnego (DIOP) w reakcji wodorowania



  • Zastosowanie (+)-winianu dietylowego w procesie epoksydowania

  • Dwukleszczowy ligand i winian dietylowy nie ulegają żadnym reakcjom. Ich obecność ma za zadanie wyłącznie wprowadzenie potrzebnej asymetrii, substancje te nie ulegają podczas reakcji żadnym zmianom i dlatego nazywa się je chiralnymi związkami pomocniczymi.



Przykłady katalizatorów chemicznych wykorzystywanych w syntezie asymetrycznej

  • Przykłady katalizatorów chemicznych wykorzystywanych w syntezie asymetrycznej



Rozdział kinetyczny z zastosowaniem katalizatora Sharplesa

  • Rozdział kinetyczny z zastosowaniem katalizatora Sharplesa



kowalencyjne związanie achiralnego substratu z chiralną cząsteczką posiłkową, która blokuje dostęp do reagującego fragmentu od jednej strony

  • kowalencyjne związanie achiralnego substratu z chiralną cząsteczką posiłkową, która blokuje dostęp do reagującego fragmentu od jednej strony

  • poddanie powstałego związku (już optycznie czynnego) reakcji z reagentem R (tworzą się w nierównych ilościach diastereoizomery)

  • odłączenie chiralnego pomocnika C* w stanie niezmienionym (powstają optyczne czynne produkty P i enP)

  •    

  • +R C* ― S-----R C* ― P

  • S → S―C* → ↔ → C* + P + enP

  • C*― (enS)-----R C* ― enP

  •  



Synteza biotyny (witaminy H)

  • Synteza biotyny (witaminy H)



Synteza związków chiralnych z użyciem achiralnych substratów

  • Synteza związków chiralnych z użyciem achiralnych substratów

  • i odczynników prowadzi do powstawania mieszaniny racemicznej

  • Wyodrębnianie poszczególnych enancjomerów :

  • 1. preferencyjna krystalizacja

  • 2. rozdział utworzonych diastereoizomerów

  • 3. metody chromatograficzne

  • 4. elektroforeza kapilarna

  • 5. rozdział kinetyczny



Rozdział racemicznego konglomeratu, który jest mieszaniną obu enancjomerów w stanie stałym

  • Rozdział racemicznego konglomeratu, który jest mieszaniną obu enancjomerów w stanie stałym

  • wykorzystany przy rozdzielaniu enancjomerów m. in. chloramfenikolu, metylodopy, mentolu, kwasu glutaminowego



Rozdział związków racemicznych stanowiących homogeniczną fazę stałą, w której oba enancjomery występują w elementarnej komórce kryształu

  • Rozdział związków racemicznych stanowiących homogeniczną fazę stałą, w której oba enancjomery występują w elementarnej komórce kryształu

  • Rozdział diastereoizomerycznych soli stosowany jest przede wszystkim do otrzymywania enancjomerów kwasów karboksylowych i amin.

  • Używane chiralne kwasy: kwas (+)-winowy o konfiguracji (2R, 3R) i jego pochodne, kwas kamforowy, kwas migdałowy



Wykorzystywane chiralne zasady (głównie alkaloidy): efedryna, chinina, cynchonidyna, brucyna

  • Wykorzystywane chiralne zasady (głównie alkaloidy): efedryna, chinina, cynchonidyna, brucyna



Rozdział racematu kwasu poprzez diastereoizomery

  • Rozdział racematu kwasu poprzez diastereoizomery



  • Rozdział racematu alkoholu poprzez diastereoizomery



  • Rozdział polega na enancjoróżnicowaniu poprzez tworzenie diastereoizomerycznych połączeń lub kompleksów z chiralnym odczynnikiem kompleksującym tzw. chiralnym selektorem



Chiralne fazy stacjonarne

  • Chiralne fazy stacjonarne

  • fazy tworzące kompleksowe połączenia poprzez oddziaływania przyciągające (wiązania wodorowe, odziaływania π-π, dipol-dipol) lub na zasadzie wymiany ligandów.

  • fazy typu Pirkle’a:

  • fazy π-kwasowe, akceptory elektronów π, zawierają 3,5-dinitrobenzylofenyloglicynę i 3,5-dinitrobenzoiloleucynę , rozdzielana substancja powinna zawierać grupy będące donorami elektronów π np.: -OR, -NR2, -SR

  • fazy π-zasadowe, donory elektronów π, mogą zawierać 5-naftylohydantoiny, aryloaminoalkany, N-aryloaminoestry, aryloamidy, aryloaminokwasy, tlenki fosfin

  • fazy typu ligand exchange: tworzą chelatowe połączenia kompleksowe z enancjomerami, stanowią je aminokwasy (prolina, walina) zawierające atom metalu



Chiralne fazy stacjonarne

  • Chiralne fazy stacjonarne

  • fazy posiadające wiele centrów asymetrii, w których za mechanizm różnicowania odpowiedzialne są głównie zjawiska inkluzyjne

  • fazy cyklodekstrynowe: tworzą wewnętrzne kompleksy inkluzyjne z częścią hydrofobową chiralnej cząsteczki

  • fazy polisacharydowe: selektorem jest celuloza i jej pochodne, wykorzystywana jest różnica w penetracji przestrzeni wewnątrzcząsteczkowej przez enancjomery

  • fazy modyfikowane chiralnymi eterami koronowymi: selektywne kompleksowanie odpowiednich kationów np.: jon amoniowy, protonowane aminy pierwszorzędowe

  • fazy na bazie helikalnych polimerów białkowych: fazy tworzące kompleksy przez oddziaływanie polarne i hydrofobowe



  • Achiralne fazy stacjonarne i fazy ruchome z dodatkiem chiralnego selektora

  • Diastereoizomeryczne kompleksy tworzą się w fazie ruchomej i/lub stacjonarnej

  • Selektory:

  • odczynniki działające na zasadzie wymiany ligandów

  • cyklodekstryny

  • chiralne etery koronowe

  • odczynniki parujące jony



Różnicowanie enancjomerów osiąga się przy zastosowaniu chiralnych faz stacjonarnych lub przez dodatek chiralnego selektora do fazy ruchomej

  • Różnicowanie enancjomerów osiąga się przy zastosowaniu chiralnych faz stacjonarnych lub przez dodatek chiralnego selektora do fazy ruchomej

  • Do cienkowarstwowych faz stacjonarnych stosuje się jonowo i kowalencyjnie związane fazy Prikle’a, fazy cyklodekstrynowe i fazy pokryte kompleksem miedzi(II) z aminokwasami

  • Jako chiralne selektory faz ruchomych wykorzystywane są cyklodekstryny

  • i odczynniki działające na zasadzie wymiany ligandów



  • Ogranicza się do rozdziału jonów w stałym polu elektrycznym,

  • polega na zastosowaniu naładowanych cyklodekstryn jako chiralnych selektorów

  • Mechanizm różnicowania enancjomerów polega na tworzeniu diastereoizomerycznych kompleksów inkluzyjnych, które wykazują różną ruchliwość w stałym polu elektrycznym



  • Związany jest z reakcjami przebiegającymi według alternatywnych, ale chemicznie równoważnych mechanizmów, z których mechanizm najbardziej korzystny energetycznie daje pożądany produkt



  • kataliza przeniesienia międzyfazowego (PTC)

  • reakcje prowadzone przy użyciu promieniowania mikrofalowego

  • reakcje typu domino (reakcje tandemowe, reakcje kaskadowe)

  • reakcje wieloskładnikowe



Katalizatory przeniesienia międzyfazowego: sole amoniowe i fosfoniowe

  • Katalizatory przeniesienia międzyfazowego: sole amoniowe i fosfoniowe

  • oraz polietery, zwłaszcza makrocykliczne etery koronowe

  • Klasyczny mechanizm ekstrakcyjny w obecności soli -oniowej

  • Efekt katalityczny sprowadza się do ekstrakcji nukleofila w postaci pary jonowej Q+Nu- do fazy organicznej, w której zachodzi reakcja substytucji



Katalizatory reakcji stereoselektywnych

  • Katalizatory reakcji stereoselektywnych

  • N-benzylowe sole amoniowe alkaloidów kory chinowej



Skrócenie czasu prowadzenia reakcji

  • Skrócenie czasu prowadzenia reakcji

  • reakcja kondensacji aminokwasów z bezwodnikiem ftalowym

  • synteza talidomidu



  • Prowadzenie syntez bez izolowania produktów pośrednich. Produkt jednego z etapów jest substratem dla następnego etapu, reakcja nie musi być dwuskładnikowa.

  • Interesujący jest mechanizm i następczość reakcji.

  • Podział ze względu na mechanizm pierwszego etapu:

  • kationowe

  • anionowe

  • rodnikowe

  • pericykliczne

  • katalizowane jonami metali przejściowych



Reakcje zachodzą kolejno między co najmniej trzema składnikami znajdującymi się jednocześnie w naczyniu reakcyjnym, kolejność reagowania zależy wyłącznie od powinowactwa chemicznego reagentów i tworzących się produktów pośrednich

  • Reakcje zachodzą kolejno między co najmniej trzema składnikami znajdującymi się jednocześnie w naczyniu reakcyjnym, kolejność reagowania zależy wyłącznie od powinowactwa chemicznego reagentów i tworzących się produktów pośrednich

  • Reakcja Ugi




Yüklə 445 b.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2022
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə