Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (aspirant)

according to data from previous trials, and we wanted to

avoid possible side effects.

Methods

Study Design and Population

ASPIRANT (addition of spironolactone in patients with resistant

arterial hypertension) was an investigator-led, prospective, multi-

center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group

trial. The design of the trial has been described previously.

14

We

enrolled patients older than 18 years with resistant arterial hyperten-

sion. Resistant hypertension was defined as office systolic BP

Ͼ140 mm Hg or diastolic BP Ͼ90 mm Hg despite being treated with

at least 3 antihypertensive drugs, including a diuretic. Patients with

diabetes or chronic kidney disease (defined as serum creatinine

Ͼ133

␮mol/L or proteinuria Ͼ300 mg/day) were enrolled if the

office BP was

Ͼ130/80 mm Hg.

The study was done in accordance with the principles of the Helsinki

declaration. The study protocol was approved by the ethical review

committees at all six participating secondary or tertiary care centers and

by the State Institute for Drug Control of the Czech Republic. Written

informed consent was obtained from all patients before enrollment. This

study was registered at clinicaltrials.gov as NCT00524615, and the

EudraCT number of the trial was 2007-003558-27.

For safety reasons, we excluded all patients with severe hypertension

(systolic BP

Ͼ180 mm Hg or diastolic BP Ͼ110 mm Hg) who needed

an immediate adjustment of treatment, renal insufficiency with serum

creatinine

Ͼ180

␮mol/L or glomerular filtration rate Ͻ40 mL/min

calculated by the Modification of Diet in Renal Disease formula,

15

hyperkalemia

Ͼ5.4 mmol/L, hyponatremia Ͻ130 mmol/L, and porphy-

ria; pregnant or lactating women or women of fertile age not using

effective contraception; and patients with known prior hypersensitivity

to the drug Verospiron (spironolactone; Richter Gedeon Ltd) or who are

currently using any aldosterone antagonist (spironolactone, eplerenone

or canreonate).

Procedures

Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either

spironolactone at a dose of 25 mg once daily or a placebo once daily

in the morning, as an add-on to their current antihypertensive

therapy, by the method of simple randomization without stratifica-

tion. Patients received color-marked, blinded study therapy in a

random manner. The individual who prepared the blinded color-

marked containers of drugs was not otherwise connected to the

study, and all the investigators and patients were blinded to treatment

during the entire study period from September 25, 2007 until

October 5, 2010, when the randomization codes were opened. All the

study investigators deemed the blinding throughout the study as

adequate and sufficient.

After randomization, visits were scheduled at 4 and 8 weeks. In

patients with diabetes, patients older than 75 years, and patients with

serum creatinine

Ͼ133

␮mol/L, an additional safety visit was

performed 2 weeks after randomization. During every visit, office

BP was recorded by a calibrated mercury sphygmomanometer in

seated patients with their arm supported. The value was recorded as

the average of the second and third measurements with a minimum

delay of 3 minutes between the measurements. At baseline and 8

weeks, 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) was performed

using validated devices.

16,17

Average daytime BP was calculated

from values measured between 9:00

AM

and 9:00

PM

, average

nighttime BP was calculated from values measured between 1:00 and

6:00

AM

, and average 24-hour BP was calculated from all the values

recorded by ABPM.

18

Serum sodium, potassium, chlorides, urea and creatinine, body

weight, and pulse were measured during every visit. Plasma renin

activity (PRA), plasma aldosterone and aldosterone/renin ratio

(ARR), microalbuminuria, and proteinuria in a 24-hour urine sample

were measured at baseline and at 8 weeks. The blood samples for

PRA and aldosterone were collected in the morning, after the

patients have been seated for 5 to 15 minutes, without discontinua-

tion of the medications.

19

Antihypertensive medications and all other

medications were recorded at baseline, and patients did not change

doses or the number of their antihypertensive medication throughout

the trial. At every visit, patients were asked about the occurrence of

any adverse effects of the medication. Compliance of patients was

assessed by the calculation of returned tablets.

According to study protocol, the administration of randomized

medication was to be terminated at any time in case of symptomatic

hypotension

Ͻ100/60 mm Hg, increase of serum potassium

Ͼ6.0 mmol/L, increase of serum creatinine Ͼ25% compared to baseline

and exceeding the upper reference limit of 104

␮mol/L, if the patient did

not tolerate the study medication because of side effects or any other

reason, or if the patient withdrew informed consent.

Our primary end points were to show a statistically significant

difference between the fall of average daytime systolic and diastolic

pressure on ABPM between the spironolactone and placebo groups after

8 weeks of treatment. The secondary end points were to show a

statistically significant difference in the fall of average 24-hour systolic

and diastolic BP and a difference in the fall of office BP between

spironolactone and a placebo during 8 weeks of treatments. Further

secondary end points were to compare the changes of serum levels of

sodium, potassium, serum creatinine, and body weight between treat-

ment groups and to evaluate the response to spironolactone treatment

based on the baseline aldosterone level and baseline ARR.

Statistical Analysis

Standard descriptive statistics were applied in the analysis. Contin-

uous variables were described using mean and SD when the

prerequisite of normality was fulfilled and using the median and 5th

and 95th percentile range in case of non-normal distribution. Cate-

gorical variables were described by the number of cases and the

percentages of categories. The statistical significance of differences

between study groups was analyzed using the Mann-Whitney U test

for continuous variables and the Fisher exact test for categorical

variables. Statistical analysis was computed using SPSS 18.0.2 (IBM

Corporation).

Power calculations were originally based on an expected average

difference of systolic BP fall between spironolactone and the placebo

of 10 mm Hg (SD 18.0 mm Hg) and a diastolic BP fall difference of

5 mm Hg (SD 10.7 mm Hg).

12

We needed a total of 102 patients to

have 90% power for systolic BP and 146 patients for diastolic BP at

P

Ͻ0.05. We expected about 90% randomized patients to complete

the trial and therefore decided to recruit 160 patients.

Role of the Funding Source

The study sponsors only provided financial support; they were not

involved in the study design; had no role in the collection, analysis,

or interpretation of the data; and were not involved in decisions about

its publication. J.V. had full access to all data and had final

responsibility for the decision to submit this paper for publication.

Results

The trial profile is shown in Figure 1. Patients were recruited

from September 2007 to June 2010, with follow-up during the 2

following months. Of the 168 screened patients, 117 (69.6%)

were eligible for enrollment, and 51 (30.4%) were not included

for reasons specified in Figure 1. The trial was stopped prema-

turely in accordance with the protocol after the first interim

analysis of the complete data of the 117 enrolled patients in

September 2010 showed a significant decrease of systolic BP in

one of the treatment arms, together with a much lower than

expected decrease of diastolic BP. An updated power analysis

with actual study data of diastolic BP showed that we would

need a total of 282 patients in both arms finishing the trial to

reach P

Ͻ0.05 for daytime ABPM diastolic BP.

Baseline characteristics were well matched between the

treatment groups in baseline demographic characteristics,

1070

Hypertension

June 2011

 by guest on October 5, 2017

http://hyper.ahajournals.org/

Downloaded from 

---