Emel Isıyel, Sevcan A. Bakkaloğlu, Salim Çalışkan, Sema Akman,
İpek Akil, Yılmaz Tabel, Nurver Akıncı, Elif Bahat, Fehime Kara Eroğlu,
Ahmet Özel, Fatih S. Ezgü
PRİMER HİPEROKSALÜRİ TİP 1’DE GENETİK TANI
GİRİŞ
• Çocuklarda üriner sistem taş hastalığı sıklığı artmaktadır.
• Risk faktörleri; metabolik bozukluklar, İYE, yapısal renal ya da üriner sistem
bozuklukları
• Primer hiperoksalüri tip 1 (PH1), sistemik oksalosis, SDBY ve ölüm
• PH1’de glioksilatı glisine çeviren hepatik peroksizomal bir enzim olan alanin
glioksilat aminotransferaz (AGT) aktivitesi azalır ya da yoktur.
PH1
• AGT proteini 2q36‐37 kromozomda olan AGXT geni tarafından
kodlanmaktadır.
• 150’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonların bir çoğu tek
bir aileye spesifik mutasyonlardır.
• p.Gly170Arg, p.Ile244Thr, p.Phe152Ile ve c.33dupC mutasyonları PH1
allellerinin %50’sinden fazlasını oluşturmaktadır.
İNSİDANS ve PREVALANS
• Gerçek insidans ve prevelans ???
• Kullanılan metotlara ve ele alınan popülasyona göre değişmekle
birlikte PH1’in prevelansı milyonda 1‐3 arasıdır.
• İnsidansı ise milyonda 4‐10 arasıdır.
• Türkiye’de yapılan bir çalışmada SDBY etiyolojisinde PH1 oranı % 2,7
olarak bulunmuştur.
• Akraba evliliğinin yüksek olduğu ülkelerde sıklığın arttığı
görülmektedir.
KLİNİK
• Heterojen bir hastalık, farklı klinik belirti ve bulgular, farklı yaşlar
• İlk etkilenen organ böbrekler
• Böbreklerde nefrokalsinozis, tekrarlayan nefrolitiazis, SDBY
• Sistemik oksalozis ( kemik, göz, diş, ağzı, sinir sistemi, beyin, kalp,
vasküler yapılar, kemik iliği, kıkırdak ….)
• Böbrek nakli sonrası tekrarlayan taş ve SDBY
• Pozitif aile hikayesi olanlar
TANI
• 24 saatlik idrarda oksalat ya da spot idrarda oksalat/ kreatinin
• Glikolat konsantrasyonu
• Oksalat konsantrasyonu
• AGT aktivite tayini
• Genetik testler
Hedefli mutasyon analizleri
Dizi analizi
Delesyon‐duplikasyon analizi
Bağlantı analizi
TEDAVİ
1. Semptomların tedavisi
• Medikal tedavi
1.Kalsiyum oksalat süpersatürasyonun
azaltılması, Yeterli sıvı, oral kalsiyum,
üriner pirofosfat, potasyum sitrat
2.Oksalat biyosentezinin azaltılması,
Pridoksin ( p. Gly170Arg mutasyonu)
• Diyaliz
6‐8 saatlik HD
• Organ Nakli
Karaciğer ve böbrek nakli
Karaciğer nakli
2. Sekonder komplikasyonların
engellenmesi
3. Araştırma aşamasındaki
tedaviler
•
Oksalat parçalayıcı bakteriler
•
Hepatosit nakli ve gen terapisi
•
Pridoksamin
•
Kimyasal şaperonlar
•
Metabolik yolakların değiştirilmesi
AMAÇ
Çalışma;
Türkiye’de ilk kez, çok merkezli olarak, belirti ve bulguları ile PH1
olabileceğinden
şüphelenilen
hastalarda,
alanin
glioksilat
aminotransferaz (AGXT) geni dizi analizi yapılarak varsa hastalık
yapıcı mutasyonların belirlenmesi, özellikle henüz belirti ve bulguları
ile hastalığın erken dönemlerinde olan hastalara kesin tanı ile
tedavinin erken başlanabilmesi ve SDBY gelişen olgularda nakil
stratejisinin doğru olarak belirlenebilmesi için yol gösterici olması
amacıyla planlanmıştır.
• Sık tekrarlayan nefrolitiyazis, ultrasonografi ile bilateral ve çoklu
radyoopak taş saptanan ya da nefrolitiyazise ek olarak anemi ve
metabolik asidozu olan,
• Nefrokalsinozis saptanan (büyük çocuk ve erişkinlerde özellikle
kortikomedüller bölgelerde, küçük çocuklarda diffüz kalsiyum
depolanması şeklinde),
• Böbrek taşı öyküsü ya da nefrokalsinozise ek olarak son dönem
böbrek yetmezliği tanısı alan,
• Böbrek taşı analizinde kalsiyum oksalat monohidrat taşları saptanan
hastalar oluşturdu.
YÖNTEM ‐ Hastalar
• Gazi Üniversitesi
• Ek olarak Türkiye’nin pekçok üniversite hastanelerinin (Erciyes,
Akdeniz, Adnan Menderes, İnönü, Karadeniz Teknik, Çukurova,
Cerrahpaşa, Dicle, Hacettepe, Ankara, Başkent, 19 Mayıs, Celal Bayar
Üniversitesi) Pediatrik Nefroloji Bilim Dalları
• Eğitim ve araştırma hastanelerinin (Şişli Etfal, Keçiören, Kayseri, Dr.
Sami Ulus, Dr. Behçet Uz) Pediatrik Nefroloji Bölümlerinde takip
edilmekte olan ve PH1 ön tanısı düşünülen 82 olgu çalışmamıza dahil
edildi.
YÖNTEM
YÖNTEM
• Bu amaçla, DNA izolasyonu için olgulardan EDTA ‘lı tüplere 5’er ml
periferik kan örneği alındı.
• İzolasyonlar Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma
Laboratuvarı’ndaki QiaAmp® DNA Mini Kit izolasyon kiti ile üreticinin
talimatlarına uygun olarak gerçekleştirildi.
• Özel olarak düzenlenmiş primerler ile PCR yapıldı, PCR ürünlerine dizi
analizi uygulandı.
• Daha önce tanımlanmış değişiklikler PH1 mutasyon veri tabanı
kullanılarak araştırıldı.
• Yeni değişikliklerin anlamlılığı Polyfen Analiz Sistemi kullanılarak
araştırıldı.
1 1 1
4
3
1 1 1 1
YENİ
BİLİNEN
Sekseniki hastadan üçünde yeni,
onikisinde bilinen olmak üzere; 15
hastada (%18) hastalığa neden olan
anlamlı mutasyon saptanmıştır. En
sık
[c.969_970delTG]
[p.Val324Glyfs*7]
ve
c.508G>A(p.G170R)
mutasyonları
görülmüştür.
Diğer mutasyonlar tek tek
saptanmıştır.
c.458T>A (p.L153X)
c.508G>A(p.G170R)
[c.969_970delTG] [p.Val324Glyfs*7]
c.733_734delAA (p.Lys245Valfs*11)2
c.823_824dupGA (p.S275Rfs*38)
c.166‐1G>A
c.52 C>T (p.L18F) 2
[c.121 G>C] [p. G41R]
c.33dupC(p.Lys12Glnfs*156)
BULGULAR
MİNİMUM MAKSİMUM ORTALAMA
İlk şikâyet yaşı
6 ay
14 yaş
4,4 ±3,9 yaş
PH1’den şüphelenme yaşı
1 yaş
17 yaş
8,3±6,1 yaş
PH1 kesin tanı yaşı
1,5 yaş
28
11,4±7,9 yaş
İlk Şikayet
3 yıl
PH1 Şüphesi
İlk Şikayet
5,5 yıl
Kesin Tanı
BULGULAR
BULGULAR
%73
Akraba Evliliği
%71
Ailede Böbrek Taşı
%53
Ailede Böbrek Yetmezliği
%46
Taş düşürme hikayesi
Hastaların
2 hasta
1 KBH
13 hasta
5D KBH
Hastaların
BULGULAR
%33
%27
%20
%20
Mutasyon saptanan hastaların USG bulguları
Bilateral nefrolitiazis
Bilateral nefrolitiazis ve
nefrokalsinozis
Bilateral nefrokalsinozis
Bilateral nefrolitiazis ve
böbreklerde ekojenite artışı
• İki hastada kardiyak, bir hastada nörolojik, iki hastada eklem, iki
hastada vasküler tutulum saptandı.
İZLEM
• c.508G>A(p.G170R) homozigot olan hastalardan birisine kesin
tanıdan önce periton diyalizi ve destek tedavilerine ek olarak
pridoksin başlanmıştı
• 2 yıllık izleminde böbrek fonksiyonlarında evre 4 KBH’a gerileme oldu,
periton diyalizi sonlandırıldı, pridoksin ve destek tedavilerine devam
edilmektedir.
• Bir başka hastaya da kesin tanıdan sonra annesinden karaciğer ve
böbrek nakli yapıldı.
SONUÇ
• Çocukluk çağında nefrokalsinozis ya da nefrolitiazis saptanan olgularda hiperoksalüri mutlaka
düşünülmeli, erken ve doğru tanı için ileri analizler ve genetik çalışma planlanmalıdır.
• Genetik analiz ile konulacak kesin tanı hastalığın daha yakın izlemi ve SDBY olgularında nakil
stratejisi açısından önemlidir.
• Saptanan bazı mutasyonların prognostik öneminin olup olmadığını test etmek ve sık görülen
mutasyonları saptamak için daha geniş hasta gruplarına gereksinim olduğundan çalışmaya
devam edilmektedir.
• Hastalıkta yeni tedavi yaklaşımları açısından da ileri çalışmalara ihtiyacı vardır.
EMEĞİ GEÇEN HERKESE TEŞEKKÜR
EDERİM
Gazi Üniversitesi
Cerrahpaşa Üniversitesi
Akdeniz Üniversitesi
Celal Bayar Üniversitesi
İnönü Üniversitesi
Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Karadeniz Teknik Üniversitesi
Hacettepe Üniversitesi
Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Gazi Üniversitesi Çocuk Metabolizma ve Genetik Bölümü
Dostları ilə paylaş: |