Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne neoplazme
Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko krvi se prenose u udaljene organe
Kancer-maligne neoplazme
Kancer-maligne neoplazme
Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor(benigni i maligni)
Naziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili maligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivo
Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks om(fibrom lipom adenom)
Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom osteosarkom)
Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz karcinom(hepatocelularni karcinom)
Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane
Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane
Indukcija neoplazmi koje se inače ne javljaju
Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali ranije sada nego obično
Indukcija neoplazmi u većem broju
Organskog porekla
Organskog porekla
Neorganskog porekla
Vlakna
Hormoni
Smeše poznatog i nepoznatog porekla
Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja
Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja
Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni iperit
Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u ljudi
Nitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinja
Mikotoksin aflatoksin B1 proizvod gljivice Aspergillus flavus na jetru svih bioloških vrsta
Etionin proizvod fiziološkog metabolizma aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod pacova
Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje
Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje
Kod radnika u topionicama arsen karcinom kože pluća i leukemiju-ne kod životinja
Kadmijum-karcinom prostate i pluća
Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS.
Berilijum kobalt gvožđe olovo titan cink- karcinogena dejstva kod eksperimentalnih životinja
Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja
Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja
Plastične materije koje se koriste za izradu medicinskih sredstava-sličan efekat na drugim tkivima
Metalni filmovi kojima su prekrivene razne proteze
Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije
Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije
Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T3 i T4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod uticajem hipofize i hipotalamusa
Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova koncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizme
Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF-)
Nije uvek poznata potpuno hemijska struktura karcinogena niti je definisana njihova količina
Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B1)-neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi)
Nedostatak prirodnih antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.
Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene
Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene
Neki poznati karcinogeni metaboličkim promenama gube to svojstvo(uvođenje hidroksilne grupe u neke policiklične ugljovodonike)
Vezivanjem za proteine karcinogena može da smanji njihovu toksičnost
To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih kritičnih proteina i makromolekula-indukcija karcinoma
Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše
Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše
Prva faza-reakcije aromatična i alifatična hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupe
Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelija
Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezima
Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška
Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška
Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450 oksidaze
Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4-aminobifenil
Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne veze
Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P450 oksidaze i prostaglandin H sintaza
Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikala-antioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno dejstvo
Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata
Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata
Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK
Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste mutacije hromozomske aberacije aneuploidija
Reakcije metilacije etilacije hidroksilacije sa DNK
Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti DNK i procesima reparacije
Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše oksidativna oštećenja DNK u ćelijama
Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega
Mehanizmi tolerancije oštećenja
Mehanizmi tolerancije oštećenja
Mehanizmi reparacije
Direktna reparacija
Ekscizioni mehanizmi reparacije
Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju
Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju
Kod bakterija replikacioni mehanizam preskače izmenjeni primarni dimer ili mesto gde je vezan razgranati deo molekula nekog otrova ostavljajući prazninu u jednom lancu DNK koja se popunjava prema komplementarnom lancu
Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru
Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru
Direktnom reparacijom mogu se ispraviti neke kovalentne modifikacije u DNK u prisustvu enzima koji koristeći UV zrake razgrađuju veze između dva susedna pirimidina
Direktna reparacija može se izvršiti i demetilacijom O6 položaja guanina ili O4 položaja timina u čemu učestvuju neke metiltransferaze
Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim
Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim
Ekscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotida
Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK uklanjaju se pomoću ekscizije baza
Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje N-glikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez purinske i pirimidinske baze
Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na odgovarajuće mesto u DNK
Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih nukleotida
Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27-29 nukleotida kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida novostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg dela
Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i hemijske promene na bazama
Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer pluća izazvan azbestom
Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer pluća izazvan azbestom
Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije sa nekim hemijskim karcinogenom
Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se deli
Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu apoptozi-programiranoj ćelijskoj smrti
U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički faktori)
Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao posledica dejstva agenasa u fazama promocije i progresije
U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije)
U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije)
Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti reaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi način
Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje promocija neoplazmi
Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične hrane starenje organizma hormonalni i imunološki status
Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i maksimalnog efekta
Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije rasta iniciranih ćelija
Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije
Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije
U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne neoplazme
Faktori okoline mogu uticati na progresiju izmenom genske ekspresije i podsticanjem proliferacije ćelija
Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze promocije u fazu progresije-izazivaju hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu inicijaciju neoplazmi
Benzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlakna
Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija
Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija
Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija)
Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski geni
Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih mogu nastat onkogeni
Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji DNK(ras-fos-jun-myc geni)
Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p53
Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje se transformišu već neoplastično značaj im se gubi
Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu
Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu
Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom promenom u prenosu signala u ćeliji
Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozoma
Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao ubrzan rast-invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim genima
Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi
Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi
Dovoljno dokaza da su karcinogeni za ljude
Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni efekti mogu objasniti i na drugi način
Podaci na ljudima su nedovoljni zato što epidemiološke studije nisu dobro izvedene
Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života
Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života
Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži mnogo masti ugljenih hidrata i proteina
Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih jedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organa
Antioksidansi-selen--karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju karcinogena pomoću citohrom P450 oksidaze i oksidativne promene u DNK
Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko tridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decu
Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke endometrijuma i jajnika
Najčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvana
85-90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu
30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji RS)
Prestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka pluća
PRIMUM NON NOCERE
PRIMUM NON NOCERE
Na vagi korist i šteta
Talidomid
Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle puberteta
Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer dojke
Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične anemije-karcinom jetre
Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su karcinogeni-sekundarna neoplazma-akutna mijeloidna leukemija u roku od deset godina posle terapijske primene