Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

The pupilloconstrictor muscle consists of cir-

cumferentially oriented muscle fibers that nar-

row the pupil when they contract, in the same

manner as the drawstring of a purse. The para-

sympathetic neurons that supply the pupillo-

constrictor muscle are located in the ciliary

ganglion and in episcleral ganglion cells within

the orbit. The preganglionic neurons for pu-

pilloconstriction are located in the oculomotor

complex in the brainstem (Edinger-Westphal

nucleus) and they arrive in the orbit via the

oculomotor or third cranial nerve. The pu-

pilloconstrictor fibers travel in the dorsomedial

quadrant of the third nerve, where they are

vulnerable to compression by a number of

causes (Chapter 3), often before there is clear

impairment of the third nerve extraocular

muscles. As a result, unilateral loss of pupillo-

constrictor tone is of great diagnostic impor-

tance in patients with stupor or coma caused

by supratentorial mass lesions.

Pharmacology of the Peripheral

Pupillomotor System

Because the state of the pupils is of such im-

portance in the diagnosis of patients with coma,

it is sometimes necessary to explore the origin

of aberrant responses. Knowledge of the phar-

macology of the pupillomotor system is es-

sential to properly interpret the findings.

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The

sympathetic preganglionic neurons in the tho-

racic spinal cord are cholinergic, and they act

upon a nicotinic type II receptor on the sym-

pathetic ganglion cells. The sympathetic ter-

minals onto the pupillodilator muscle in the

iris are noradrenergic, and they dilate the pupil

via a beta-1 adrenergic receptor.

In the presence of a unilateral small pupil,

it is possible to determine whether the cause

is due to failure of the sympathetic ganglion

cells or is preganglionic. In the latter case, the

ganglion cells are intact, but not active. The

pupil can then be dilated by instilling a few

drops of 1% hydroxyamphetamine into the

eye, which releases norepinephrine from sur-

viving sympathetic terminals. Because the

postsynaptic receptors have become hypersen-

sitive due to the paucity of neurotransmitter

being released, there is brisk pupillodilation

after instilling the eye drops. Conversely, if the

pupil is small due to loss of postganglionic

neurons or receptor blockade, hydroxyam-

phetamine will have little if any effect. Post-

ganglionic failure can be differentiated from

receptor blockade (e.g., instillation of eyedrops

containing a beta blocker such as are used to

treat glaucoma) by introduction of 0.1% adren-

aline drops, which have direct beta agonist

effects. Denervated receptors are hypersensi-

tive and there is brisk pupillary dilation, but a

pupil that is small due to a beta blocker does

not respond.

The pupilloconstrictor neurons in the ocu-

lomotor complex use acetylcholine, and they

act on the ciliary and episcleral ganglion cells

via a nicotinic II receptor. The parasympathetic

ganglion cells, by contrast, activate the pupil-

loconstrictor muscle via a muscarinic choliner-

gic synapse. In the presence of a dilated pupil

due to an injury to the third nerve or the post-

ganglionic neurons, the hypersensitive recep-

tors will constrict the pupil rapidly in response

to a dilute solution of the muscarinic agonist

pilocarpine (0.125%). However, if the enlarged

pupil is due to atropine, even much stronger

solutions of pilocarpine (up to 1.0%) will be

unable to constrict the pupil.

CENTRAL PATHWAYS CONTROLLING

PUPILLARY RESPONSES

It is important to understand the central path-

ways that regulate pupillary light responses, be-

cause dysfunction in these pathways causes the

abnormal pupillary signs seen in patients with

coma due to brainstem injury.

Preganglionic sympathetic neurons in the

C8-T2 levels of the spinal cord, which regu-

late pupillodilation, receive inputs from sev-

eral levels of the brain. The main input driving

sympathetic pupillary tone derives from the

ipsilateral hypothalamus. Neurons in the para-

ventricular and arcuate nuclei and in the lat-

eral hypothalamus all innervate the upper

thoracic sympathetic preganglionic neurons.

83

The orexin/hypocretin neurons in the lateral

hypothalamus provide a particularly intense in-

put to this area.

84

This input may be important,

as the activity of the orexin neurons is great-

est during wakefulness, when pupillodilation is

maximal.

85

The descending hypothalamic in-

put runs through the lateral part of the pontine

and medullary brainstem tegmentum, where it

is vulnerable to interruption by brainstem in-

jury.

7

Electrical stimulation of the descending

sympathoexcitatory tract in cats demonstrates

56

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

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that it runs in a superficial position along the

surface of the ventrolateral medulla, just dor-

solateral to the inferior olivary nucleus.

86

Ex-

perience with patients with lateral medullary

infarction supports a similar localization in hu-

mans. Such patients have a central Horner’s

syndrome, which includes not only miosis and

ptosis, but also loss of sweating on the entire

ipsilateral side of the body. Thus, the sympa-

thoexcitatory pathway remains ipsilateral from

the hypothalamus all the way to the spinal

cord.

Other brainstem pathways also contribute to

pupillodilation. Inputs to the C8-T2 sympa-

thetic preganglionic column arise from a num-

ber of brainstem sites, including the Ko¨lliker-

Fuse nucleus, A5 noradrenergic neurons, C1

adrenergic neurons, medullary raphe seroto-

ninergic neurons, and other populations in the

rostral ventrolateral medulla that have not

been chemically characterized in detail.

8

As-

cending pain afferents from the spinal cord

terminate both in these sites as well as in the

periaqueductal gray matter. Brainstem sympa-

thoexcitatory neurons can cause pupillodilation

in response to painful stimuli (the ciliospinal

reflex).

10

They also provide ascending inhib-

itory inputs to the pupilloconstrictor neurons

in the midbrain. As a result, lesions of the

pontine tegmentum, which destroy both these

ascending inhibitory inputs to the pupillo-

constrictor system and the descending excit-

atory inputs to the pupillodilator system, cause

the most severely constricted pupils seen in

humans.

Preganglionic parasympathetic neurons are

located in the Edinger-Westphal nucleus in

primates.

87,88

This complex cell group also

contains peptidergic neurons that mainly pro-

vide descending projections to the spinal cord.

In rodents and cats, most of the pupillocon-

strictor neurons are located outside the Edin-

ger-Westphal nucleus, and the nucleus itself

mainly consists of the spinally projecting pop-

ulation, so that extrapolation from nonprimate

species (where the anatomy and physiology of

the system has been most carefully studied)

is difficult.

The main input to the Edinger-Westphal

nucleus of clinical interest is the afferent limb

of the pupillary light reflex. The retinal gan-

glion cells that contribute to this pathway be-

long to a special class of irradiance detectors,

most of which contain the photopigment me-

lanopsin.

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The same population of retinal gan-

glion cells that drives the pupillary light reflex

also provides inputs to the suprachiasmatic nu-

cleus in the circadian system, and in many cases

individual ganglion cells send axonal branches

to both systems. Although these ganglion cells

are activated by the traditional pathways from

rods and cones, they also are directly light sen-

sitive, and as a consequence pupillary light re-

flexes are preserved in animals and humans

with retinal degeneration who lack rods and

cones (i.e., are functionally blind). This is in

contrast to acute onset of blindness, in which

preservation of the pupillary light reflex im-

plies damage to the visual system beyond the

optic tracts, usually at the level of the visual

cortex.

The brightness-responsive retinal ganglion

cells innervate the olivary pretectal nucleus.

Neurons in the olivary pretectal nucleus then

send their axons through the posterior com-

missure to the Edinger-Westphal nucleus of

both sides.

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The Edinger-Westphal nucleus

in humans, as in other species, lies very close to

the midline, just dorsal to the main body of the

oculomotor nucleus. As a result, lesions that

involve the posterior commissure disrupt the

light reflex pathway from both eyes, resulting

in fixed, slightly large pupils.

Descending cortical inputs can cause either

pupillary constriction or dilation, and can ei-

ther be ipsilateral, contralateral, or bilateral.

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Sites that may produce pupillary responses are

found in both the lateral and medial fron-

tal lobes, the occipital lobe, and the temporal

lobe. Unilateral pupillodilation has also been

reported in patients during epileptic seizures.

However, the pupillary response can be either

ipsilateral or contralateral to the presumed

origin of the seizures. Because so little is known

about descending inputs to the pupillomotor

system from the cortex and their physiologic

role, it is not possible at this point to use pu-

pillary responses during seizure activity to de-

termine the lateralization, let alone localiza-

tion, of the seizure onset. However, brief,

reversible changes in pupillary size may be due

to seizure activity rather than structural brain-

stem injury. We have also seen reversible and

asymmetric changes in pupillary diameter in

patients with oculomotor dysfunction due to

tuberculous meningitis and with severe cases

of Guillain-Barre´ syndrome that cause auto-

nomic denervation.

Examination of the Comatose Patient

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