Synaptic elimination and the
complement system in
Alzheimer’s disease
Jonny Daborg
Department of Psychiatry and Neurochemistry
Institute of Neuroscience and Physiology
Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg
Gothenburg 2012
Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease
© Jonny Daborg 2012
jonny.daborg@physiol.gu.se
ISBN 978-91-628-8495-6
http://hdl.handle.net/2077/29209
Printed in Gothenburg, Sweden 2012
Ineko AB
Synaptic elimination and the
complement system in Alzheimer’s
disease
Jonny Daborg
Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and
Physiology
Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg
Gothenburg, Sweden
ABSTRACT
The mechanisms behind Alzheimer’s disease (AD) are largely unknown. The
disease is to a large extent hereditary, and the best pathophysiological
correlate to the severity of the symptoms is loss of synapses.
The general aim of this thesis was to examine the hypothesis that AD is
primarily a synaptic disease – with an emphasis on complement-mediated
elimination of synapses.
Animal models of AD have shown that long-term potentiation (LTP) of
synapses is inhibited by beta amyloid (Aβ). LTP is considered to be a
physiological correlate to learning and memory, and Aβ is a peptide that
constitute the extracellular plaques that characterise AD. The Aβ induced
inhibition of LTP has been shown to be dependent on the receptor for
advanced glycation end products (RAGE). In the present thesis I present
results that suggest an association of a functional single nucleotide
polymorphism (SNP) in the gene encoding RAGE with diagnosis of AD.
Thus linking the synapse related pathophysiology observed in animal models,
to human patients with AD.
During development, synapses in the retinogeniculate system and the
sensorimotor cortex of mice are eliminated in a complement mediated
manner. Since AD pathology primarily affects the hippocampus, we sought
to investigate whether the complement system mediates elimination of
hippocampal synapses as well. Indeed, by use of complement component 3
(C3) deficient mice, electrophysiological, histological, molecular and
behavioural methods, we obtained results that suggest this for a fact.
Considering the importance of synapse loss in AD we decided to measure the
levels of the complement proteins C3, complement component 4 (C4),
complement factor B (CFB) and complement receptor 1 (CR1) in
cerebrospinal fluid (CSF) from patients with various degrees of AD. The
results showed a trend towards increased complement levels in AD patients.
This association, however, was too weak to be of diagnostic value.
Nevertheless it supports the notion of complement involvement in AD.
Next we hypothesised that genetic variation in genes encoding complement
proteins could potentially be associated with diagnosis of AD. Therefore, we
investigated SNPs in the complement genes CR1, C3, CFB, and the second
complement component (C2). Although no such associations were found, we
did, however, find an association of C2/CFB SNPs with measures of
cognitive function (MMSE) and neuronal damage (tau) in AD patients, thus
lending further support for the hypothesis of complement mediated synaptic
elimination in AD.
I conclude that several lines of evidence suggest that AD might very well be
the result of aberrant complement regulation, with improper synaptic
elimination as a consequence. Precise knowledge about the mechanisms
underlying AD is of great value to research into accurate diagnostic methods
and treatments, thus, further research on the subject of synapse elimination in
AD is warranted.
Keywords: Alzheimer’s disease, Synapse, Complement, RAGE, Biomarker,
Genetics, SNP.
ISBN: 978-91-628-8495-6
http://hdl.handle.net/2077/29209
SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA
Mekanismerna bakom Alzheimers sjukdom är i stort sett okända, men det
som bäst förklarar symptomens svårighetsgrad är antalet synapser. Med
avstamp i detta förhållande är den grundläggande frågeställningen i denna
avhandling huruvida Alzheimers sjukdom primärt är en synapssjukdom.
Djurförsök har visat att långtidspotentiering (LTP) av synapser hämmas av
amyloid β (Aβ), det protein som till största delen utgör de amyloida plack
som karaktäriserar sjukdomen patologiskt. Detta är mycket intressant
eftersom LTP anses vara det cellulära substratet för minne och inlärning.
Hämningen har visats vara beroende av proteinet RAGE; därför undersökte
vi huruvida en variant av genen för detta protein var associerad med
Alzheimers sjukdom. En sådan association fanns och detta tolkar vi som att
de observationer av RAGE-beroende LTP-hämning som gjorts i djurmodeller
av Alzheimers sjukdom skulle kunna vara relevanta för sjukdomens
utveckling även hos människor.
Eftersom förlust av synapser karaktäriserar Alzheimers sjukdom undersökte
vi fenomenet synapseliminering i hippocampus (den del av hjärnan som först
drabbas av Alzheimerspatologi). Här kunde vi med olika elektrofysiologiska
metoder visa att möss som saknar genen för komplementkomponent 3 (C3)
har en störd synapseliminering, vilket innebär att komplementsystemet skulle
kunna vara involverat i Alzheimers sjukdom. Därför mätte vi halterna av
komplementproteinerna C3, C4 och CR1 i ryggmärgsvätska från personer
med olika grad av Alzheimers sjukdom och resultaten visade på signifikanta
skillnader i halterna av dessa.
För att ytterligare stärka upp hypotesen undersökte vi varianter av
komplementgenerna C2, C3, CFB och CR1 hos Alzheimerspatienter och
friska kontrollpersoner. Trots betydande stöd i litteraturen för att dessa gener
skulle vara associerade med Alzheimers sjukdom fann vi inga associationer
mellan dessa genvarianter och Alzheimersdiagnos. Vi fann däremot att en
variant av C2 och CFB var associerad med Alzheimerspatienternas kognitiva
förmåga och mängden hyperfosforylerat tau (ett protein som är kopplat till
Alzhemers sjukdom och hjärnskada).
Sammanfattningsvis presenterar jag i denna avhandling ett visst stöd för
hypotesen att den grundläggande problematiken vid Alzheimers sjukdom
utgörs av synapspatologi och att den kan vara associerad med förändringar i
RAGE- och komplementsystemet.
Dostları ilə paylaş: |