Yönetim kurulu başkan

34

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

Şekil 1. Histon modifikasyonları (7).

Metilasyon DNA’nın inaktive olmasına neden olarak protein ekspres-

yonunu engelleyen bir sistemdir. Memeli genomunda sadece sitozin 

bazı (C5) metillenir. CpG dinükleotidi metillenme bölgesidir. Metil gru-

bu DNA’nın sitozin bazının pirimidin halkasının 5 numaralı karbonuna 

eklenir. Metil vericisi olarak S-Adenozil Metiyonin (SAM) görev yapar. 

Bu işlem için DNMT enzimi gereklidir. 5-metil sitozin varlığı, bulundu-

ğu kromozom bölgesinde lokalize olan genlerin sessizleşmesine yol 

açar (mutajenik özellik). CpG adalarında GC oranı %55’dir. Genlerde 

promotor bölgede yerleşiklerdir ve normal hücrelerde metilasyondan 

korunurlar. Ancak, CpG adalarındaki de novo metilasyon karsinoge-

neze yol açmaktadır (şekil 2).

CpG adaları hipermetile olduklarında, kanser hücre genomları da glo-

bal hipometilasyona uğrarlar. Malign bir hücre normal halinden %20

-60 daha az genomik 5-metil sitozin içerebilir.  Bu metil grubu kaybı, 

kodlayıcı alanlar ile intronların hipometilasyonu ve tekrarlayıcı dizile-

rin demetilasyonu sebebiyle gerçekleşir.

Başta tümör  supresör  genler  olmak üzere genomda  hayati  fonk-

siyonu  olan pek çok gen hipermetile  hale  getirilerek  sessizleştirilir. 

DNA  tamir genleri, hücre  siklus  regülatörleri, apoptozis  ve  detok-

sifikasyonla  ilişkili  genler bunlara örnektir. 

DOLAYLI YOLDAN GEN İfADESİNİ KONTROL EDEN EPİGENE-

TİK MEKANİZMALAR:

Post-transkripsiyonel  mekanizmaları  kapsar.  Özellikle  nonkoding 

RNA’nın (siRNA, miRNA gibi) mRNA’yı etkileyerek protein sentezini 

engeller.  RNA  interferens,  çift  zincirli  RNA  (double  stranded  RNA; 

dsRNA) tarafından başlatılan dizi spesifik post-transkripsiyonel gen 

sessizleştirme sürecidir. miRNA genlerinin %50’den fazlası kanserle 

ilişkili genomik alanlarda veya frajil bölgelerde lokalizedir. Bunların 

tümör supresör gibi davranarak onkogenleri inhibe ettikleri veya tam 

tersi olarak onkogen gibi hareket ederek tümör supresörleri inhibe 

ettikleri gösterilmiştir. 

KANSERDE EPİGENETİK MEKANİZMALARIN ÖNEMİ

Son  yıllarda  yapılan  çalışmalar,  epigenetik  mekanizmaların  özellik-

le  de  histon  modifikasyonları  ve  DNA  metilasyonlarının  prognostik 

ve  prediktif  önemlerini  araştırmıştır.  Radikal  prostatektomi  sonra-

sı  HDAC  ekspresyonunun  prognostik  önemini  araştıran  çalışmada, 

yüksek  HDAC2  ekspresyonunun  kısa  PSA  relaps  zamanı  ile  ilişkili 

---

35

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

olduğu gösterilmiştir. Yine benzer şekilde kolorektal kanserde yük-

sek HDAC2 ekspresyonunun genel sağkalım için bağımsız prognostik 

faktör olduğu da bildirilmiştir. 

de Fraipont ve arkadaşlarının, 528 evre I ve II neoadjuvan paklitak-

sel-carboplatin  ya  da  gemsitabin-sisplatin  alan  küçük  hücreli  dışı 

akciğer kanserli hasta içeren çalışmalarında, RASSF1A ve DAPK1’in 

promotor metilasyonunun prognostik ve prediktif önemi araştırılmış, 

RASSF1A  metile  olduğunda  anlamlı  daha  kısa  hastalıksız  ve  genel 

sağkalım ile ve metile DAPK1’nin daha kısa genel sağkalımla ilişkili 

olduğu  saptanmıştır.  Ayrıca  alt  analizde,  RASSF1A  metilasyonunun 

paklitaksel cevabını, unmetilasyonunun gemsitabin cevabını predikte 

ettiği gösterilmiştir.  Glioblastoma multiforme hastalarında standart 

adjuvan tedavi çalışmasının alt analizinde de metil guanin metil trans-

feraz (MGMT) geninin metilasyonunun temozolamid cevabını predikte 

ettiği bulunmuştur. 

EPİGENETİK TEDAVİLER

Tedavi ile ilgili en fazla araştırma HDAC ve DNMT inhibitörleri ile ilgili 

olmuş ve çok sayıda faz çalışması yapılmıştır. HDAC inhbitörleri, an-

titümöral, büyüme inhibe edici, pro-apoptotik ve pro-differentiation 

özellikler göstermektedir. Vorinostat and romidepsin T-hücreli kuta-

nöz lenfomada etkinlikleri gösterilmiş ve FDA tarafından  onaylanan 

ilk ajanlar olmuşlardır. Bunu, önce periferik T-hücreli lenfomada be-

linostat ve relaps refrakter multipl myelomada panobinostat’ın 2015 

de onaylanması takip etmiştir. Birçok kanserde yaygın hipometilas-

yonun olması ve anormal gen aktivasyonu ile genomik instabiliteye 

yol  açtığının  bilinmesi  bu  konuda  da  çalışmaların  tedavi  amaçlı  ya-

pılmasına yönlendirmiştir. İlk olarak DNMT inhibisyonu yapan sitozin 

analogları olan azastidin ve destabin’in sonuçları gelmiş, sırasıyla ilk 

olarak azastidin 2004 de myelodisplastik sendrom (MDS) ve desitabin 

2006 yılında MDS ve akut myeloid lösemi tedavisinde FDA tarafından 

onaylanmıştır. Henüz hematolojik malignitelerde gösterilen tedavi et-

kinliği solid tümörlerde gösterilememiştir, ancak bir çok solid tümör-

lü  hastada  çok  sayıda  DNMT  ve  HDAC  inhibitörü  tedavisi  çalışması 

devam etmektedir. 

Şekil 2. Sitozin metilasyonu. Sitozinin 5’ pozisyonunda S-adenozil metiyonin (SAM) varlığında DNMT ile metilasyonu (A). CpG’ler promotor 

bölgede unmetile durumda iken aktif gen transkripsiyonu devam ederken, DNMT ile metile olduklarında gen sessizleşir (B) (8). 

---

36

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

KAYNAKLAR

1.  Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007; 447: 396-8.

2.  Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics 2006; 

1: 76-80.

3.  Plass C. Cancer epigenomics. Hum Mol Genet 2002; 11: 2479-88.

4.  Portela A, Esteller M. Epigenetic modifications and human disea-

se. Nat Biotechnol 2010; 28: 1057-68.

5.  Feinberg  AP.  Epigenetics  at  the  epicenter  of  modern  medicine. 

jAMA 2008 19; 299: 1345-50.

6.  Rountree  MR,  Bachman  KE,  Herman  jG,  Baylin  SB.  DNA  met-

hylation, chromatin inheritance, and cancer. Oncogene. 2001; 20: 

3156-65.

7.  Ning B, Li W, Zhao W, Wang R. Targeting epigenetic regulations in 

cancer. Acta Biochim Biophys Sin 2016;48: 97-109.

8.  Kulis  M,  Esteller  M.  DNA  methylation  and  cancer.  Adv  Genet 

2010; 70: 27-56.

9.  Weichert W, Röske A, Gekeler V, Beckers T, Stephan C, jung K, 

Fritzsche  FR,  Niesporek  S,  Denkert  C,  Dietel  M,  Kristiansen  G. 

Histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in prosta-

te cancer and HDAC2 expression is associated with shorter PSA 

relapse  time  after  radical  prostatectomy.  Br  j  Cancer  2008;98: 

604-10.

10.    Weichert  W,  Röske  A,  Niesporek  S,  Noske  A,  Buckendahl  AC, 

Dietel M, Gekeler V, Boehm M, Beckers T, Denkert C. Class I his-

tone deacetylase expression has independent prognostic impact 

in human colorectal cancer: specific role of class I histone dea-

cetylases in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 2008; 14: 1669-77.

11.  Weichert  W.  HDAC  expression  and  clinical  prognosis  in  human 

malignancies. Cancer Lett 2009; 280: 168-76.

12.  de  Fraipont  F,  Levallet  G,  Creveuil  C,  Bergot  E,  Beau-Faller  M, 

Mounawar  M,  Richard  N,  Antoine  M,  Rouquette  I,  Favrot  MC, 

Debieuvre D, Braun D, Westeel V, Quoix E, Brambilla E, Hainaut 

P, Moro-Sibilot D, Morin F, Milleron B, Zalcman G. An apoptosis 

methylation  prognostic  signature  for  early  lung  cancer  in  the 

IFCT-0002 trial. Clin Cancer Res 2012; 18: 2976-86.

13.  Stimson L, Wood V, Khan O, Fotheringham S, La Thangue NB. 

HDAC inhibitor-based therapies and haematological malignancy. 

Ann Oncol 2009; 20: 1293-302.

14.  Whittaker Sj, Demierre MF, Kim Ej, Rook AH, Lerner A, Duvic M, 

Scarisbrick j, Reddy S, Robak T, Becker jC, Samtsov A, McCul-

loch W, Kim YH. Final results from a multicenter, international, 

pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymp-

homa. j Clin Oncol 2010; 28: 4485-91.

15.  San-Miguel jF, Hungria VT, Yoon SS, Beksac M, Dimopoulos MA, 

Elghandour A, jedrzejczak WW, Günther A, Nakorn TN, Siritana-

ratkul N, Corradini P, Chuncharunee S, Lee jj, Schlossman RL, 

Shelekhova T, Yong K, Tan D, Numbenjapon T, Cavenagh jD, Hou 

j,  LeBlanc  R,  Nahi  H,  Qiu  L,  Salwender  H,  Pulini  S,  Moreau  P, 

Warzocha K, White D, Bladé j, Chen W, de la Rubia j, Gimsing P, 

Lonial S, Kaufman jL, Ocio EM, Veskovski L, Sohn SK, Wang MC, 

Lee jH, Einsele H, Sopala M, Corrado C, Bengoudifa BR, Binlich 

F, Richardson PG. Panobinostat plus bortezomib and dexamet-

hasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in 

patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myelo-

ma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lan-

cet Oncol 2014; 15: 1195-206.

16.  Gołąbek K, Strzelczyk jK, Wiczkowski A, Michalski M. Potential 

use of histone deacetylase inhibitors in cancer therapy. Contemp 

Oncol (Pozn) 2016; 19: 436-40.

17.  juo YY, Gong Xj, Mishra A, Cui X, Baylin SB, Azad NS, Ahuja N. 

Epigenetic therapy for solid tumors: from bench science to clini-

cal trials. Epigenomics 2015; 7: 215-35.

---