Vaikų Ūminės leukemijos epidemiologija leukemija serga 3,9 iš 100000 gyventojų

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS HEMATOLOGIJOS MOKSLINIS BŪRELIS paruošė: viktorija čirvinskaitė VI k.studentė 2011 sausis, Kaunas

• VAIKŲ ŪMINĖS LEUKEMIJOS

EPIDEMIOLOGIJA

• Leukemija serga 3,9 iš 100000 gyventojų;

• VAIKAMS dažnesnė ŪMINĖ LEUKEMIJA (ŪL):

• 3-4/100 000 vaikų

• ► iš jų 82% vaikų serga ŪMINE LIMFOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪLL)

• ► 18% ŪMINE MIELOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪML)

• Dažniausiai ŪL serga 2-7m. vaikai, ypač berniukai.

• ŪL sudaro 35% visų vaikų onkologinių ligų.

ETIOLOGIJA

• ŪMINĖ LEUKEMIJA - neoplazinė hemopoezinių ląstelių proliferacija dėl kartotinių kamieninės ar pirmtakinės ląstelės mutacijų.

• Iš šių ląstelių vėliau formuojasi leukemijos klonas.

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (I):

• FIZINIAI VEIKSNIAI:

• - elektromagnetinio lauko svyravimai,

• radiacinis tėvų arba vaikų pažeidimas,

• natūralių maisto produktų užteršimas radionuklidais.

• (ŪL 14 kartų dažniau sirgo žmonės, buvę per 1 km nuo Hirosimos, kai sprogo atominė bomba, gyvenantys šalia branduolinių reaktorių, rentgenologai, žmonės, gydyti didelėmis spindulinės terapijos dozėmis).

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (II):

• CHEMINIAI VEIKSNIAI:

• - įvairūs naftos produktai,

• heksachlorcikloheksanas, DDT, lindanas,

• insekticidai, pesticidai, herbicidai,

• vaistai (cloramfenikolis, fenilbutazonas, alkilinanamieji citostatikai ir kt.).

• Leukemiją gali sukelti ir virusai.

• RNR, DNR virusai;

• Virusinę leukemijos prigimtį patvirtina ↑ fermento atvirkštinės transkriptazės aktyvumas limfoblastuose.

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (III):

• GENETINIAI VEIKSNIAI:

• - leukemija per pirmuosius 5 m. suserga 14% identiškų dvynių;

• - didesnis sergamumas šeimose, kuriose yra kraujomaiša;

• - Leukemija dažnesnė turintiems įgimtų chromosomų defektų arba imunodeficitinę būklę:

• Dauno ligą turintys vaikai serga 20 k. dažniau;

• Fankoni anemija, Kleinfelterio sindromu, Švachmano sindromu, Polando sindromu, įgimta telengiektazine ataksija, neurofibromatoze ir hipoimunoglobulinemija sergantiems vaikams.

• - Manoma, kad leukemijos fenotipas yra genetiškai determinuotas.

PATOGENEZĖ (I)

• Leukeminis klonas: mitozinis dalijimasis vienai pirmtakinei ląst., turinčiai 1-ną įgimtą ar keletą somatinių mutacijų;

• Dėl mutacijų ląstelės transformuojasi, pačios produkuoja augimo faktorius;

• Nebūdingas “inkaro” fenomenas (turi aktomiozino skeletą, gali augti bet kokioje terpėje); pakitusi ląstelių membranos struktūra; dėl padidėjusio lektinų aktyvumo lengva agliutinacija;

• Pakitus daugumos ląstelių membranos fermentų aktyvumui bei struktūrai, nuekleorūgštys sintetinamos greičiau;

• Transformuotose nebrandžiose ląstelėse išryškėja embrioninių genų ekspresija → padaugėja α-fetoproteino ir karcinoembrioninio antigeno.

Normaliai ląstelė pasidalija 6 kartus, o leukeminių ląstelių per 40 pasidalijimų susidaro iki 1010.

• Normaliai ląstelė pasidalija 6 kartus, o leukeminių ląstelių per 40 pasidalijimų susidaro iki 1010.

• Leukemija pasireiškia, kai transformuotų ląstelių skaičius pasiekia 1011‐1012 (t.y. apie 1 kg). Kuo naviko masė didesnė, tuo procesas lėtesnis.

• Vaikams liga išryškėja vidutiniškai per 3-5 m.

ūmi mieloidinė leukemija sveiko žmogaus kaulų čiulpai PATOLOGINĖ VS NORMALI kraujotaka Normalią kraujodarą slopina leukeminių ląstelių išskiriami faktoriai, t.p. atvirkštinio ryšio mechanizmai: kamieninė ląstelė nustoja dalytis gavusi info, kad ląstelių yra daug.

IMUNITETO REIKŠMĖ

• Nepakankama imuninė kontrolė, kai išsenka įgimtas imunitetas arba po infekcijų ir sunkių būklių, leukemijos klonas gali netrukdomai formuotis.

• Leukeminis klonas užpildo kaulų čiulpus → labai sumažėja normalių ląstelių.

• Sutrinka eritrocitų, granulocitų ir trombocitų gamyba.

• Periferiniame kraujyje ryškėja ANEMIJA, GRANULOCITOPENIJA, TROMBOCITOPENIJA, atsiranda BLASTINIŲ ląstelių.

• Pasireiškia audinių ir organų deguoninis badavimas ir funkcijos sutrikimas.

KLASIFIKACIJA

• ŪMINĖ LĖTINĖ ĮGIMTA

• Terminai “ūminė” ir ”lėtinė” neatspindi ligos esmės.

• ► Dabar ŪL: nesubrendusių hemopoezės ar limfopoezės pirmtakų kloninė proliferacija.

• ► LL: subrendusių kraujo ląstelių liga.

• Nustačius, ar yra limfoblastinė ar mieloidinė leukemija, svarbu nustatyti ligos potipį:

• apsrendžiama GYDYMO taktika ir PROGNOZĖ.

• Yra skiriami 3 ŪLL ir 7 ŪML tipai;

• ŪLL būdinga: L1, L2, L3 tipo limfoblastai (vaikams dažniausiai (75%) L1 tipo.

ŪML morfologinė FAB klasifikacija

• Mieloblastinė negranuliocitinio tipo leukemija – M1;

• ŪML granuliocitinio tipo leukemija – M2;

• Promielocitinė leukemija – M3;

• Mielomonocitinė leukemija – M4;

• Monoblastinė leukemija – M5;

• Eritroleukemija – M6;

• Megakarioblastinė leukemija – M7.

• - Tikslesnei blastinių ląst.diferenciacijai - citocheminės r-jos.

• - Imuninių ląst.fenotipavimas tėkmės citometru vartojant monokloninius Ak;

• - 50 % sergančiųjų turi normalų kariotipą. Hiperdiploidinis kariotipas (47-50 chromosomų) būdingas 90% sergančių ŪLL vaikų, hipodiploidinis – 75 % sergančiųjų ŪML.

KLINIKA (I)

• ŪLL ir ŪML gali prasidėti:

• labai ūmiai arba pamažu.

• Ligos simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo:

• - normalios hemopoezės santykio su leukeminiu augimu,

• nuo organų pažeidimo laipsnio,

• prisidėjusios infekcijos.

• Dauguma ligonių skundžiasi nuovargiu, bendru silpnumu.

• 80% jų esti anemija,

• 40% – hemoraginis kraujavimas.

• Kraujavimo pobūdis ir intensyvumas labai įvairūs, priklauso nuo trombocitopenijos lygio bei kraujagyslių būklės.

KLINIKA (II)

• Hiperplazinis sindromas: padidėję kepenys, blužnis, limf.;

• Dažnai: specifiniai odos, poantkaulinių, dantenų, tonsilių infiltratai;

• Karščiavimas, intoksikacija (dėl prisidėjusios infekcijos ir metabolinių sutrikimų)

• Kaulų ir sąnarių skausmas;

• Kvėpavimo sutrikimas (kai yra ypač dideli leukeminiai tarpuplaučio limfm.infiltratai);

• ~ 5% sergančiųjų ŪLL ir 3% ŪML jau ligos pradžioje CNS pažaidos požymiai: rytiniai galvos skausmai, pykinimas, vėmimas, pablogėjusi rega.

• Dėl hipotalamo srities leukeminių infiltratų: polifagija, ↑kūno svoris, hirsutizmas, elgesio pokyčiai; kartais dėl hipofizės infiltracijos – necukrinis diabetas;

KLINIKA (III)

• Be infiltracinių CNS pažeidimų: insultas, leukostazė.

• Gali būti galvos nervų parezė, hemiparezė, traukuliai, sutrikusi eisena, šlapimo pūslės, tiesiosios ž. sfinkterių sutrikimas.

• Odos pažeidimas būdingesnis naujagimiams ir esant ŪML. Gali būti leukeminių odos ir poodžio mazgelių, abiejų vokų, kaulų, žalių akiduobių chloromų, hematomos.

• Ligos pradžioje lytinės liaukos pažeidžiamos 1‐3% berniukų, retai mergaitėms, vėliau sėklidžių leukeminis pažeidimas nustatomas 10‐23% berniukų.

KLINIKA (IV) apibendrinimas

• Aneminis sindromas;

• Hemoraginis sindromas;

• Infekcinis-intoksikacinis sindromas;

• Hiperplastinis sindromas;

• CNS pažeidimas;

• Būdingas simptomas vaikams - kaulų ir sąnarių skausmas.

LABORATORINIAI TYRIMAI

CITOGENETINĖS MODIFIKACIJOS (ŪML)

LIGOS STADIJOS (I)

• Aktyvi fazė, arba pirmoji ligos ataka.

• klinikiniai požymiai, atitinkami perif. kr. pokyčiai ir KČ nustatoma >30% blastų ir >50% limfocitų.

• Remisija

• visiškai išnykus klinikiniams požymiams, esant N perif.kr.vaizdui ir KČ blastų <5%, o limfocitų – iki 30%;

• dalinė remisija –kai blastų KČ ~ 20%.

• Recidyvas.

• Klinikiniai požymiai ar jų nėra, kai blastų KČ >30%.

• Recidyvas:

• - ankstyvas, pasireiškęs iki 1 m. nuo dgn. nustatymo gydant ligonį,

• - vėlyvas – gydymo metu ar po jo.

• Recidyvas:

• izoliuotas: nėra leukeminio KČ pažeidimo,

• sudėtinis: kai pažeidžiami ir KČ.

• Dažniausiai: KČ recidyvai; Leukeminė proliferacija dažniausiai pasireiškia neuroleukemija.

LIGOS STADIJOS (II)

• Leukeminis sėklidžių recidyvas. Esant gerai ligonio būklei, staiga atsiranda vienos sėklidės neskausmingas padidėjimas, kurio negydant, greitai pakinta KČ.

• Kiaušidžių infiltracija nustatoma daug rečiau.

• Kartais - ekstramedulinė leukeminė krūtų, odos, nosiaryklės limfoidinio audinio infiltracija.

• Tiek ligos pradžioje, tiek recidyvo metu gali būti leukeminė miokardo bei plaučių infiltracija, sutrikdanti miokardo funkciją bei sukelianti KN.

ŪLL PROGNOZĖS KRITERIJAI (I)

• LEU skaičius diagnozuojant ligą.

• esant LEU >50 × 109/l → prognozė blogėja.

• Leukeminių ląstelių kiekį atspindi ir kepenų, blužnies, limfmazgių padidėjimas.

• Svarbus ir ligonio amžius, blogesnė >12 m.

• Kūdikiai blogai toleruoja gydymą, jiems greitesnė dekompensacija. Jų leukemija susijusi su genetinėmis aberacijomis t(11q23), t(4;11), t(11,19) ir hiperleukocitozė.

• Blastų imunofenotipas: B ląstelių leukemijos (L3 su κ ir λ lengvųjų grandžių paviršiaus Ak) prognozė bloga. T limfoblastinės leukemijos prognozė irgi bloga – gydyti pagal didelės rizikos programas.

• Berniukų prognozė blogesnė.

• (manoma, kad berniukai bei mergaitės skirtingai toleruoja palaikomąjį gydymą).

ŪLL prognozės kriterijai (II)

• Atsakas į chemoterapiją vertinamas blastų skaičiumi PK po 1-os savaitės gydymo prednizolonu ir KČ po 14d. gydymo citostatikais.

• Po savaitės blastų PK nebelieka, o KČ po 2 sav. <5%.

• 33-ią gydymo dieną turi būti pasiekta visiška REMISIJA.

• Jei to nepasiekiama – gydymas pagal didelės rizikos programas.

ŪLL prognozės kriterijai (III):

ŪML prognozės kriterijai (I)

• Amžius ne toks svarbus kaip sergant ŪLL;

• Kūdikiai geriau reaguoja į gydymą nei vyresni vaikai (Šiaurės šalių pediatrinės onkohematologijos organizacijos duomenimis);

• Prognozę blogina monosomija 7 (7q-), LEU>100x109/l;

• Promielocitinė leukemija (FAB M3) blogai reaguoja į standartinę chemoterapiją, tokiam ligoniui skirti RETINOINĘ R. ir CHEMOTERAPIJĄ.

• 10% visų ligonių – sergantieji Dauno sd. Daugelis jų serga ŪML M7 (FAB) ir gerai reaguoja į chemoterapiją.

ŪML prognozės kriterijai (II)

• Geros prognozės kriterijai:

• Ankstyvas atsakas į gydymą;

• M1 subtipas su Auerio lazdelėmis,

• t(8,21), t(9,11) M3 subtipas, inv(16) M4 eos subtipas.

GYDYMAS (I)

• TIKSLAS: sunaikinti leukemines ląst. bei jų pirmtakus;

• 4 etapai:

• remisijos indukcija;

• intensifikacija;(kad būtų sunaikintos likusios leukeminės ląstelės ir jų progenitoriai)

• palaikomasis gydymas;

• neuroleukemijos profilaktika.

GYDYMAS (II)

• Polichemoterapija

• LT vaikai gydomi pagal standartizuotas, Europoje akredituotas, gydymo programas.

• - Citostatinių vaistų deriniai parenkami pagal ląstelių dalijimosi ciklą; pagr.principai: sinchronizacija, cikliškumas, nepertraukiamumas.

• - Remisijos indukcijos metu sunaikinama apie 99% visų leukeminių ląstelių – KLINIKINĖ REMISIJA.

• Mielosupresija: antibiotikai, imunoglobulinai, kraujo komponentai.

ŪLL gydymas (1)

ŪLL gydymas (2)

• NEUROLEUKEMIJOS PROFILAKTIKAI: endolumbaliai MTX ir gydoma pagal M protokolą – MTX lašinama kas 2 sav. į/v, kartu švirkščiant endolumbaliai ir skiriant 6-merkaptopuriną gerti kasdien).

• KONTROLINIAI KČT atliekami 0, 15, 33 ir 1 II protokolo dieną.

• Jei 33 gydymo d. remisijos nėra – ligonis priskiriamas didelės rizikos gr. ir gydomas pagal kt. schemas.

• Neuroleukemijos profilaktikai, po chemoth, vidutinės ir didelės rizikos grupės ligoniams - galvos smegenų spindulinė terapija (12 Gy).

ŪLL gydymas (3)

• PALAIKOMASIS GYDYMAS:

• 6-merkaptopurinas po 50mg/m2 kasdien ir MTX po 20mg/m2/1k./sav.

• GYDYMO TRUKMĖ: nuo 2-3m.

• Reguliariai tiriamas kraujas: LEU neturi būti >4x109/l

• Esant leukopenijai <2,5x109/l, granulocitopenijai <1,0x109/l – palaikom.gyd.dozę ↓ ar laikinai baigti.

• Kai yra II ar III remisija, kartais palaikomasis gydymas sustiprinamas trumpais reindukcijos kursais. (tai g.b. monoterapija VINKRISTINU, PREDNIZOLONU ar polichemoterapija).

GYDYMAS (III)

• Palaikomasis gydymas.

• Trukmė: 2‐3 m. priklausomai nuo ligos formos.

• Reguliariai tirti kraują: LEU neturi būti >4 × 109/l.

• Kai LEU <2,5 × 109/l, granuloc. < 1,0 × 109/l, būtina ↓ palaikomojo gydymo dozę ar net laikinai jį nutraukti.

• Dozė koreguojama pagal ligonio būklę, kūno masę, kraujo ir KČ rodiklius.

• Baigiant palaikomąją terapiją, ligonis tiriamas, intensyviai stebimas iki 5 m. nuo ligos prad. (kraujo, biochem.tyr., 1‐2 k./m. endokrinologo, kardiologo, neurologo, psichologo konsultacijos).

GYDYMAS (IV)

• 25%-30% recidyvai: INTENSYVI CHEMOTERAPIJA + KAULŲ ČIULPŲ TRANSPLANTACIJA

• IZOLIUOTAS KČ recidyvas: intensyvi chemoth pagal BFM rescidyvo gydymo protokolus. Remisija 80%.

• ANKSTYVAS RECIDYVAS: alogeninė KČT.

• Recidyvui gydyti: gerokai didesnės citostatikų dozės, trumpesni bei intensyvesni gydymo kursai, BET: prognozė pablogėja, išgyvenamumas trumpėja.

PROGNOZĖ

• LT ilgalaikę remisiją pasiekia apie 93% ligonių sergančių ŪLL. Iš jų pasveiksta apie 85%, dalis jų recidyvuoja, recidyvo prognozė žymiai blogesnė.

• ŪML pasveiksta apie 60‐65% ligonių, dalis jų po sėkmingos KČ transplantacijos.

Diferencinė diagnostika (I)

• INFEKCINĖ MONONUKLEOZĖ;

• - Skausmingi limfm., infiltruotos tonzilės, kepenų, blužnies ↑;

• Kraujyje: limfoidinio tipo leukemoidinės r-ja, pakitę limfoc. (atipiniai mononuklearai), kurių g.b. Iki 50-60%. Esant Trombocitopenijai, atlikti: KČ tyrimą, serologinę Davidsono r-ją;

• DGN. PATVIRTINA: Epštein-Bar viruso išskyrimas ir Ak prieš šį virusą nustatymas.

• LEUKEMOIDINĖ REAKCIJA;

• Kyla esant SEPSIUI, BAKTERIEMIJAI,

• KOLAGENOZĖMS;

• DGN. PATVIRTINA: KČ tyrimas.

Diferencinė diagnostika (II)

• SOLIDINIAI NAVIKAI, mts-ys į KČ;

• neuroblastomos, ne Hodčkino limfomos ir kt.

• KT, Ro`, trepanobiopsija.

• KČ: ląstelių būna <25%, jų skaičius

• neatitinka sunkios ligonio būklės ir įsisenėjusios ligos.

• Neaiškias ląsteles: įvertinti imunohistocheminėmis

• r-jomis.

• NEUTROPENIJA IR APLAZINĖ MAŽAKRAUJYSTĖ

• Sergant APLAZINE ANEMIJA ar NEUTROPENIJA: KČ blastų sk. nepadidėja, ryškiai slopinamos viena ar visos trys hemopoezės grandys.

• Esant LEUKEMIJAI: rieb.aud.nedaug, gausu parenchimos ir stromos ląst., kurių dauguma – BLASTAI.

• Esant neaiškiai dgn. NEGALIMA SKIRTI GKK; po 7-10 d.kartoti KČP.

AČIŪ už dėmesį!