ƏDƏBİyyat обзор literature
Yüklə 469,16 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Xoralı kolit və Kron xəstəliyi: immunopatogenezin əsasları 1 Babayeva G.H.*, 2 Kərimova K.M.
- Cədvəl 1
- Summary Ulcerative colitis and Crohns disease: basics of immunopathogenesis
- Keywords
| ƏDƏBİYYAT ОБЗОР LITERATURE İCMALI ЛИТЕРАТУРЫ REVIEW Xoralı kolit və Kron xəstəliyi: immunopatogenezin əsasları 1 Babayeva G.H.*, 2 Kərimova K.M., 3 Babayev Z.M., 4 İsmayılova X.M., 1 Səmədova T.A. *e-mail: doctorabu@mail.ru
Ə.Əliyev adına Azərbaycan Dövlət Həkimləri Təkmilləşdirmə İnstitutu, 1 Terapiya kafedrası (fizioterapiya kursu ilə), 2 Laboratoriya işi kafedrası, Bakı, Azərbaycan; 3 “MedEra Hospital”, Bağırsağın iltihabi xəstəlikləri şöbəsi, Bakı, Azərbaycan; 4 Akademik M.Mir-Qasımov adına Respublika Klinik Xəstəxanası, Qastroenterologiya şöbəsi, Bakı, Azərbaycan Təqdim olunmuş icmalda xoralı kolit və Kron xəstəliyinin immunopatogenezi təsvir edilmiş, anadangəlmə və adaptiv immunitetin bağırsağın iltihabi xəstəliklərinin patogenezində rolu işiqlandırılmışdır. Xüsüsi yer sitokin statusuna, TLR (toll-like receptors), NLR (nod-like receptors) və mikrobiotanın xoralı kolit və Kron xəstəliyinin immunopatogenezində təsirlərinin şərhinə ayrılmışdır. Müəlliflər bağırsağın iltihabi xəstəliklərinin immunopatogenezin səciyyələrindən asılı olaraq, klinik qedişata və əsasən də Kron xəstəliyinin fenotiplərinə təsirlərini işiqlandırıblar. Bağırsağın iltihabi xəstəlikləri zamanı immun sistemin reseptor aparatının funksional defektlərinə aid məlumatlar yeni müalicə strategiyasına (target terapiya) təməl qoyur. Yalnız target terapevtik strategiya vasitəsilə bağırsağın selikli qişasının immun sistemi və bağırsaq mikroflorası arasında münasibətləri normallaşdırmaq və korreksiya etmək mümkündür.
bağırsağın iltihabi xəstəlikləri, xoralı kolit, Kron xəstəliyi, mikrobiota, immunopatogezin əsasları.
Bağırsağın iltihabi xəstəlikləri (BİX), Kron xəstəliyi (KX) və xoralı kolit (XK), müasir qastroenterologiyanın ən ciddi problemlərindən biri olaraq qalmaqda davam edir. BİX xəstələnmə səviyyəsinə görə digər qastroenteroloji xəstəliklərin yayılma tezliyi ilə müqayisədə aşağı olsa da, ağırlıq dərəcəsi, ağırlaşma (fəsadlaşma) və letallığına görə həzm aparatının xəstəlikləri arasında mühüm yerlərdən birini tutur. BİX-ə olan daimi maraq etiologiyasının tam məlum olmaması və patogenezinin isə tam aşkar edilməməsi ilə bağlıdır. Əksər müəlliflərin nəzəriyyəsinə görə müxtəlif klinik-morfoloji formalara malik olan BİX-in inkişafı genetik, immunoloji və bakterial mexanizmlərin birgə təsiri altında əmələ gəlir. İmmunoloji mexanizmlərdən bəhs edərkən, xüsusən anadangəlmə, adaptiv immunitetin rolu və sitokinlərin iltihabyönlü və tənzimləyici təsirlərini qeyd etmək vacibdir. Anadangəlmə immunitet antigenlərin (patogenlərin) bağırsağa daxil olmasına erkən qeyri-spesifik cavabları formalaşdırır. Bu cavablar epitelin baryer funksiyası, faqositlər (neytrofillər, makrofaqlar), NK-hüceyrələr (natural killer cells), damarların endotel hüceyrələrindən asılıdır ki, sonuncular zədələnmə ocağında iltihab hüceyrələrinin sirkulyasiyasını təmin edirlər. Bu isə immunitetin əsas vəzifəsi – patogen assosiasiyalı molekulyar strukturlar (PAMP - pathogen associated molecular
iltihab prosesinin formalaşdırılması və onların xaric edilməsi, spesifik adaptiv (qazanılmış) immunitetin aktivasiya edilməsidir. Spesifik adaptiv (qazanılmış) immunitetin mexanizmi T və B-hüceyrələr tərəfindən həyata keçirilir və patogenin təkrar daxil olması hallarında cavabı formalaşdırır [1-3]. Patogenlərin tanınması anadangəlmə immun sistem hüceyrələri tərəfindən se- lektiv pattern tanıyan reseptorların (PRR - pattern recognition receptors) ekspressiyası, transmembran TLR və hüceyrədaxili NLR hesabına baş verir. PAMP ilə reseptorların kontaktı bir sıra zəncirvari molekulyar və hüceyrə reaksiyalarına start verir ki, bu da nəticədə kəskin və ya xroniki iltihabın inkişafına səbəb olur [4-9]. Cədvəl 1 Тoll-a bənzər reseptorların növləri Reseptor Liqand(lar) Liqandın lokalozasiyası Adapter zülallar Reseptorun lokalizasiyası Hüceyrə növü TLR1
Çoxsaylı triasil- lipopeptidlər Bakteriyalar MyD88/TIRAP Hüceyrə səthi Monositlər/makrofaqlar; dendrit hüceyrələrin növləri; B-limfositlər TLR2
Çoxsaylı qlikolipidlər Bakteriyalar MyD88/TIRAP Hüceyrə səthi
Monositlər/makrofaqlar; mieloid dendrit hüceyrələri; Lipoproteinlər Bakteriyalar
Lipopeptidlər Bakteriyalar tosqun hüceyrələr Lipoteyxoy turşusu Bakteriyalar Peptidoqlikan Qram“+”
bakteriyalar HSP70
Sahib orqanizmin hüceyrələri Zimozan
Göbələklər Digərlər
TLR3
İki telli RNK, poli I:C Viruslar TRIF
Hüceyrə daxili
Dendrit hüceyrələr B-limfositlər TLR4 Lipopolisaxarid Qram“-” bakteriyalar MyD88/TIRAP /TRIF/TRAM Hüceyrə səthi
monosit/makrofaqlar; mieloid dendrit hüceyrələr; tosqun hüceyrələr; bağırsaq epiteli İstilik şoku zülalları Bakteriyalar və sahib
orqanizmin hüceyrələri Fibrinogen Sahib
orqanizmin hüceyrələri TLR5 Flagellin Bakteriyalar MyD88
Hüceyrə səthi monosit/makrofaqlar mieloid dendrit bağırsaq epiteli TLR6
Çoxsaylı diasillipopeptidl ər Mikoplazma MyD88/MAL Hüceyrə səthi monosit/makrofaqlar tosqun hüceyrələr B-limfositlər TLR7
İmidazoxialin Kiçik sintetik komponentlər MyD88
Hüceyrə daxili
monosit/makrofaqlar plazmositoid dendrit hüceyərlər B-limfositlər Loksoribin(qua nozinin
analoqu) TLR8
Kiçik sintetik komponentlər tək telli RNT
MyD88 Hüceyrə daxili
monosit/makrofaqlar tosqun hüceyrələr dendrit hüceyrələr TLR9
DNT metillənməmiş sahələri CpG Bakteriyalar MyD88 Hüceyrə
daxili monosit/makrofaqlar plazmositoid dendrit hüceyərlər B-limfositlər TLR10
Məlum deyil Məlum deyil MyD88 Hüceyrə səthi monosit/makrofaqlar B-limfositlər TLR11 Profillin Uropatogen bakteriyalar MyD88 Hüceyrə səthi monosit/makrofaqlar qaraciyər hüceyrələri böyrək hüceyrələri sidik kisəsinin epitel hüceyrələri
TLR12 Məlum deyil
Məlum deyil Məlum deyil
TLR13 Məlum deyil
Məlum deyil Məlum deyil
TLR selektiv siqnal mexanizmləri, adapter zülalları və yanaşı əlavə amilləri ak- tivasiya edir ki, onların da hesabına spesifik immun cavablar alınır. Adapter zülallardan MyD88, Mal/TİRAP, TRİF,TİCAM-1, TRAM/Tirp/TİCAM-2 və digərləri kompleks siqnal proseslərində iştirak edirlər ki, bunun da nəticəsində genlərin aktivasiyasına yönəlmiş transkripsiya amillərinin inisiasiyası baş verir (NF-kB, AP-1, STAT və s.) və sonradan sitokinlərin produksiyası, bağırsağın selikli qişasında anadangəlmə və adaptiv immun sistemə aid hüceyrələrin aktivasiyası və miqrasiyası baş verir. İnsan və heyvan mənşəli inhibisiya molekulları (Tollip, PPAR-ɣ, SIGIRR və ya TIR8, A20, İL-10, İFN-α/β, TGF-β, COX-2-inhibitorları və s.) normal şəraitdə TLR və NLR funksiyaları assosiasiya edilmiş iltihabyönlü mexanizmi supressiya edirlər ki, nəticədə automikrofloraya qarşı ifrat iltihab reaksiyalarının qarşısı alınır [4-8]. Müxtəlif reseptorlar yalnız müəyyən PAMP (liqandları) tanımaq iqtidarındadırlar ki, onlar mikroorqanizmlərin mühüm strukturlarını təmsil edirlər, məsələn: lipopolisaxaridlər (LPS), lipoproteinlər, bakterial DNT, viruslarda ikitelli RNT və s. Hal-hazırda məməlilərdə 10-dan artıq liqandlarla reaksiyaya girən TLR məlumdur. Məsələn, TLR 4 bakteriyaların lipopolisaxaridlərini tanıyır; TLR 2, TLR
6 və
TLR 1 birgə peptidoqlikan və digər bakterial komponentlərin reseptorlarıdır, TLR 5 - flagellin reseptorudur (flagellin bakteriya qamçılarının bir komponentidir, qram "+" və qram "-" mikroorqanizmlərin virulentlik amili kimi qəbul edilib). TLR 4 - qram "-" bakteriyalar, göbələk və virusları tanıyan əsas reseptordur. BİX-də TLR4 ekspressiyası bağırsaq epitelində, selikli qişanın xüsusi təbəqəsinin (lamina propriyanın) makrofaq və dendrit hüceyrələrində artır. Elə ehtimal olunur ki, təbii şəraitdə infeksiyaya qarşı (protektor) və TLR4 iltihabyönlü funksiyalar arasında müəyyən balans mövcuddur [4,6,8]. TLR 2,
TLR 1 və TLR 6 ilə birgə qram "+" bakteriyalar, patogen salmonellaların strukturları, mikobakteriyaların antigenləri və göbələkləri tanımaq iqtidarındadır. Aktiv iltihab prosesi zamanı KX və XK-dən əziyyət çəkən pasiyentlərin yoğun bağırsağının selikli qişasında dendrit hüceyrələri və makrofaqlarda TLR2 ekspressiyası artır. KX pasiyentlərinin bağırsaqlarının dendrit hüceyrələri, TLR2 li- qandlar ilə stimulyasiyasından sonra, iltihabyönlü interleykinlərin İL-6 və İL-12 sintezini artırır [9-14]. TLR5 patogen bakteriyaların monomer flagellini hesabına aktivasiya edilir. KX-dən əziyyət çəkən insanlarda kommensal-bakteriyaların flagellininə qarşı anticisimlər aşkar edilir. TLR3 ikitelli RNT reseptorudur və əsasən virus mənşəli PAMP tanıyır. Onun geni 4-cü xromosomda lokalizasiya edilir ki, məhz burada da BİX-ə həssas bir neçə lokus yerləşir. Aktiv KX zamanı bağırsağın epitelial hüceyrələrinin TLR3 ekspressiyası azalır (XK-də belə dəyişiklik qeyd olunmur). TLR9 bakterial DNT-ni tanıyır. Bu reseptor bağırsaq epitelinin Panet hüceyrələrində ekspressiya edilir və Panet hüceyrələrinin vəzifələrindən biri bağırsağın patogenlərdən mühafizəsindən ibarətdir. TLR9 iltihab prosesinin müxtəlif fazalarında müxtəlif funksiyaları həyata keçirir [15-21]. BİX-də antibakterial homeostatik mexanizmlərin pozulması ilə assosiasiya edilmiş TLR genlərin mutasiyaları aşkarlanıb (TLR 4 D
G, TLR 1 LS 0 P, TLR
2 R 753 G və s.) [11]. 2001-ci ildə NOD 2 geninin mutasiyasının KX həssaslığı ilə assosiasiyası məlum olmuşdur. Faqositlər, o cümlədən, makrofaqlar, monositlər, dendrit hüceyrələri və neytrofillər tərəfindən sintez olunan NOD 2 bağırsağın epitelial hüceyrələrində iltihabyönlü sitokinlərin aktivasiyasından sonra meydana çıxır. Bağırsaqda NOD 2 defenzim və lizosim produksiyası ilə məşğul olan Panet hüceyrələrində ekspressiya olunurlar. CARD 15 (caspare recruitment domains)/NOD 2 bakterial divarın peptoqlikan strukturunun muramildepeptidin intrasellülar reseptorudur [12,16]. NOD 2 zülalı bağırsaq epitelində bakteriyalardan müdafiə funksiyasını yerinə yetirir [15]. Mutant genli hüceyrələrdə bağırsaq bakteriyaları ilə invaziyalara yerli immunitetin rezistentliyi azalır. KX-lərinin 30%-də NOD 2 /CARD 15 geninin üç tip allelindən biri aşkarlanır: Arg702Trp, Gly908Arg, Leu1007. Homoziqotluq KX-nin yaranma riskini 5-10 dəfə artırır. Ancaq bu genin KX həssaslığı bütün populyasiyalarda qeyd edilmir (məsələn, Yaponiya, Koreya və digər). Bu səbəbdən bakterial liqandların tanınmasına cavabdeh digər həssas genlərin olması ehtimal edilir. Defenzimlər (immun sistemin antimikrob əleyhinə peptidləri) antibakterial, gö- bələk və virus əleyhinə yüksək aktivliyə malikdirlər və həm nazik, həm də yoğun ba- ğırsaqda mikroorqanizmlərin artımının qabağını alırlar. Defenzimlərin əsas produksiyası neytrofillərdə və nazik bağırsağın selikli qişasının kriptalarının dərinliyində (dibində) yerləşən enterositlərdə - Panet hüceyrələrində həyata keçirilir. Nazik bağırsağın KX-də və əsasən də NOD 2 mutasiyalı xəstələrdə α-defenzimlərin (HD5 və HD6) miqdarı kəskin dərəcədə azalır. Yoğun bağırsağın KX-i zamanı zədələnmədə isə, yoğun bağırsağın əsas mikrobəleyhinə peptidləri sayılan 2 və 3 β- defenzim genlərinin surətləri azalır. TLR 4 və TLR 2 stimulyasiyası bağırsağın epitelial hüceyrələrində β-defenzim-2 ekspressiyasını artırır. Genetik tədqiqatlar KX-nin autofagiya genlərində (ATG16L1 və İRGM) müxtəlif polimorfizmlər ilə əlaqələrini aşkarlayıblar. Autofagiya antibakterial rezistentliyin əsas mexanizmi hesab edilir və bu zaman sitoplazmatik zülallar xüsusi membran əmələ gətirirlər ki, hüceyrədaxili patogenlər və orqanellalar ilə birgə sitoplazmanın bir hissəsi izolyasiya edilir. Makrofaqlar lizosomla faqositoz edilmiş komponentlərin birləşməsi nəticəsində intra- və ekstrasellülar bakterial patogenlərin zədələnməsi və killingini autofagiya hesabına həyata keçirir (E.coli, Streptococcus, Mycobacterium species və s.). Epitelial hüceyrələr də invaziya edən bakteriyaların killingi üçün autofagiyanı tətbiq edirlər. BİX inkişaf riski ilə assosiasiya edilmiş autofagiya genləri ksenofagiya proseslərinə təsir edir ki, bu – ksenofagiya defektləri bakteriyalarla tərəfdarlığı pozur və bunun nəticəsində orqanizmdə xroniki iltihaba gətirən və kommensal-mikroorqanizmlərə qarşı qeyri-adekvat cavabı yaradan mühit formalaşdırır [11]. Genlərdə gedən mutasiyalar, autofagiya zülalları və NOD 2 eks-
pressiyasının azalması autofagiyanın disfunksiyasına və bakteriyaların killingində defektə, dendrit hüceyrələrində antigen təqdimi və prosessinginin pozulmasına gətirir. Hüceyrədaxili bakteriyalara immun cavabın inisiasiyasından başqa, autofagiya virus əleyhinə nəzarətin tənzimlənməsində xüsusi yer tutur [22]. Bundan başqa, autofagiya Panet hüceyrələrinin homeostazında iştirak edir və bu hüceyrələrin daxilində qranulaların lazımi miqdarda olmasına cavabdehdir [11]. Anadangəlmə immunitetin funksiyası qismində qəbul edilmiş autofagiya özünün çatmamazlıq zamanında T-hüceyrələrin proliferasiyasının stimulyasiyası ilə fəaliyyətini davam edir ki, bu da artıq adaptiv immunitetin iltihabyönlü aktivasiyasının mənzərəsidir. Yoğun bağırsağın selikli qişası son dərəcə çoxsaylı mikroorqanizmlər və onların PAMP ilə əlaqədədir. Səthi epitel selikli qişanın anadangəlmə immun sisteminin ilkin (birincili) baryeridir. Normal şəraitdə epitelial hüceyrələrdə TLR ekspressiyası aşağıdır və ya təyin edilmir, bağırsağın rezistent mikroflorasına isə reaksiya mövcud deyil. İmmun sistem hüceyrələri ilə mikrofloranın kontaktı bağırsaq keçiriciliyinin pozulması nəticəsində baş verir ki, bu da BİX-nin, əsasən də KX patogenezində mühüm əhəmiyyət kəsb edən bir faktor olaraq xəstəliyin inkişafına təkan verə bilər və artıq xəstə olan şəxsin qohumları arasında da aşkarlana bilər. Bağırsaq divarının keçiriciliyinin artması isə epitelarası birləşmələrin funksiyalarını tənzimləyən adheziv zülalların (klaudinlərin) ekspressiyasının enməsi və bu birləşmələrdə boşluqların əmələ gəlməsinə səbəb olan klaudin-2 sintezinin artması ilə əlaqədardır [22]. TLR və NOD 2 defektləri epitelin apikal səthindən bakteriyaların xaric edilməsinin azalmasına gətirir. BİX-dən əziyyət çəkən xəstələrdə yoğun bağırsağın selikli qişasında bakteriyaların sayı kütləvi surətdə artır. TLR bağırsağın baryer funksiyasının tənzimlənməsində iştirak edir. Zədələnmiş epitelin bərpası və selikli qişa daxilində bakterial translokasiyanın aşağı salınması üçün isə intakt TLR olması tələb olunur [4,18].
BİX zamanı anadangəlmə immun sistemin defektlərinin ilkin (birincili) lokali- zasiya mərkəzi epitel, makrofaqlar və dendrit hüceyrələridir. Eksperimental kolitlər zamanı mezenterial limfa düyünlərinə və KX-də isə selikli qişanın dərin qatlarına bakterial reseptorların funksiyalarının pozulması nəticəsində bakterial miqrasiya (translokasiya) baş verir [5] və bunun nəticəsində ifrat dərəcədə T- və B- hüceyrələrinin aktivasiyası anadangəlmə immun sistemin defektinin kompensasiyasına yönəlmiş ikincili hal qismində qəbul edilir. Xəstələrdə kommensal- mikroorqanizmlərə, məsələn, Saccharomyces cerevisiae (ASCA), Escherichia coli (Omp-C), Pseudomonas fluorescens (İ2), klostridiyalardan flagillinə (C bir ),
karbohidratların epitoplarına (ALCA, ACCA) qarşı mikrobəleyhinə anticisimlər aşkarlanır. C bir anticisimlər nazik bağırsağın KX-nin penetrasiya və fibrotik stenozlaşma formaları ilə assosiasiya edilir [4]. NOD
2 mutasiyaları bakteriyalara qarşı anticisimlərin səviyyəsinin artımı ilə müşahidə edilir və bununla yenə də anadangəlmə immun sistemin çatmamazlığının adaptiv immunitetin aktivasiyasına gətirməsini sübuta yetirir. TLR əksər hissəsi T- hüceyrələrin CD4+ ekspressiya edildiyindən birbaşa T-hüceyrələrin proliferasiyası, sitokin sintezi, həmin hüceyrələrin aktivasiyası və supressor fəaliyyətinə təsir edirlər [9]. Antigen təqdim edən hüceyrələr (aktivasiya edilmiş mukoz dendrit hüceyrələr və makrofaqlar) antigenlərin prossesinqini yerinə yetirərək antigeni HLA molekullarla birləşmiş halda antigen peptidi şəklində öz səthlərində T və B-hüceyrələrinə təqdim edirlər. T və B-hüceyrələrin reseptorları tərəfindən antigenin tanınması onların aktivasiyası və sürətlə artmasına səbəb olur. T-hüceyrələr tərəfindən sitokinlərin sintezi aparılır (hüceyrə immun cavabı); B-hüceyrələr plazmatik hüceyrələrə transformasiya olunub anticisimlərin sintezini təmin edirlər (humoral immun cavabı). Balanslanmış immun cavabı timusda sintez olunan iki effektor hüceyrə populyasiyası T-helper (Th) və T-requlyatorlar (Treq) tərəfindən həyata keçirilir. Antigen ilə öncədən qarşılaşmayan “sadəlövh” T-hüceyrələr periferik qan dövranında
effektor CD4+ Th (Th1, Th2 və Th17) hüceyrələrə diferensiasiya edilirlər [1,3,23-25]. Mikrofloranın patogen təsirinə cavab verən CD4+ T-limfositlər adaptiv immunitetin aparıcı bəndidir və BİX-in inkişafına gətirən immun iltihabi prosesin dominasiya edən hüceyrə subpopulyasiyasıdır. XK və KX zamanı yoğun bağırsağın selikli qişası böyük miqdarda aktivasiya olunmuş CD4+ T-hüceyrələr ilə infiltrasiya edilir; hüceyrələrin apoptoza rezistentliyi və hüceyrə tsiklinin müddəti artırılır. Selikli qişanın mikroflora ilə təmasda normal vəziyyətdə qalması (“fizioloji iltihab”) adaptiv immun sistemin bütün effektor və requlyator limfositlərin və onların müvafiq sitokinlərinin arasındaki balans hesabına təmin edilir [19,26-28]. Sitokinlər geniş spektrdə immun və qeyri-immun hüceyrələr tərəfindən sintez olunur və bu hüceyrələr arasında dolayı (distant) əlaqələrin yaranmasına cavabdehdirlər. Funksiyalarından asılı olaraq sitokinlər bir neçə qrupa bölünürlər, o cümlədən, interleykinlərə, interferonlara, xemokinlərə və s.; iltihabi prosesə təsirinə görə - iltihabyönlü və iltihabəleyhinə (tənzimləyicilər) sitokinlər. İltihabyönlü sitokinlər iltihabın induksiyası və saxlanmasında müxtəlif funksiyalar yerinə yetirir, o cümlədən: kəskin iltihabın inisiasiyası və kəskin faza zülallarının sintezini; “sadəlövh” T-hüceyrələrin effektor CD4+T-hüceyrələrinə diferensiasiyasının stimulyasiyası; helmintlərdən müdafiə və allergiyanın inkişafı zamanı İgE, xroniki iltihabda isə İgG sintezinin artması üçün B-hüceyrələrin aktivasiyası və diferensiasiyası [1,29-32]. İltihabyönlü sitokinlərin miqdarı XK və KX-də yoğun bağırsağın selikli qişasından götürülmüş bioptatlarda yüksək səviyyədə olması qeyd edilir [12,19,33,34]. CD4+T-hüceyrələr hüceyrə tip immunitetinə cavabdehliyi ilə yanaşı (hüceyrədaxili patogenlərə rezistentlik, ləngimiş hiperhəssaslıq və s.) digər çox saylı immunpatoloji vəziyyətlərdə, o cümlədən BİX, əsas tənzimləyici mexanizm rolunu yerinə yetirirlər. CD4+ T-effektor hüceyrələrin subpopulyasiyaları (Th1, Th2, Th17) produksiya edən sitokinlərin profili ilə seçilirlər. Th1 hüceyrələrin diferensiasiyası İL-12 həyata keçirir ki, aktivasiya edilmiş Th1 hüceyrələr T-bet və STAT-4 transkripsiya faktorlarını produksiya edirlər. Bu tip T-hüceyrələrin subpopulyasiyası KX assosiasiya edilib, ɣ-İFN və digər iltihabyönlü interleykinlərin sintezi ilə səciyyələnir (İL-12p40, İL-18, İL-2, α-TNF, İL1β, İL-6). Digər Th1 tipli sitokin – İL-23 Th17-hüceyrələrin subpopulyasiyalarının diferensiasiyasını yönəldir. Th17-hüceyrələr TGF-β və İL6 tərəfindən nəzarət olunurlar. Bu tip hüceyrələr İL-17A, İL-17F, İL-23, İL-6, İL-21, TNF-α produksiya edirlər və göbələklərə, ekstrasellülar bakteriyalara qarşı rezistentliyi təmin edirlər [35- 37]. Th2 hüceyrələrin CD4+ inkişafına İL-4 tərəfindən nəzarət edilir ki, bu tip immun cavablarda İL-5, İL-6, İL-13 və İL-25 birgə sintez edilir. Th2 hüceyrələr humoral immunitetin reaksiyalarına cavabdehdir, o cümlədən, parazitlərə rezistentlik, allergiyalar və astmanın inkişafında öz təzahürünü tapıb. Th2 tip immun cavab (modifikasiya edilmiş variantla) XK-in spesifik görüntüsü hesab edilir. İL-4 Th2 əsas sitokini qismində XK-in gedişində aparıcı rol oynayır. XK- in uzunmüddətli xroniki gedişi (həm fasiləsiz, həm residivləşən) İL-13 hesabına formalaşır ki, bu interleykin selikli qişanın NKT-hüceyrələrinin epitelial hüceyrələrə sitotoksik effektinin artmasına gətirir. Bu immunopatolojı mexanizmi NKT-hüceyrələr tərəfindən selikli qişanın mikroflorasının aktivasiya ilə əlaqələndirirlər ki, nəticədə epitelial hüceyrələrin sitolizi və xoraların inkişafı baş verir [12,14,38-40]. BİX xəstəliklərində, əsasəndə KX-də, iltihabın formalaşmasında xüsusi yer İL- 21 tutur. İl-21 aktivasiya edilmiş T-hüceyrələrin CD4+ və NKT hüceyrələri tərəfindən produksiya edilir. İl-21 T-hüceyrələrin CD4+ və CD8+ proliferasiyasını stimulyasiya effekti ilə yanaşı, NK-hüceyrələrini aktivləşdirir və B-hüceyrələrdə “yaddaş hüceyrələri” və plazmatik hüceyrələrin diferensiasiyasını təmin edir. Epitelial hüceyrələrdə İL-21R ekspressiya edirlər, İL-21 təsiri altında MİP3α (macrofage inflammatory pattern, makrofaqların iltihab zülalı) sintezi artır ki, buda öz növbəsində T-hüceyrələrin CD3+ qandan zədələnmiş selikli qişaya miqrasiyasını artırır və
sürətləndirir. İL-21 fibroblastlar tərəfindən külli
miqdarda metalloproteinazaların (MMP-1, -3, -9) sekresiyasını stimulaşdırır ki, bunlar da neytral endopeptidazalara aid olduqlarından aktiv formada ekstraselüllar matriksin komponentlərini parçalayır. Nəticədə selikli qişanın dekstruksiyası baş verir və regenerasiya prosessləri pozulur.
İnterleykinlər tərəfindən miofibroblastlar və fibroblastların stimulyasiyası metalloproteinazalar ilə yanaşı kollagenin və digər fibrotik komponentlərin sintezinin artması ilə müşahidə edilir ki, bunlarda bağırsaq divarının dərin zədələnmələrində strikturaların əmələ gəlməsinə səbəb olurlar [22].
İmmunorequlyator (iltihabəleyhinə) funksiya tənzimləyici T-hüceyrələr (Treq), müəyyən sitokinlər (TGF-β, İL10, İL22, İL11, İL35) ilə əlaqədardır. İmmunorequlyator sitokinlər müxtəlif fizioloji proseslərə təsir mexanizminə malikdir (məs., embriogenez, yaraların sağalması və s.). Onlar T-hüceyrələrin immunoloji tolerantlıq vəziyyətini və İgA sintezini nəzarət altında saxlayır, makrofaq və dendrit hüceyrələrin antigen-təqdim edici funksiyasını zəiflədir, iltihabyönlü sitokinlərin produksiyasını aşağı salır və eksperimental kolitlərdə protektiv və müalicə effektinə malikdirlər [17,18,38]. Təqdim olunan BİX zamanı immun sistemin reseptor aparatının funksional defektlərinə aid məlumatlar yeni müalicə strategiyasına (target terapiya) təməl qoyur. Yalnız target terapevtik strategiya vasitəsilə bağırsağın selikli qişasının immun sistemi və bağırsaq mikroflorası arasında münasibətləri normallaşdırmaq və korreksiya etmək mümkündür.
1.
Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В.. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Кoлопроктологии, N4, том 23, 2013, стр.69-78 2.
Караулов А.В., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. Москва, 2012, стр.96-119 3.
Kərimova K.M. The role of immunological mechanisms in the initial stage of local inflammation // The Medicine and Science - scientific-practical journal named by A. Aliyev N1(1), 2015, p.26-31 4.
inflammatory bawel disease issues-2012-p.3-70
PMID: 16937461 5.
Abreu M.T., Fukata M., Breglio K. İnnate immunity and its implications on pathogenesis of inflammatory bowel disease. İn: inflammatory bowel disease/Eds. Targan S.R., Shanahan T, Karp LC-2010:64-81
DOI: 10.1002/9781444318418.ch7 6.
Broat H., Peppelenbosch M.P, Hommes D.W. Immunology of Crohn’s disease. Ann NY Acad Sci.2006;1072:135-54
doi: 10.1196/annals.1326.039. 53 7.
Cario E, Podolsky DK. İnnate immune responses in inflammatory bowel disease. In: immunoregulation in inflammatory bawel diseases. Falk sympos.153/Eds/Dignass A. et al.- 2006;3-11 8.
In: Inflammatory bawel disease/Eds. Domschke WW. Et al. Ann NY Acad Sci.2006;1072:332-8
DOI: 10.1196/annals.1326.006 9.
Caron G, Duluc D, Freumanx I, et al. Direct stimulation of human T cells via TLRS and TLR 7/8;flagellin and R-848 up-regulate proliferation and IFN-gamma production by memory CD4+ Tcells // J.Immunol.2005;175(3):155-7
PMID: 16034093 10.
Fava F., Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bawel disease: Friend or foe? // World J.Gastroenterol.2011;17(5):557-66 doi: 10.3748/wjg.v17.i5.557 11.
Gardet A, Xavier RJ. Common alleles that influence autophagy and the risk for inflammatory bawel disease // Curr Opin immunol.2012;24:522-9
DOI: 10.1016/j.coi.2012.08.001 12.
Giarardin SE, Boneca IG, Viola J. et al. NOD2 is general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection // J.Biol
Chem.2003;278:8869-72
DOI: 10.1074/jbc.C200651200 13.
Hart AL, AI-Hassi HO, Rigby RJ, et al. Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bawel diseases // Gastroenterology.2005;129(1):50-65
PMID: 16012934 14.
Hausmann M, Kiessling S, Mestermann S, et al. Toll-like receptors 2 and 4 are up-regulated during intestinal inflammation // Gastroenterology 2002;122(7):1987-2000
PMID: 12055604 15.
Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, et al. CARD 15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells // Gastroenterology 2003;124:993-1000
DOI: 10.1053/gast.2003.50153 16.
Inohara N, Ogura Y, Fontaeba A, et al. Host recognition of bacterial myramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Chron’s disease // J.Biol. Chem-2003;278:5509-12
DOI: 10.1074/jbc.C200673200 17.
Janeway CA, Medzhidov R. Innate immune recognition // Annu Rev Immunol.2002;20:197-216
DOI: 10.1146/annurev.immunol.20.083001.084359 18.
Kufer TA, Banks DJ, Philpott DJ. Innate immune sensing of microbes by NOD proteins. Ann NY Acad Sci. 2006; 1072:19-27
DOI: 10.1196/annals.1326.020 19.
Zee J, Mo JH, Katakura K, et al. Maintenance of colonic homeostasis by distinctive apical TLR9 signaling in intestinal epithelial cells. Nat Cell Biol.2006;8(12):1327-36
DOI: 10.1038/ncb1500 20.
Obermeier F, Dunger N, Deml L, et al, CpG motifs of bacterial DNA exacerbate colitis of dextran sulfate sodium-treated mice // Eur J immunol.2002;32(7):2084-92
DOI: 10.1002/1521- 4141 21.
Rumio C, Besusso D, Palazzo M. Degranulation of paneth cells via toll-like receptor 9. Ann J Pathol.2004;165(2):373-81
DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63304-4 22.
Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, et al. Changes in expression and distribution of claudin 2,5 and 8 lead to discontinuons tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007;56(1):61-72
doi: 10.1136/gut.2006.094375 23.
Blaser M.J. The microbiome revolution. J Clin Invest 2014; 124(10):4162-5. 24.
Belkaid Y., Hand T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation // Cell 2014; 157(1):121-41.
DOI: 10.1172/JCI78366 25.
Redinbo M.R. The microbiota, chemical symbiosis, and human disease // J Mol Biol 2014; 426(23):3877-91.
DOI: 10.1016/j.jmb.2014.09.011 26.
Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front Immunol 2014; 5:1-6. DOI:
10.3389/fimmu.2014.00461 27.
Redhu N., Shouval D., Bakthavatchalu V., Wang C., Conaway E., Goettel J. et al. O-005 YI microbiota drives inflammation by altering intestinal lamina propria macrophage phenotype in a novel IL10R-deficient model of very early onset IBD. Inflamm Bowel Dis 2016; 22(suppl 1):S2-S3 doi: 10.1097/01.MIB.0000480043.65761.b2 28.
Hall LJ, Walshaw J, Watson AJ. Gut microbiome in newonset Crohn’s disease. Gastroenterology 2014;147:932- 934.
DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.08.014
29. Latella G., Di Gregorio J., Flati V., Rieder F., Lawrance I. C. Mechanisms of initiation and progression of intestinal fibrosis in IBD // Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 50, no. 1, pp. 53–65, 2015. 30.
inflammatory bowel disease: implications for diagnosis and therapy // Gastroenterology, vol. 143, no. 2, pp. 347–355, 2012. 31.
in Crohn's disease patients // World Journal of Gastroenterology, vol. 19, no. 25, pp. 3931–3941, 2013.
32.
Li M.C., He S.H. IL-10 and its related cytokines for treatment of inflammatory bowel disease // World Journal of Gastroenterology, vol. 10, no. 5, pp. 620–625, 2004. 33.
Fonseca-Camarillo G., Furuzawa-Carballeda J., Llorente L., Yamamoto-Furusho J. K. IL-10— and IL-20—expressing epithelial and inflammatory cells are increased in patients with ulcerative colitis // Journal of Clinical Immunology, vol. 33, no. 3, pp. 640–648, 2013. 34.
Expression of interleukin (IL)-19 and IL-24 in inflammatory bowel disease patients: a cross- sectional study // Clinical & Experimental Immunology, vol. 177, no. 1, pp. 64–75, 2014. 35.
JAK1/STAT3/SOCS3 cascade, is enhanced in inflammatory bowel disease // Journal of Immunology, vol. 183, no. 1, pp. 687–695, 2009. 36.
diseases: discerning the good from the bad // International Reviews of Immunology, vol. 32, no. 5-6, pp. 526–533, 2013. 37.
associated intestinal fibrosis // Fibrogenesis & Tissue Repair, vol. 6, no. 1, p. 13, 2013. 38.
Gasparetto M., Angriman I., and Guariso G. The multidisciplinary health care team in the management of stenosis in Crohn's disease // Journal of Multidisciplinary Healthcare, vol. 8, pp. 167–179, 2015. 39.
of Animal Science and Biotechnology, vol. 5, no. 1, p. 52, 2014. 40.
Travis M. A. and Sheppard D. TGF-β activation and function in immunity // Annual Review of Immunology, vol. 32, pp. 51–82, 2014.
Summary Ulcerative colitis and Crohn's disease: basics of immunopathogenesis 1 Babayeva G.H., 2 Karimova K.M, 3 Babayev Z.M, 4 Ismayilova X.M, 1 Samedova T.A. Azerbaijan State Advanced Training Institute for Doctors named after A.Aliyev, 1 Department of Therapy (with a course of physiotherapy), 2 Department of Laboratory, Baku, Azerbaijan; 3 "MedEra Hospital" Department of Inflammatory Bowel Diseases, Baku, Azerbaijan; 4 Republican Clinical Hospital named after M. Mir Gasimov, Department of Gastroenterology, Baku, Azerbaijan
The review is devoted to the immunopathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease, and the role of diagnostic and adaptive immunity in the pathogenesis of inflammatory bowel disease has been highlighted. The odds of cytokine status, TLR (toll-like receptors), NLR (nod-like receptors) and microbiota have been reported on the effects of ulcerative colitis and Crohn's disease on immunopatogenesis. The effects of immunopatogenesis on the clinical course of inflammatory bowel infections and basically the phenotypes of Crohn's disease have been explained. Information about the functional defects of the immune system's receptor device during inflammatory diseases of the intestine provides a basis for a new treatment strategy (target therapy). Only target therapeutic strategies can be used to normalize and correlate the relationship between the intestinal mucous membrane and the intestinal microflora.
immunopathogesis.
1
2 Kеримова K.M., 3 Бабаев З.M., 4 Исмайлова X.M., 1 Самедова T.A. Азербайджанский Государственный Институт Усовершенствлвания Врачей имени А.Алиева, 1 кафедра Терапии (с курсом физиотерапии), 2 кафедра
Лабораторное дело, Баку, Азербайджан; 3 “MedEra Hospital”, отделение воспалительных заболеваний кишечника, Баку, Азербайджан; 4 Республиканская клиническая больница имени академика М.Мир-Касумова, отделение гастроэнтерологии, Баку, Азербайджан
Обзор посвящен иммунопатогенезу язвенного колита и болезни Крона, роли врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Особое внимание уделено статусу цитокинов и влиянию TLR (toll-like receptors), NLR (nod-like receptors) и микробиоты на иммунопатогенез язвенного колита и болезни Крона. Отдельно выделены особенности патогенеза, влияющие на клиническое течение воспалительных заболеваний кишечника и особенно на фенотипы болезни Крона. Данные по функциональным дефектам рецепторного аппарата иммунной системы при воспалительных заболеваниях кишечника создают основу для новой лечебной стратегии (таргетной терапии), благодаря которой появится возможность нормализации и коррекции взаимосвязей между иммунной системой слизистых оболочек кишечника и кишечной микробиотой.
воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, микробиота, основы иммунопатогенеза.
Çapa tövsiyə olunub: 05.02.2018 Rəyçi: dos. Quliyeva Z.M. Yüklə 469,16 Kb. Dostları ilə paylaş:
|