28
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org
Topiramat:
1. Di¤er antikonvülzanlara benzer flekilde, voltaj-du-
yarl› Na+ kanallar›n› bloke ederek epileptiform de-
flarjlar›n süresini ve her deflarjda ortaya ç›kan aksi-
yon potansiyellerini azaltmaktad›r.
2. Valproat, gabapentin ve benzodizepinler gibi beyin-
deki birincil inhibitör nörotransmiter olan GABA ak-
tivitesini, doza-ba¤l› olarak artt›rmaktad›r. Ancak
topiramat›n etkilerinin bir benzodiazepin antago-
nisti olan flumazenil taraf›ndan inhibe edilmemesi,
ilginç olarak topiramat›n GABA reseptör komplek-
sinde, benzodiazepin-ba¤lanma yerinden baflka bir
yere etki etti¤ini göstermektedir.
3. Sadece topiramata özgü gibi görünen bir özellik
olarak, glutamat reseptör alt-tiplerinden kainat ve
AMPA reseptörlerini seçici olarak antagonize eder
(yani; di¤er bir glutamat reseptör alt-tipi olan NMDA
(N-metil-D-aspartik asit) reseptörleri üzerinde an-
laml› etkisi yoktur).
4. Karbonik anhidraz enzimini zay›f olarak inhibe et-
mektedir. Ancak bu etkinin antiepileptik aktivitey-
le iliflkili oldu¤u düflünülmemektedir.
5. Valproat ve lamotrijin gibi, nöronal uyar›labilirli¤in
kontrolünde rol oynad›¤› bilinen kalsiyum kanallar›
üzerinde düzenleyici etkisi vard›r.
Topiramat: Farmakokinetik Özellikleri
Topiramat g›dalardan ba¤›ms›z olarak h›zla ve ne-
redeyse tümüyle emilir. Tek dozdan yaklafl›k 2 saat
sonra zirve plazma konsantrasyonlar›na eriflilir. Emilimi
dozla do¤rusal olarak orant›l›d›r, dolay›s›yla doz artt›k-
ça plazma konsantrasyonlar› da artar. Plazma protein-
lerine düflük (%9-17) oranda ba¤lanmas› nedeniyle, di-
¤er ilaçlarla etkileflme olas›l›¤›n›n az oldu¤u bildiril-
mektedir. Topiramat›n hepatik metabolizmas› s›n›rl›d›r.
Böbrekler de¤iflikli¤e u¤ramam›fl (dozun %80’den ço-
¤u) topiramat ve metabolitlerinin at›ld›¤› ana yoldur.
Topiramat›n aktif metaboliti bulunmamaktad›r. Sa¤l›k-
l› gönüllülerde plazma ortalama yar›lanma ömrü, gün-
de iki kez kullan›m›n› gerektirecek flekilde, 19-23 saat-
tir. Normal böbrek fonksiyonlar›na sahip kiflilerde yak-
lafl›k 4 günde kararl› duruma eriflilir. Irk ve cinsiyetin
kararl› durum farmakokineti¤i üzerinde anlaml› etkisi
yoktur (1,4-6). Böbrek yetmezli¤i olan hastalarda kli-
rens azal›rken, plazma konsantrasyonlar› anlaml› ölçü-
de artar. Bu nedenle doz ayarlamas› önerilmektedir.
Karaci¤er yetmezli¤inin ise topiramat farmakokineti¤i
üzerinde çok az etkisi oldu¤u düflünülmektedir. Yine
de azalm›fl metabolizasyon aç›s›ndan dikkatli olunma-
l›d›r. Yafla ba¤l› farmakokinetik de¤iflim gözlenmemifl-
tir, dolay›s›yla böbrek hastal›¤› yoksa yafll› hastalarda
doz azalt›m›n›n gerekmedi¤i bildirilmektedir. Çocuk
hastalarda da farmakokinetikler benzer ve lineer ol-
makla birlikte, kararl› durum konsantrasyonun yakla-
fl›k %33 daha az oldu¤u göz önünde bulundurulmal›d›r
(4-6).
Topiramat›n klinik dozlar›yla ilgili bilgiler epilepsi
hastalar›yla yap›lm›fl doz çal›flmalar›ndan gelmektedir
(7). Epilepside monoterapi için önerilen hedef doz 100-
200 mg/gün, maksimum 500 mg/gündür. Baz› dirençli
epilepsi olgular›nda 1000 mg/güne kadar dozlar›n kul-
lan›ld›¤› bildirilmektedir. Kombinasyon tedavisinde 200
mg/gün en düflük etkili doz olarak saptanm›fl olup, ge-
nel olarak doz aral›¤› 200-400 mg/gündür. Baz› hasta-
larda ek tedavi olarak 1600 mg/güne kadar ç›k›ld›¤› be-
lirtilmektedir. Yan etkilerin tolere edilmesi aç›s›ndan
tedaviye düflük dozla bafllanmas› gereklidir. Tedaviye
1 hafta süreyle akflamlar› 25 mg/gün dozuyla bafllan-
mas› önerilmektedir. Daha sonra 1-2 haftal›k aralarla
25 veya 50 mg/gün dozlar›nda artt›r›l›r (4-6).
Fenitoin ve karbamazepin ile birlikte kullan›ld›¤›nda
topiramat›n plazma konsantrasyonlar› %50 oran›nda
azal›rken, valproik asidin topiramat plazma konsant-
rasyonlar› üzerinde anlaml› bir etkisi saptanmam›flt›r.
Yeterince araflt›r›lmam›fl olmakla beraber, fenobarbital
ile birlikte kullan›ld›¤›nda topiramat›n plazma konsant-
rasyonun dozla orant›l› olarak artabilece¤i belirtilmek-
tedir. Di¤er antiepileptik ilaçlarla tedaviye topiramat
eklenmesi ise, bu ilaçlar›n plazma konsantrasyonlar›n-
da klinik aç›dan anlaml› bir de¤iflime neden olmamak-
tad›r (4-6). Topiramat lityum düzeylerini minimum
azaltmaktad›r (8). Araflt›rmalar, topiramat›n karaci¤er
enzimlerinden sadece CYP2C19’u inhibe etti¤ini göster-
mektedir (9).
Topiramatla birlikte kullan›ld›¤›nda digoksinin plaz-
ma konsantrasyonu azalabilir. Topiramat özellikle yük-
sek dozlarda oral kontraseptiflerin etkinli¤ini azaltabi-
lir. Barbitüratlar, klasik antipsikotikler, trisiklik antidep-
resanlar, kafein, teofilin ve kumarin üzerinde topira-
mat›n, metabolizma inhibisyonuna yönelik anlaml› bir
etkisinin saptanmad›¤› bildirilmektedir. Alkol veya di-
Psikiyatrik bozukluklarda topiramat kullan›m›
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say›: 1, 2004 /
Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 1, 2004 - www.psikofarmakoloji.org
29
¤er MSS depresan› ilaçlarla etkileflimi araflt›r›lmam›flt›r.
Zay›f bir karbonik anhidraz inhibitörü olan topiramat›n
asetozolamid ve diklorfenamid gibi di¤er karbonik an-
hidraz inhibitörleriyle veya ketojenik bir diyetle birlik-
te kullan›m›ndan, böbrek tafl› oluflumu riskini art›rabi-
lece¤i için kaç›n›lmas› önerilmektedir (4-6). Topiramat
gebelikte kullan›m aç›s›ndan C kategorisindedir (1).
Epilepsi hastalar›ndan edinilen deneyimler topira-
mat› n hepatik, kardiyak, pankreatik ve hematolojik
toksisiteyle ba¤lant›l› olmad›¤›n› ve tedavi s›ras›nda
kan düzeyi izlemi gerektirmedi¤ini göstermektedir.
Topiramat: Etkinlik
Bipolar Bozuklukta Topiramat
Di¤er antikonvülzan ilaçlar gibi, topiramat› da bipo-
lar bozuklu¤un tedavisindeki etkinli¤i ve güvenlili¤i
aç›s›ndan de¤erlendiren klinik çal›flmalar bulunmakta-
d›r. Aç›k etiketli bir çal›flmada, önceki tedavilere yan›t
vermeyen 58 psikiyatri hastas›nda topiramat tedavisi
de¤erlendirilmifltir (10). Bu çal›flmadaki hastalar›n bü-
yük bir alt-grubu h›zl› döngülü bipolar bozukluk hasta-
s›d›r (bipolar I, n=14; bipolar II, n=6; karma epizod, n=7;
BTA bipolar, n=7; siklotimi, n=10; toplam, n=48). Hasta-
lar›n 18’inin daha önce geleneksel duygudurum den-
geleyicilerinin yan› s›ra lamotrijin ve/veya gabapentin
tedavisine de yan›t vermedi¤i belirtilmektedir. Ortala-
ma 200 mg/gün topiramat›n kullan›ld›¤› 16 haftal›k ça-
l› flma sonucunda, hastalar›n 23’ünde (%52) belirgin ve-
ya orta düzeyde iyileflme oldu¤u bildirilirken; 16 hasta-
da de¤iflim olmam›fl, 6 hastada ise belirtilerde kötülefl-
me meydana gelmifltir. En belirgin düzelmenin bipolar
bozukluk tip I hastalar›nda oldu¤u belirtilmifltir (%64).
Bu çal›flmada topiramata yan›t veren hastalar›n ço¤un-
lu¤unda tedaviye yan›t, optimum doza (200 mg/gün)
ulafl›ld›ktan sonraki 72 saat içinde, yani görece erken
dönemde gözlenmifltir. Yazarlar tedaviye dirençli bipo-
lar bozukluk hastalar›nda, topiramat›n uygun bir teda-
vi seçene¤i olabilece¤i sonucuna vard›klar›n› belirt-
mektedirler. Bununla birlikte, hastalar›n standart bipo-
lar bozukluk ölçüm araçlar› yerine, likert tipi bir ölçek-
te de¤erlendirilmesi; bu çal›flman›n sonuçlar›n›n yo-
rumlanmas›nda s›n›rl›l›k yaratmaktad›r. Bir baflka aç›k
çal›flmada önceki tedavilere yan›ts›z veya k›smi yan›t-
l›, manik/karma epizod geçiren 30, depresif epizod ge-
çiren 11 ve görece ötimik durumdaki 13 bipolar hasta-
n›n tedavisine topiramat eklenmifltir (11). Hastalar›n ilk
3 ay süreyle iki haftada bir ve sonras›nda ayl›k olarak
Young Mani Derecelendirme Ölçe¤i (YMRS) ve Klinik
Global ‹zlenimler Ölçe¤i (CGI) ile de¤erlendirildikleri ça-
l›flmada; ortalama tedavi süresi 123 gün, ortalama to-
piramat dozu 256 mg/gün olarak gerçekleflmifltir. Bafl-
lang›çta manik belirtileri olan hastalarda 4. haftan›n so-
nunda anlaml› düzelmeler saptan›rken, bafllang›çta
depresif belirtileri olan ya da ötimik durumdaki hasta-
larda ise bir de¤iflim gözlenmemifltir. Bu çal›flmada
depresif belirtiler üzerinde bir etki saptanmam›fl ol-
makla birlikte, bipolar I/II depresif epizod geçirmekte
olan (Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe-
¤i–HAMD puan› ≥ 16) 36 hastan›n topiramat (ortalama
176 mg/gün) veya bupropion SR (ortalama 250
mg/gün) tedavisine randomize edildi¤i 8 haftal›k tek
kör çal›flmada, iki gruptaki tedaviye yan›t oranlar›n›n
benzer oldu¤u bildirilmifltir (12). Tedaviye dirençli bipo-
lar I bozuklu¤u olan 18 (mani, n=12; hipomani, n=1;
karma epizod, n=5; h›zl› döngülü, n=6) ve flizoafektif
bozuklu¤u olan 2 hastada tedaviye topiramat›n eklen-
di¤i bir baflka aç›k çal›flmada ise ikinci haftadan itiba-
ren düzelmenin bafllad›¤›, beflinci haftan›n sonunda
hastalar›n %60’›n›n tedaviye yan›t verdi¤i bildirilmifltir
(8). En az bir psikiyatrik komorbiditesi bulunan dirençli
bipolar bozukluk hastalar›n›n geriye dönük de¤erlendi-
rilmesinde, tedavilerine topiramat eklenen 14 hastan›n
9 (%64)’unda belirtilerin fliddetinde azalmayla birlikte
ifllevsellikte iyileflme oldu¤u, hastalar›n 8 (%73)’inde ise
efllik eden komorbid durum aç›s›ndan da anlaml› dü-
zelme meydana geldi¤i bildirilmektedir (13).
Tedaviye dirençli hastalardaki bu sonuçlar›n yan› s›-
ra, direnç kriterinin aranmad›¤› çal›flmalarla ilgili yay›n-
lar da bulunmaktad›r. Geriye dönük bir çal›flmada (14),
bipolar bozukluk klini¤inde izlenen ve tedavisinde topi-
ramat kullan›lan bütün hastalar (n=76) gözden geçirile-
rek, klinik yan›t CGI ile de¤erlendirilmifltir. Hastalar›n
%47’sinde hafif, %13’ünde orta-ileri düzeyde iyileflme
oldu¤u gözlenmifltir. Araflt›rmac›lar tedaviye yan›t veren
gruptaki hastalarda, yan›t vermeyenlere göre kullan›lan
ortalama dozun anlaml› olarak daha yüksek (180
mg/gün) oldu¤unu bildirmektedir. Grunze ve arkadaflla-
r›n›n ileriye dönük çal›flmas›nda (15), topiramat›n potan-
siyel antimanik etkinli¤inin de¤erlendirilmesi için farkl›
O. Karamustafal›o¤lu, S. Demirk›ran