Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit
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- II.4.5 Nicht-invasive Messung der systemischen Hämodynamik
- II.4.6 Renaler Plasma- und Blutfluss (PAH-Messung)
- II.4.7 Glomeruläre Filtrationsrate (Inulinmethode)
- II.4.8 L-Arginin Messung im Plasma
- II.5 Risiko-Nutzen-Abwägung
- II.6 Unerwünschte Ereignisse
- II.6.1 Definition der «ernsten» und «nicht-ernsten» unerwünschten Ereignisse
- II.6.2 Dokumentation der unerwünschten Ereignisse
43 Rückschlüsse vom RI auf den distalen Gefäßwiderstand sollten dennoch mit Vorsicht betrachtet werden, zumal durch den Doppler-Ultraschall nur ein kleiner Teil der totalen Augendurchblutung gemessen werden kann. II.4.5 Nicht-invasive Messung der systemischen Hämodynamik Der systolische, diastolische und mittlere arterielle Blutdruck (SBP, DBP, MAP) wurden am linken Oberarm mit Hilfe eines automatischen oszillometrischen Gerätes gemessen (HP-CMS patient monitor, Hewlett Packard, Palo Alto, CA, USA). Die Pulsrate (PR) wurde über ein automatisches Finger-Pulsoximeter gemessen. Die Reproduzierbarkeit und Sensitivität dieser Methode ist beschrieben worden (Wolzt et al., 1995). Das Echtzeit-EKG wurde über ein Standartmodul abgeleitet (HP-CMS patient monitor) II.4.6 Renaler Plasma- und Blutfluss (PAH-Messung) Die PAH-Clearance wurde durch photometrische Analysen bestimmt (Schnurr et al., 1980; Waugh et al., 1974). Der renale Plasmafluss (RPF) wurde gleichgesetzt mit der PAH-Clearance, die sich aus der 750fachen Plasma-Zielkonzentration (0.02 mg ml- 1
errechnet sich aus dem Quotienten
des mittleren arteriellen Blutdruckes (MAP) und des renalen Plasmaflusses (RPF). Der renale Blutfluss (RBF) ergibt sich mittlels Division des renalen Blutflusses durch (1-Hämatokrit).
MAP
RPF
PVR =
RBF =
RPF
1 - Hämatokrit 44 II.4.7 Glomeruläre Filtrationsrate (Inulinmethode) Für die Messung der Inulin-Konzentration wurden Glasröhrchen á 3 ml verwendet, die nach jeder venösen Blutabnahmen sofort auf Eis gelegt wurden. Nach Studienende wurden die Proben zentrifugiert (3000 G, 4°C für 10 Minuten), der Plasmaüberstand abdekantiert und dieser bis zur Analyse bei -20° aufbewahrt. Die Messung der Inulin- Plasma-Konzentration wurde mit einem kommerziell erhältlichen Test (INUTEC, Laevosan, Linz) durchgeführt. Die glomeruläre Filtrationsrate wurde gleichgesetzt mit der Inulin-Clearance, die sich aus der Plasma-Zielkonzentration (0.25mg ml-1 /Inulin- Plasma-Konzentration) errechnet.
Die Messung der L-Arginin-Konzentration wurde nach der spektrophotometrischen Methode von Bacchus und London, basierend auf der Sakaguchi Methode, durchgeführt (Bacchus et al., 1971). II.4.9 Messung der Plasmawerte Insulin und C-Peptide wurden durch Routineanalysen bestimmt (Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik). Die Glukosekonzentration während des Insulin-Clamps wurde sofort Vorort mit Hilfe eines Beckmanschen Glucose Analyser (Beckmann, Fullerton, CA) nach der Glucoseoxidase-Methode bestimmt.
45 II.5 Risiko-Nutzen-Abwägung L-Arginin ist in der Diskussion als therapeutische Substanz bei einer Vielzahl von Krankheiten. Für ein besseres Verständnis des zu Grunde liegenden Wirkmechanismus, über den L-Arginin vasodilatatorisch wirkt, sind trotz der bekannten möglichen Unverträglichkeitsreaktionen größere klinische Studien gerechtfertigt. Die Medikamentenwirkung wurde über die Clearance-Methode, durch Laserinterferometrie und Doppler-Ultraschall gemessen. Der totale Blutverlust wurde mit <172 ml eingeschätzt, über einen Zeitraum von höchstens 4 Wochen. Daher erschien in Studie I die Risiko-Nutzen-Ratio akzeptabel. In der zweiten Studie war die Risiko-Nutzen-Ratio noch günstiger, da in Studie I keine Unverträglichkeitsreaktionen auftraten und für die zweite Studie noch niedrigere Dosierung an Insulin und L-Arginin als in Studie I verwendet wurden. II.6 Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis (adverse event, AE) ist jedes Ereignis während des Verlaufes der klinischen Studie, einschließlich Erkrankung oder Unfall, welches das Wohlbefinden des Probanden einschränkt; es kann sich auch in Form abnormaler Laborwerte ausdrücken. Bei allen Probanden, die ein unerwünschtes Ereignis erfahren – gleichgültig ob es im Zusammenhang mit der Studienmedikation steht oder nicht – wird jegliche Medikation sofort gestoppt. Sie verbleiben monitiert bis Symptomfreiheit besteht, der betreffende Laborwert zum Ausgangswert zurückgekehrt ist, bis eine hinreichende Erklärung für die Veränderung gefunden wurde oder der Tod eintritt; in diesem Fall wird ein vollständiger pathologischer Bericht vorgelegt. Alle Befunde müssen im Studienprotokoll in der Sektion „unerwünschte Wirkungen“ dokumentiert werden. Unterteilt werden die unerwünschten Wirkungen in «ernst» oder «nicht-ernst». Das weitere Prozedere richtet sich nach dieser Einteilung. 46 II.6.1 Definition der «ernsten» und «nicht-ernsten» unerwünschten Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis ist «ernst» (serious), wenn es: - lebensbedrohlich ist - permanente Schäden verursacht - eine Hospitalisation erfordert - Krebs oder kongenitale Anomalien verursacht oder in Folge einer Überdosierung auftritt (Verabreichung von mehr als der festgesetzten Dosis) Unerwünschte Ereignisse, die nicht in diese Kategorien fallen, werden als «nicht-ernst» (non-serious) definiert.
«Ernste» unerwünschte Ereignisse (serious adverse event, SAE) Alle unerwünschten Ereignisse, die währende der Studie auftreten – gleichgültig ob sie in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen oder nicht, müssen im Studienprotokoll in der Sektion «unerwünschte Ereignisse» dokumentiert werden. Alle nachfolgenden neuen Befunde über die aufgetretenen «unerwünschten Ereignisse« werden gesammelt. Der Untersucher übermittelt auf Verlangen der Ethikkommission einen vollständigen Bericht aller erhobenen Befunde. Wenn erforderlich setzt der Untersucher die entsprechenden Behörden in Kenntnis. «Nicht-ernste» unerwünschte Ereignisse (non-serious adverse event) Sie werden im Studienprotokoll unter der Sektion «unerwünschte Ereignisse» dokumentiert.
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