Microsoft Word Signalwege ausführlich doc

Signalwege – Fakultatives Material – 

 

-Fakultativ- 

13 

 

The TGF beta ligand binds to a type II receptor dimer, which recruits a type I 

receptor dimer forming a hetero-tetrameric complex with the ligand

[4]

. These 

receptors are serine/threonine kinase receptors. They have a cysteine rich 

extracellular domain, a transmembrane domain and a cytoplasmic 

serine/threonine rich domain. The GS domain of the type I receptor consists 

of a series of about thirty serine-glycine repeats

[5]

. The binding of a TGF 

beta family ligand causes the rotation of the receptors so that their 

cytoplasmic kinase domains are arranged in a catalytically favorable 

orientation. The Type II receptor phosphorylates serine residues of the Type 

I receptor, which activates the protein. 

[edit] SMAD phosphorylation 

 

There are five receptor regulated SMADs: SMAD1, SMAD2, SMAD3, 

SMAD5, and SMAD9 (sometimes referred to as SMAD8). There are 

essentially two intracellular pathways involving these R-SMADs. TGF 

beta's, Activins, Nodals and some GDFs are mediated by SMAD2 and 

SMAD3, while BMPs, AMH and a few GDFs are mediated by SMAD1, 

SMAD5 and SMAD9. The binding of the R-SMAD to the type I receptor is 

mediated by a zinc double finger FYVE domain containing protein. Two 

such proteins that mediate the TGF beta pathway include SARA (The 

SMAD anchor for receptor activation) and HGS (Hepatocyte growth factor-

regulated tyrosine kinase substrate). 

SARA is present in an early endosome which, by clathrin-mediated endocytosis, internalizes the receptor complex

[6]

. SARA recruits an R-SMAD. SARA permits the 

binding of the R-SMAD to the L45 region of the Type I receptor

[7]

. SARA orients the R-SMAD such that serine residue on its C-terminus faces the catalytic region 

of the Type I receptor. The Type I receptor phosphorylates the serine residue of the R-SMAD. Phosphorylation induces a conformational change in the MH2 domain 

of the R-SMAD and its subsequent dissociation from the receptor complex and SARA

[8]

. 

[edit] CoSMAD binding 

 

The phosphorylated RSMAD has a high affinity for a coSMAD (e.g. 

SMAD4) and forms a complex with one. The phosphate group does not act 

as a docking site for coSMAD, rather the phosphorylation opens up an 

amino acid stretch allowing interaction. 

[edit] Transcription 

---

Signalwege – Fakultatives Material – 

 

-Fakultativ- 

14 

 

The phosphorylated RSMAD/coSMAD complex enters the nucleus where it binds transcription promoters/cofactors and causes the transcription of DNA. 

Bone morphogenetic proteins cause the transcription of mRNAs involved in osteogenesis, neurogenesis, and ventral mesoderm specification. 

TGF betas cause the transcription of mRNAs involved in apoptosis, extracellular matrix neogenesis and immunosuppression. It is also involved in G1 arrest in the 

cell cycle. 

Activin causes the transcription of mRNAs involved in gonadal growth, embryo differentiation and placenta formation. 

Nodal causes the transcription of mRNAs involved in left and right axis specification, and mesoderm and endoderm induction. 

[edit] Pathway regulation 

The TGF beta signaling pathway is involved in a wide range of cellular process and subsequently is very heavily regulated. There are a variety of mechanisms that 

the pathway is modulated both positively and negatively: There are agonists for ligands and R-SMADs; there are decoy receptors; and R-SMADs and receptors are 

ubiquitinated. 

[edit] Ligand agonists/antagonists 

Both chordin and noggin are antagonists of BMPs. They bind BMPs preventing the binding of the ligand to the receptor.

[9]

 It has been demonstrated that Chordin and 

Noggin dorsalize mesoderm. They are both found in the dorsal lip of Xenopus and convert otherwise epidermis specified tissue into neural tissue (see neurulation). 

Noggin plays a key role in cartilage and bone patterning. Mice Noggin-/- have excess cartilage and lacked joint formation.

[9]

 

Members of the DAN family of proteins also antagonize TGF beta family members. They include Cerberus, DAN, and Gremlin. These proteins contain nine 

conserved cysteines which can form disulfide bridges. It is believed that DAN antagonizes GDF5, GDF6 and GDF7. 

Follistatin inhibits Activin, which it binds. It directly affects follicle-stimulating hormone (FSH) secretion. Follistatin also is implicated in prostate cancers where 

mutations in its gene may preventing it from acting on activin which has anti-proliferative properties.

[9]

 

Lefty is a regulator of TGFβ and is involved in the axis patterning during embryogenesis. It is also a member of the TGF superfamily of proteins. It is asymmetrically 

expressed in the left side of murine embryos and subsequently plays a role in left-right specification. Lefty acts by preventing the phosphorylation of R-SMADs. It 

does so through a constitutively active TGFβ type I receptor and through a process downstream of its activation.

[10]

 

Drug-based antagonists have also been identified, such as SB431542,

[11]

 which selectively inhibits ALK4, ALK5, and ALK7. 

[edit] Receptor regulation 

The Transforming growth factor receptor 3 (TGFBR3) is the most abundant of the TGF-β receptors yet

[12]

, it has no known signaling domain

[13]

. It however may 

serve to enhance the binding of TGF beta ligands to TGF beta type II receptors by binding TGFβ and presenting it to TGFBR2. One of the downstream targets of 

---