Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (aspirant)

mean of 4.5 antihypertensive drugs, led to a significant

decrease of systolic BP both in the office and on ABPM after

8 weeks of treatment. Spironolactone, compared to the

placebo, did not significantly influence the diastolic BP,

although a trend toward a decrease was observed for the

ABPM nighttime and office diastolic BP. Spironolactone led

to small but significant increases of serum potassium and

creatinine without adverse clinical consequences and was

Table 2.

Change of Patient Characteristics at 8 Weeks Compared to Baseline

Patient Characteristics

Spironolactone

(n

ϭ55)

Placebo

(n

ϭ56)

Between-Group

Difference*

P†

Systolic BP

ABPM daytime systolic BP, mm Hg

Ϫ9.3 (Ϯ12.6)

Ϫ3.9 (Ϯ12.1)

Ϫ5.4 (Ϫ10.0; Ϫ0.8)

0.024

ABPM nighttime systolic BP, mm Hg

Ϫ11.2 (Ϯ17.6)

Ϫ2.6 (Ϯ17.7)

Ϫ8.6 (Ϫ15.2; Ϫ2.0)

0.011

24-h ABPM systolic BP, mm Hg

Ϫ13.8 (Ϯ11.8)

Ϫ4.0 (Ϯ12.7)

Ϫ9.8 (Ϫ14.4; Ϫ5.2)

0.004

Office systolic BP, mm Hg‡

Ϫ14.6 (Ϯ15.6)

Ϫ8.1 (Ϯ14.8)

Ϫ6.5 (Ϫ12.2; Ϫ0.8)

0.011

Diastolic BP

ABPM daytime diastolic BP, mm Hg

Ϫ4.2 (Ϯ8.0)

Ϫ3.2 (Ϯ8.2)

Ϫ1.0 (Ϫ4.0; 2.0)

0.358

ABPM nighttime diastolic BP, mm Hg

Ϫ5.6 (Ϯ10.5)

Ϫ2.6 (Ϯ11.0)

Ϫ3.0 (Ϫ7.0; 1.0)

0.079

24-h ABPM diastolic BP, mm Hg

Ϫ4.2 (Ϯ7.0)

Ϫ3.2 (Ϯ7.7)

Ϫ1.0 (Ϫ3.7; 1.7)

0.405

Office diastolic BP, mm Hg‡

Ϫ6.6 (Ϯ9.6)

Ϫ4.1 (Ϯ8.6)

Ϫ2.5 (Ϫ5.9; 0.9)

0.079

Pulse Pressure§

ABPM daytime pulse pressure, mm Hg

Ϫ5.1 (Ϯ8.4)

Ϫ0.7 (Ϯ8.3)

Ϫ4.4 (Ϫ7.5; Ϫ1.3)

0.007

ABPM nighttime pulse pressure, mm Hg

Ϫ5.6 (Ϯ12.9)

0.0 (

Ϯ10.4)

Ϫ5.6 (Ϫ10.0; Ϫ1.2)

0.005

24-h ABPM pulse pressure, mm Hg

Ϫ6.5 (Ϯ7.2)

Ϫ0.8 (Ϯ7.6)

Ϫ5.7 (Ϫ8.5; Ϫ2.9)

Ͻ0.001

Office pulse pressure, mm Hg‡

Ϫ8.0 (Ϯ11.2)

Ϫ4.0 (Ϯ11.8)

Ϫ4.0 (Ϫ8.3; 0.3)

0.056

Other Characteristics

Weight, kg

0.3 (

Ϯ1.6)

0.5 (

Ϯ2.6)

Ϫ0.2 (Ϫ1.0; 0.6)

0.772

Serum Na, mmol/L

Ϫ1 (Ϫ6; 3)

Ϫ1 (Ϫ5; 4)

0.0

0.135

Serum K, mmol/L

0.3 (

Ϫ0.5; 1.5)

0.0 (

Ϫ0.8; 0.6)

0.3

Ͻ0.001

Serum creatinine,

␮mol/L

7 (

Ϫ11; 22)

0 (

Ϫ11; 18)

7.0

Ͻ0.001

Microalbuminuria, mg/day

Ϫ4.4 (Ϫ257.0;11.0)

0.0 (

Ϫ87.0; 98.0)

Ϫ4.4

0.023

Proteinuria, g/day

0.0 (

Ϫ0.5; 0.1)

0.0 (

Ϫ0.3; 1.7)

0.0

0.221

Data are mean (SD) when normally distributed and median (5th and 95th percentile range) when they have non-normal

distributions.

*Difference between spironolactone and placebo group is expressed as difference in their means supplemented by 95% confidence

interval or as difference in medians when they have non-normal distributions.

†Statistical significance was tested by the Mann-Whitney U test.

‡Average of second and third office BP measurements.

§Calculated as systolic BP minus diastolic BP in all measured parameters.

Table 3.

Mean BP Differences of 24-Hour ABPM Systolic and Diastolic BP after 8 Weeks of

Spironolactone Treatment in Relation to Baseline Laboratory Parameters

Baseline Parameter

First Tertile*

Second Tertile*

Third Tertile*

P†

Potassium, mmol/L

Յ3.9

3.9 – 4.37

Ͼ4.37

Systolic BP

Ϫ13.6 (Ϫ31.0; 2.1)

Ϫ10.5 (Ϫ29.0; 13.0)

Ϫ6.5 (Ϫ36.0; 13.0)

0.066

Diastolic BP

Ϫ7.0 (Ϫ17.6; 5.9)

Ϫ5.0 (Ϫ14.6; 7.0)

0.0 (

Ϫ25.0; 11.0)

0.183

Serum aldosterone, ng/L

Յ74

74–123

Ͼ123

Systolic BP

Ϫ13.0 (Ϫ36.0; 13.0)

Ϫ9.0 (Ϫ29.0; 13.0)

Ϫ8.0 (Ϫ28.0; 6.6)

0.615

Diastolic BP

Ϫ3.0 (Ϫ25.0; 8.0)

Ϫ6.0 (Ϫ17.6; 11.0)

Ϫ2.1 (Ϫ14.6; 7.6)

0.524

ARR

Յ7

7–45

Ͼ45

Systolic BP

Ϫ4.0 (Ϫ36.0; 13.0)

Ϫ13.0 (Ϫ31.0; 13.0)

Ϫ15.0 (Ϫ28.0; 2.1)

0.019

Diastolic BP

0.0 (

Ϫ25.0; 11.0)

Ϫ5.0 (Ϫ14.0; 8.0)

Ϫ7.0 (Ϫ17.6; 5.9)

0.049

PRA, ng/ml/h

Յ0.12

0.13–1.34

Ͼ1.34

Systolic BP

Ϫ19.0 (Ϫ31.0; 2.1)

Ϫ12.0 (Ϫ29.0; 13.0)

Ϫ4.0 (Ϫ36.0; 13.0)

0.006

Diastolic BP

Ϫ6.0 (Ϫ17.6; 5.9)

Ϫ5.0 (Ϫ14.6; 8.0)

0.0 (

Ϫ25.0; 11.0)

0.107

*Twenty-four– hour systolic and diastolic ABPM was described by the median and 5–95% percentile range.

†Statistical significance was evaluated by the Kruskal-Wallis test.

Va´clavík et al

Spironolactone in Resistant Hypertension

1073

10.6

6.6  11.2; 2.0

 by guest on October 5, 2017

http://hyper.ahajournals.org/

Downloaded from 

---

well tolerated, and the number of side effects was comparable

to the placebo.

To our knowledge, this is the first randomized trial to

assess the antihypertensive effects of low-dose spironolac-

tone in patients with truly drug-resistant hypertension. Previ-

ous uncontrolled observational trials showed a substantial BP

reduction after the addition of spironolactone (ranging from

21.7 to 25 mm Hg systolic and 8.5 to 12.5 mm Hg diastolic

office BP) in patients treated with at least 2 or 3 antihyper-

tensive drugs.

8 –12

However, various confounding factors

could significantly influence the results, and with the absence

of a control group, the cause-and-effect relationship as well as

safety could not be established.

13,20

Compared to the previous observational trials, the magnitude

of average fall of BP in the spironolactone group compared to

the placebo was smaller. In a similar randomized trial with black

patients, using a diuretic and calcium channel blocker, the

addition of 25 mg of spironolactone led to a mean BP decrease

of 4.6/1.8 mm Hg after 9 weeks, and the reduction of diastolic

BP also did not reach statistical significance.

21

The lesser than expected effect of spironolactone on

diastolic BP in our trial may be partially explained by the

relatively low baseline diastolic BP (mean office diastolic BP

92 mm Hg, mean daytime ABPM diastolic BP 82 mm Hg),

with a significant proportion of patients (38%) having iso-

lated systolic hypertension. Recently, spironolactone has

been shown to reduce pulse pressure to a greater extent when

compared to dual blockade of the renin-angiotensin-aldoste-

rone system, which resulted in unchanged office diastolic BP

after 12 weeks.

22

Besides the diuretic effect of spironolac-

tone, its reduction of vascular stiffness probably plays a major

role in patients with resistant hypertension, contributing to

systolic BP reduction and decrease of pulse-wave velocity

and augmentation index,

23,24

and could explain the more

profound effect of spironolactone on systolic BP rather than

diastolic BP. As pulse pressure is an independent cardiovas-

cular risk factor and predictor of coronary artery disease

mortality in persons over the age of 50,

25–27

our observation

of the positive effect of spironolactone on pulse pressure

could be of great importance for future treatment of older

patients with isolated systolic hypertension.

The appropriate dosing range for spironolactone has not

been well defined in resistant hypertension.

20

According to

recent meta-analysis, there may be a dose response effect

with spironolactone up to 50 mg/day in patients with hyper-

tension, and higher doses

Ͼ50 mg/day do not produce further

reductions of BP.

5

It is possible that the increase of the

spironolactone dose to 50 mg/day could have led to a more

substantial decrease of BP.

The maximal hypotensive effect of spironolactone requires

3 to 4 weeks to be fully expressed in patients with mild

hypertension

28

and 7 weeks in patients with resistant hyperten-

sion.

21

Therefore, we feel that the designed length of our trial, 8

weeks, was sufficient for the full effect of spironolactone to

show.

The mild increase of serum potassium and creatinine with

spironolactone was expected. It needs to be stressed that the

majority of recruited patients had normal renal functions with

only 20% of patients exceeding the baseline creatinine upper

reference limit 104

␮mol/L. The risk of hyperkalemia and

worsening of renal functions would be higher if spironolac-

tone was used in patients with chronic kidney disease,

especially with a glomerular filtration rate

Ͻ45 mL/min and

serum potassium

Ͼ4.5 mmol/L.

29

Previous trials reported conflicting data about whether the

BP response to spironolactone can be predicted by baseline

aldosterone, ARR, or baseline potassium.

10, 21, 23, 30,31

In our

trial, the BP response to spironolactone treatment in patients

with baseline ARR

Յ7 and PRA Ͼ1.34 ng/mL per hour was

significantly worse than the BP response of patients with

ARR

Ͼ7 and PRA Յ1.34 ng/mL per hour. This could

possibly help to identify the patients for which treatment with

spironolactone is most effective.

Antihypertensive drugs were not discontinued before blood

sampling in accordance with current guidelines,

19

which

might have affected the measured values of ARR and may be

a limitation of this study, but we believe that this approach is

more easily generalizable and practical to adopt in everyday

practice.

Further limitation of our study is the relatively small

sample size. We calculated, based on our data, that we would

need to recruit almost 300 patients to reach statistical signif-

icance for diastolic BP reduction, which would require

broader clinical settings and additional funding.

Perspective

This randomized, double-blind, placebo-controlled trial

shows that spironolactone is an effective drug to lower

systolic BP in patients with resistant arterial hypertension. It

also shows that the greatest BP response can be expected in

patients with ARR

Ͼ7 and PRA Յ1.34 ng/mL per hour.

Since spironolactone is a cheap and widely available drug, its

use could lead to an improved BP control in the global

perspective. Whether spironolactone also significantly re-

duces the diastolic BP and its positive effect on BP leads to

a decreased number of cardiovascular events and decreased

mortality needs to be explored in further studies.

Acknowledgments

We thank Dagmar Strnkova´, Pavla Doupalova´, and Ilona Benusˇova´

for assistance with data collection.

Sources of Funding

This work was supported by a restricted grant from the Czech

Society for Hypertension (which provided 89% of funds) and Richter

Gedeon Ltd, Czech Republic, which provided the remaining 11% of

funds to cover trial insurance and also the spironolactone for the

preparation of the randomized medication.

Disclosures

None.

References

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, White

A, Cushman WC, White W, Sica D, Ferdinand K, Giles TD, Falkner B,

Carey RM. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment.

A scientific statement from the American Heart Association Professional

Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.

Hypertension. 2008;51:1403–1419.

2. Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR, Grimm RH,

Black HR, Hamilton BP, Holland J, Nwachuku C, Papademetriou V,

1074

Hypertension

June 2011

 by guest on October 5, 2017

http://hyper.ahajournals.org/

Downloaded from 

---