Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (aspirant)

mean baseline BPs, baseline serum and urinary laboratory

characteristics, and antihypertensive medication (Table 1).

Baseline mean serum aldosterone and ARR tended to be

nonsignificantly higher in the placebo group (122 ng/L and

32.3) compared to the spironolactone group (94 ng/L and

15.2) (P

ϭ0.075 for aldosterone and Pϭ0.406 for ARR).

The mean age of patients was approximately 61 years, heart

rate was 69 bpm, and body mass index was 32.3 kg/m

2

. Mean

office BP was 154/92 mm Hg, daytime ABPM BP was 142/

82 mm Hg, and 24-hour ABPM BP was 141/80 mm Hg.

Isolated systolic hypertension (office systolic BP

Ͼ140 mm Hg

and diastolic BP

Ͻ90 mm Hg) was present in 36.4% of patients

in the spironolactone group and in 39.3% of patients in the

placebo group. Patients were using a mean of 4.6 antihyperten-

sive drugs in the spironolactone group and 4.5 in the placebo

group; the median was 4 antihypertensive drugs in each group.

Most patients used either hydrochlorothiazide or indapamide. A

small number of patients used a combination of more diuretics,

such as a fixed combination of hydrochlorothiazide with

amiloride (

Ͻ22% in each group, mean dose of amiloride of 3.75

mg/day), and a few used a combination of hydrochlorothizide

with furosemide or indapamide with furosemide.

The change of BP values after 8 weeks of treatment

compared to baseline is shown in Table 2. The difference

between the fall of mean ABPM daytime systolic BP between

the spironolactone and placebo groups was

Ϫ5.4 mm Hg

(95% CI

Ϫ10.0; Ϫ0.8) (Pϭ0.024). The difference between

the groups in the fall of ABPM daytime diastolic BP was not

significant

Ϫ1.0 mm Hg (Ϫ4.0; 2.0) (Pϭ0.358).

A significantly greater reduction of systolic BP was ob-

served in all measured systolic BP parameters, whereas the

difference of diastolic BP reduction was not significant

between the spironolactone and placebo groups (Table 2).

Spironolactone significantly reduced pulse pressure in all of

the ABPM measurements (Table 2). When a stratification

analysis according to diastolic BP at entry was applied, the

reduction of BP was not significantly different between the

study groups in patients with isolated systolic hypertension,

systolic-diastolic hypertension, or with ABPM daytime dia-

stolic BP above or below 85 mm Hg (see online supplemental

Table S1 at http://hyper.ahajournals.org).

A small comparable weight gain was observed in both study

groups (Table 2). Also, serum sodium did not change signifi-

cantly between groups. Serum potassium increased by a median

0.3 mmol/L and serum creatinine by a median 7

␮mol/L in the

spironolactone group. The mean serum potassium increased

during the 8 weeks of spironolactone treatment from 4.15 to

4.52 mmol/L, and the highest serum potassium value reached at

8 weeks was 5.53 mmol/L. No patient was excluded from the

study because of severe hyperkalemia, progression of renal

insufficiency, or inadequate drug compliance.

The goal office systolic BP

Ͻ140 mm Hg at 8 weeks was

reached in 30 (54.5%) patients using spironolactone and in 24

(42.9%) patients using the placebo (P

ϭ0.257). The respective

office diastolic BP goal

Ͻ90 mm Hg was reached in 38

(69.1%) patients using spironolactone and 36 patients using

the placebo (64.3%) (P

ϭ0.688).

To evaluate the BP response to treatment, both the spirono-

lactone and placebo groups were divided into tertiles. As

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

168 patients with resistant hypertension 

initially screened for study eligibility 

51 patients ineligible 

 

11 declined participation in the trial 

22 had significant white coat 

syndrome and normal BP values on 

ABPM 

8 non-compliance 

4 secondary cause of hypertension 

found 

4 did not meet inclusion or exclusion 

criteria 

117 patients randomized and treated 

59 assigned to 

spironolactone 

58 assigned to 

placebo 

4 patients 

discontinued 

2 due to adverse     

events 

2 due to protocol 

violation 

2 patients 

discontinued 

1 due to adverse   

event 

1 withdrew 

consent 

55 patients 

completed 

study  

56 patients 

completed 

study  

Figure 1. Trial profile.

Va´clavík et al

Spironolactone in Resistant Hypertension

1071

 by guest on October 5, 2017

http://hyper.ahajournals.org/

Downloaded from 

---

expected, in the placebo group, the changes of BP from

baseline to 8 weeks between tertiles of baseline serum

potassium, baseline aldosterone, ARR, and PRA were insig-

nificant. The only baseline parameter that significantly pre-

dicted both systolic and diastolic BP response to spironolac-

tone treatment after 8 weeks was the baseline ARR; mean

change of systolic/diastolic BP in the first tertile (ARR

Ͻ7)

was

Ϫ4.0/0.0 mm Hg, in the second tertile (ARR 7 to 45) was

Ϫ13.0/Ϫ5.0 mm Hg, and in the third tertile (ARR Ͼ45) was

Ϫ15.0/Ϫ7.0 mm Hg (Pϭ0.019 for systolic and Pϭ0.049 for

diastolic 24-hour ABPM BP) (Table 3). Baseline PRA

significantly predicted systolic 24-hour BP response (with the

greatest BP response in the lowest tertile of baseline PRA,

P

ϭ0.006), but not diastolic BP response (Pϭ0.107) (Table

3). The baseline aldosterone value did not significantly

predict BP response to spironolactone treatment.

In 28 patients (24%) enrolled into the trial, the secondary

cause of hypertension was found during subsequent evalua-

tion after trial completion with comparable distribution in

both study arms: primary aldosteronism (8 in the spironolac-

tone and 9 in the placebo groups), renovascular hypertension

(3 and 3), obstructive sleep apnea (1 and 2), and nephrogenic

hypertension (1 and 1).

The frequency of adverse events was comparable in both

study arms (see online supplemental Table S2). Serious adverse

events leading to study medication discontinuation occurred in 2

patients using spironolactone and in 1 patient using the placebo

(P

ϭ0.618). The total number of adverse events was 24 in the

spironolactone group and 26 in the placebo group.

Discussion

This randomized trial showed that the addition of spironolac-

tone in patients with resistant arterial hypertension using a

Table 1.

Patient Demographics and Baseline Characteristics

(Completed Study Set)

Patient Characteristics

Spironolactone

Group (n

ϭ55)

Placebo

Group (n

ϭ56)

Demographic

characteristics

Age, years

61.4 (

Ϯ9.6)

60.1 (

Ϯ9.4)

Sex (female)

18 (32.7%)

24 (42.9%)

Height, cm

173.1 (

Ϯ8.9)

170.7 (

Ϯ8.3)

Weight, kg

96.9 (

Ϯ17.1)

94.1 (

Ϯ17.3)

BMI, kg/m

2

32.3 (

Ϯ5.1)

32.3 (

Ϯ5.3)

Heart rate, bpm

67.8 (

Ϯ10.4)

70.0 (

Ϯ9.2)

Mean baseline BP

Office systolic

BP, mm Hg*

154.9 (

Ϯ10.4)

153.5 (

Ϯ12.0)

Office diastolic

BP, mm Hg*

92.6 (

Ϯ10.7)

90.6 (

Ϯ10.9)

ABPM systolic daytime

BP, mm Hg

144.7 (

Ϯ14.8)

140.1 (

Ϯ16.2)

ABPM diastolic

daytime BP, mm Hg

83.6 (

Ϯ11.1)

80.9 (

Ϯ10.4)

ABPM systolic

nighttime BP, mm Hg

136.4 (

Ϯ19.0)

134.4 (

Ϯ20.4)

ABPM diastolic nighttime

BP, mm Hg

76.7 (

Ϯ13.4)

74.1 (

Ϯ11.8)

24-h ABPM systolic

BP, mm Hg

143.1 (

Ϯ13.5)

139.8 (

Ϯ16.4)

24-h ABPM diastolic

BP, mm Hg

81.1 (

Ϯ10.2)

79.3 (

Ϯ10.2)

Baseline serum

laboratory characteristics

Na, mmol/L

140.4 (

Ϯ2.8)

140.9 (

Ϯ3.0)

K, mmol/L

4.2 (

Ϯ0.5)

4.2 (

Ϯ0.5)

Cl, mmol/L

104.0 (

Ϯ3.8)

103.8 (

Ϯ3.2)

Urea, mmol/L

6.2 (3.8; 10.4)

5.8 (4.0; 10.0)

Creatinine,

␮mol/L

81.0 (56.0; 128.0)

83.0 (55.0; 128.0)

Glycemia, mmol/L

6.0 (4.6; 17.3)

6.5 (4.5; 12.5)

PRA, ng/ml/h

0.4 (0.1; 5.8)

0.3 (0.1; 8.2)

Aldosteronem ng/L

94 (23; 297)

122 (34; 430)

ARR†

15.2 (1.6; 235.0)

32.3 (0.9; 322.0)

Metanephrine, ng/L

30.0 (15.0; 95.8)

30.0 (15.0; 61.2)

Normetanephrine, ng/L

60.0 (30.0; 147.7)

60.0 (30.0; 184.3)

TSH, mIU/L

1.7 (0.3; 5.0)

1.7 (0.4; 7.4)

Cortisol, nmol/L

458 (273; 767)

475 (266; 822)

Baseline urinary

laboratory characteristics

Total urinary cortisol

(nmol/day)

250.0 (38.4; 750.0)

234.0 (50.9; 559.0)

Free urinary cortisol,

nmol/day

69.7 (0.0; 1 036.0)

52.4 (27.9; 810.6)

Microalbuminuria,

mg/day

12.8 (0.0; 347.0)

15.0 (2.5; 221.0)

Proteinuria, g/day

0.1 (0.0; 2.8)

0.2 (0.0; 4.4)

(Continued)

Table 1.

Continued

Patient Characteristics

Spironolactone

Group (n

ϭ55)

Placebo

Group (n

ϭ56)

Medication at

randomization

Angiotensin-converting

enzyme inhibitor

42 (76.4%)

43 (76.8%)

␤-blocker

41 (74.5%)

47 (83.9%)

Calcium channel blocker

49 (89.1%)

43 (76.8%)

Diuretics

55 (100.0%)

56 (100.0%)

Angiotensin II receptor

blocker

25 (45.5%)

27 (48.2%)

␣-blocker

8 (14.5%)

5 (8.9%)

Centrally acting

antihypertensives

32 (58.2%)

31 (55.4%)

Other antihypertensives

2 (3.6%)

0 (0.0%)

Median no. of

antihypertensives

4 (3; 6)

4 (3; 6)

Data are mean (SD) when normally distributed and median (5th and 95th

percentile range) when they have non-normal distributions. Categorical vari-

ables are number (percentage). None of the baseline parameters is statistically

significantly different between the groups.

*Average of second and third office BP measurement.

†Calculated as serum aldosterone (ng/L)/

͓10 ϫ PRA (ng/ml/h)͔.

1072

Hypertension

June 2011

 by guest on October 5, 2017

http://hyper.ahajournals.org/

Downloaded from 

---