6
II.3.2
Hintergrund der Dosierungen .......................................................................................... 35
II.3.3
Probandenauflagen......................................................................................................... 36
II.3.4
Beschreibung der Studientage ........................................................................................ 36
II.4
E
VALUIERUNGSMETHODEN
..................................................................................................... 40
II.4.1
Definition der Variablen ................................................................................................... 40
II.4.2
Euglykämischer Clamp.................................................................................................... 40
II.4.3
Laserinterferometrische Messung der Funduspulsationen ............................................... 41
II.4.4
Doppler-Sonographie der Arteria ophthalmica ................................................................. 42
II.4.5
Nicht-invasive Messung der systemischen Hämodynamik ............................................... 43
II.4.6
Renaler Plasma- und Blutfluss (PAH-Messung)............................................................... 43
II.4.7
Glomeruläre Filtrationsrate (Inulinmethode)..................................................................... 44
II.4.8
L-Arginin Messung im Plasma......................................................................................... 44
II.4.9
Messung der Plasmawerte.............................................................................................. 44
II.5
R
ISIKO
-N
UTZEN
-A
BWÄGUNG
.................................................................................................. 45
II.6
U
NERWÜNSCHTE
E
REIGNISSE
................................................................................................. 45
II.6.1
Definition der «ernsten» und «nicht-ernsten» unerwünschten Ereignisse........................ 46
II.6.2
Dokumentation der unerwünschten Ereignisse ................................................................ 46
II.6.3
Einschätzung des Schweregrades und Beziehung zur Studienmedikation........................ 47
II.7
S
TATISTISCHE
D
ATENANALYSE
................................................................................................ 48
II.8
E
THISCHE UND LEGALE
A
SPEKTE
............................................................................................. 48
II.8.1
Aufklärung der Probanden............................................................................................... 48
II.8.2
Genehmigung ................................................................................................................. 48
II.8.3
Versicherung................................................................................................................... 49
III
ERGEBNISSE ........................................................................................................................ 50
III.1
S
TUDIE
I............................................................................................................................... 50
III.2
S
TUDIE
II.............................................................................................................................. 51
IV
DISKUSSION.......................................................................................................................... 60
V
ZUSAMMENFASSUNG .......................................................................................................... 69
VI
ABKÜRZUNGEN .................................................................................................................... 70
VII
LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................................... 72
VIII
DANKSAGUNG ...................................................................................................................... 91
7
I Einleitung
I.1 Historisches
Anfang der achtziger Jahre bemerkte die Forschergruppe Furchgott u. Zawadski, dass
trotz der stark ausgeprägten vasodilatatorischen Eigenschaften von Acetylcholin in vivo,
an isolierten Blutgefäßpräparationen es nicht immer zu einer Relaxation kam. Sie
bemerkten, dass während der Herstellung der Blutgefäßpräparate unabsichtlich hierbei
die Intimaoberfläche verletzt wurde. Jedoch bei vorsichtiger Präparation, ohne die
Intima zu berühren, reagierten alle Gefäße mit einer Vasodilatation bei ACh-Gabe.
Furchgott & Zawadski folgerten, dass daher ein intaktes Endothel für die Acetylcholin-
induzierte Dilatation glatter Muskelzellen nötig sei. Weiter postulierten sie, dass es
einen Überträgerstoff gäbe, der diesen Effekt auszulöse und nannten ihn «EDRF -
Endothelium Derived Relaxing Factor» (Furchgott et al 1980).
Sieben Jahre später entdeckte die selbe Forschergruppe zeitgleich mit anderen
Forschergruppen, dass es sich bei diesem Überträgerstoff um nichts anderes handelte,
als um NO - Stickstoffmonoxid, ein farbloses, anorganisches Gas, hochreaktiv und
toxisch, das an Gewebe starke Schäden verursacht und ursächlich für die
Luftverschmutzung unserer Atmosphäre mitverantwortlich gemacht wird. Dennoch spielt
NO eine essentielle Rolle in biologischen Prozessen. Diese Entdeckung im Jahre 1987
erklärt, warum Nitroglycerin und andere organische Nitrate so wirksam sind bei der
Behandlung von Angina pectoris und Herzinfarkt – durch Metabolisierung zu NO. Damit
war ein fast hundert Jahre altes Rätsel gelöst (Voet D. et al., 2003).
Frühere Studien kamen zum Schluss, dass in normalen Gefäßen anscheinend
genügend endogenes L-Arginin vorhanden sei für die Sättigung der NO-Synthetase, da
die Zufuhr zusätzlichen L-Arginins keine Vasorelaxation in vitro an präparierten
Gefäßen und in vivo an Widerstandgefäßen verursachte (Amezcua et al., 1989; Rees et
al., 1989). Spätere Studien konnten ebenfalls diese Vasodilatation nachweisen: intra-
arterielle Infusionen L-Arginins erhöhten dosisabhängig den Blutfluss und erniedrigten
den Gefäßwiderstand im ipsilateralen Unterarm, ohne den Blutdruck zu beeinflussen.