Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit
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- I.4.7 Nebenwirkungen
- Abbildung 3
26 Konzentrationen an zirkulierendem NO und Nitraten im 24h Sammelurin. Folglich scheinen diese Zustände ebenfalls mit einer erhöhten Produktion an NOs einherzugehen (Moncada et al., 1993; Vallance et al., 1992). Einmal aktiviert, produzieren sie große Mengen an NO, was im Zusammenhang mit dem septischen Schock von großem pathogenetischen Interesse ist. Dennoch konnte die iNOS nicht direkt als Quelle dieser NO-Produktion identifiziert werden, da NO-Inhibitoren nicht- selektiv alle NO-Synthetasen blockieren. Ein Dilemma, das hinreichend auch aus anderen Bereiche bekannt ist – eine selektive Forschung und/ oder Behandlung mit einzelnen NOS ist nur möglich, wenn man in der Lage wäre, selektive NO-Inhibitor für die einzelnen Unterklassen der NOS zu entwickeln. Es wird ersichtlich, wie vielfältig und komplex das L-Arginin/NO-System aufgebaut ist. Es bedarf noch weiterergehender Forschung, die einzelnen biochemischen Abläufe hinreichend zu verstehen und sich diese pharmako-therapeutisch zu nutze zu machen. Die folgende Tabelle fasst noch einmal kurz die wichtigsten Eckpunkte der verschiedenen NO-Synthetasen zusammen. I.4.7 Nebenwirkungen In höheren Dosierungen kann L-Arginin bei intravenöser Gabe zu lokalen Irritationen und Phlebitis führen auf Grund der hohen Osmolarität der Lösung. Versehentliche Extravasion kann zu lokalem Gewebeschaden und Nekrose führen (Baker et al., 1991). Ein einerseits therapeutisch wünschenswerter vasodilatatorischer Effekt, kann auf der anderen Seite zu Hypotension führen (Nakaki et al., 1990; Paton et al., 1990). Auf Grund möglicher anaphylaktischer Reaktionen sollte L-Arginin nicht bei Personen mit Neigung zur Atopie verabreicht werden (Tiwary et al., 1973). Ebenfalls beschrieben sind in der Literatur Änderungen im Säure-Base- und Elektrolythaushalt wie Hyperkaliämie (Bushinsky et al., 1978), Hyperphosphatämie (Massara et al., 1981), metabolische Azidose (Orchard et al., 1994) und die damit verbundenen Änderungen der Natrium-Clearance (Alberta et al., 1967). 27
ecNOS (Typ III) iNOS (Typ II) bNOS (Typ I) Vorkommen Endothelzellen Makrophagen, viele andere Gewebe Cerebrum, Cerebellum, PNS Ca2+/ Calmodulin-Abhängigkeit Ja Nein
Ja Stimulatoren „Scherkräfte“, Bradykinin, Thrombin, Acetylcholin IL-1β, IF- γ, γ-Strahlen, TNF α L-Glutamat, Lithium Inhibitoren L-NMMA, L-NAME L-NMMA, L-NAME, L-NIL L-NMMA, L-NAME, 7- Nitroindazol Enzymlokalisation Membrangebunden/ Zytosolisch Zytosolisch Zytosolisch NO-Produktionsgeschwindigkeit pmol (Sekunden) nmol (h bis d) pmol (Sekunden) Funktionen: Vasodilatation Thrombozyten- Aggregationshemmun g
- Mikroorganismen (Fungi, Helminthen, Mykobakterien, Parasiten u.a.) - Auto-Immunprozesse - Tumorzellen Inhibition: Leukopedese Induktion: Apoptose Antiproliferativ Prostaglandinsynthese ↑ Autoimmunprozesse Neurotransmission PNS & ZNS: - Hippokampus - Gastrointestinaltrackt - Penile Erektion
peripheres Nervensystem) I.5 Ziel der Studie In der Diskussion um L-Arginin stehen im Mittelpunkt Fragen zur direkten oder indirekten Aktivierung des Stickstoffmonoxid-Systems, Freisetzung vasoaktiven Insulins und unspezifischen Effekten. Unklar bleibt bislang wie L-Arginin an Gefäßen vasodilatatorisch wirkt. Möglicherweise ist die L-Arginin-vermittelte Vasodilatation teils abhängig von der Aktivierung des NO-Systems und gesteigerter Insulinsekretion. Ziel dieser Studie war es, diese weitergehend zu erforschen. Bei der Eruierung des Mechanismus der L-Arginin-induzierten Vasodilatation und dessen Effekte auf NO- abhängige und NO-unabhängige Abläufe,
wurden folgende Möglichkeiten der Inter- aktion gewählt und untersucht: direkte Stimulation der NO-Synthese und Insulin- vermittelte Vasodilatation. 28 Um die Beteiligung des Insulins am vasodilatatorischen Effekt des L-Arginins zu beleuchten, wurde die Vasodilatation des L-Arginins mit und ohne euglykämische Hyperinsulinämie studiert. Wir induzierten eine Hyperinsulinämie, um eine mögliche Vasodilatation via Insulinstimulation auszuschließen. In Studie II wurde geklärt, ob Insulin dosisabhängig die L-Arginin-verursachte Vasodilatation triggert. Ein zusätzlicher vasodilatatorischer Effekt wird unter Umständen durch Stimulation des L-Arginin/ NO-Wegs oder anderer Mechanismen induziert. Um die unspezifisch induzierte Vasodilatation zu analysieren, applizierten wir D-Arginin in der Abwesenheit einer Hyperinsulinämie. Abhängig von den Ergebnissen am Studientag IC führten wir einen zusätzlichen Studientag durch. Wir applizierten hierbei D-Arginin unter hyperinsulinämischen Bedingungen. Wir führten die Untersuchungen an den Gefäßbetten des Auges und der Niere durch, weil diese besonders sensibel sind für die Effekte des L-Arginins und direkten Untersuchungen frei zugänglich sind. Yüklə 0,52 Mb. Dostları ilə paylaş:
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